第7章化學遺傳學

1、 Diagram 一分為二正向遺傳學正向遺傳學Diagram臺階式上升 正向遺傳學正向遺傳學Diagram 3步驟表型改變表型改變基因突變基因突變 反向遺傳學反向遺傳學表型變化表型變化化學遺傳學優(yōu)點化學遺傳學優(yōu)點 即時性：時間短即時性：時間短 可逆性：可降解可逆性：可降解 可調(diào)性：改變濃度和分子結(jié)構(gòu)可調(diào)性：改變濃度和分子結(jié)構(gòu) 可操作性：無加入時間限制，可任意階段加入可操作性：無加入時間限制，可任意階段加入 通用性：不受物種限制通用性：不受物種限制化學遺傳學化學遺傳學Diagram 表格正向遺傳學正向遺傳學 （表型（表型 基因基因/蛋白）蛋白）化學遺傳學化學遺傳學任意突變?nèi)我馔蛔冞x擇與表型相關(guān)的

2、選擇與表型相關(guān)的突變突變選擇與表型相關(guān)的選擇與表型相關(guān)的小分子小分子識別突變基因識別突變基因識別小分子與互作的識別小分子與互作的 蛋白和遺傳學途徑蛋白和遺傳學途徑Diagram 表格經(jīng)典遺傳學經(jīng)典遺傳學基因突變基因突變產(chǎn)生有突變細胞或動物產(chǎn)生有突變細胞或動物觀察表型變化觀察表型變化觀察表型變化觀察表型變化3圓交叉部分經(jīng)典遺傳學經(jīng)典遺傳學Diagram 7.2.1 簡介簡介 組成與氨基酸、核酸等生物大分子的化學組成原子相同，組成與氨基酸、核酸等生物大分子的化學組成原子相同，包含包含C、H、N、O、S、P。與大分子不同點與大分子不同點 Diagram 左右相互作用正向遺傳學正向遺傳學 正向化學遺傳

3、學正向化學遺傳學小分子研究基因產(chǎn)物功能小分子研究基因產(chǎn)物功能小分子活性小分子活性XYYZXZOOa) / Advances in synthesis, purification, and analysis further refine the combinatorial approach, now a mainstream tool in drug discovery .Diagram20世紀世紀70年代年代300 ul90年代年代 10 ul近幾年近幾年 0.1 ul 其它其它：RNAi方法方法 現(xiàn)在的藥物現(xiàn)在的藥物 正向化學

4、遺傳學正向化學遺傳學靶標識別的方法靶標識別的方法 Real-Time PCR； 肌管，邊周含有肌原纖維的長條形多核胞，由肌管，邊周含有肌原纖維的長條形多核胞，由成肌細胞融合而成，最后分化成成熟的肌纖維。成肌細胞融合而成，最后分化成成熟的肌纖維。 兩棲類動物將肌管拆解成像個體細胞一樣生長、兩棲類動物將肌管拆解成像個體細胞一樣生長、分化的單核片段，使四肢重生。分化的單核片段，使四肢重生。脊椎動物肌肉可否重生？脊椎動物肌肉可否重生？Peter G. Schultz 使用使用2, 6, 9-三取代嘌呤尋找拆分微管的小分子，三取代嘌呤尋找拆分微管的小分子，在分子庫中篩到一個可促進小鼠多核微管的肌管分在分

5、子庫中篩到一個可促進小鼠多核微管的肌管分離為個體細胞的化合物。離為個體細胞的化合物。 myoseverinDiagram 順序3欄獲得化合物獲得化合物 定義目標現(xiàn)象定義目標現(xiàn)象 100個化個化合物組成合物組成的嘌呤化的嘌呤化合物庫合物庫 找到能分找到能分離成熟連離成熟連接組織的接組織的化合物化合物檢測目標檢測目標化合物附化合物附著的位置著的位置獲得化合物獲得化合物定義目標現(xiàn)象定義目標現(xiàn)象myoseverin 檢測目標化合物附著位置檢測目標化合物附著位置細胞形狀快速改變細胞形狀快速改變 推斷細胞結(jié)構(gòu)蛋白推斷細胞結(jié)構(gòu)蛋白微管蛋白斷裂微管蛋白斷裂 副反應(yīng)副反應(yīng)7.3.2 總則總則 XYYZXZOO決

6、定蛋白質(zhì)的功能決定蛋白質(zhì)的功能識別蛋白質(zhì)識別蛋白質(zhì)配體配體OO篩選化合物篩選化合物庫庫Contents計算機輔助的藥物設(shè)計計算機輔助的藥物設(shè)計2.高通量篩選高通量篩選1. 活性位點分析活性位點分析 數(shù)據(jù)庫搜尋或數(shù)據(jù)庫搜尋或 全新藥物設(shè)計全新藥物設(shè)計 步驟步驟 1.X射線衍射獲得生物大分子與藥物結(jié)合位點射線衍射獲得生物大分子與藥物結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)信息；的結(jié)構(gòu)信息；2.2.使用分子模擬軟件計算和模擬結(jié)合位點的各使用分子模擬軟件計算和模擬結(jié)合位點的各種理化常數(shù)；種理化常數(shù)；3.3.通過數(shù)據(jù)庫搜尋或全新藥物設(shè)計尋找與該位通過數(shù)據(jù)庫搜尋或全新藥物設(shè)計尋找與該位點想匹配的分子；點想匹配的分子；4.4.進行生物活性測試。進行生物活性測試。 數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋 數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋 藥物研發(fā)的關(guān)鍵藥物研發(fā)的關(guān)鍵 提高藥物創(chuàng)新速度提高藥物創(chuàng)新速度Diagram 臺階式3欄 DNA合成期合成期 CDK2 細胞周期蛋白依賴性激酶細胞周期蛋白依賴性激