藥理學(xué)總論、研究對(duì)象和任務(wù)

1、藥理學(xué)總論、研究對(duì)象和任務(wù)2一 藥理學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)研究對(duì)象： 藥物，藥理學(xué) ( Pharmacology)3藥物的定義與來(lái)源定義: 用于預(yù)防、治療和診斷疾病,安全、有效、質(zhì)量可控的物質(zhì)。Drug: Any substance that brings about a change in biologic function through its chemical action, alters state in the body.來(lái)源: 1. 天然藥物 2.半合成藥物 3.化學(xué)合成藥物 4. 生物技術(shù)（基因工程）藥物。毒物：較小劑量即對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)（任何藥物劑量過(guò)大

2、都可產(chǎn)生毒性作用）4藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體（病原體）相 互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。 研究?jī)?nèi)容 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmaco-dynamics ) 藥效學(xué) (pharmacodynamics ) 研究藥物對(duì)機(jī)體（或病原體）的影響：作用、效應(yīng)、 作用原理（作用機(jī)制）、不良反應(yīng)等。 藥物代謝動(dòng)力學(xué) ( pharmaco-kinetics ) 藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)研究機(jī)體對(duì)藥物的影響：藥物在體內(nèi)的命運(yùn)(the fate of drugs in the body)，包括藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄及血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。56橋梁科學(xué) 藥理學(xué) 藥學(xué) 臨床學(xué)科任務(wù)1、合理用藥

3、-理論基礎(chǔ)（發(fā)揮藥物療效、防治不良反應(yīng)）2、科學(xué)評(píng)價(jià)（研究開(kāi)發(fā)）新藥、老藥3、研究基礎(chǔ)理論（為其它生命學(xué)科提供科學(xué)依據(jù)和研究方法）4、發(fā)掘、整理、提高-祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)7現(xiàn)代藥理學(xué)研究更依賴于基礎(chǔ)學(xué)科的前沿知識(shí)如基因工程、分子藥物配體理論。藥理學(xué)既是理論科學(xué)又是實(shí)踐科學(xué)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)的不同，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法分為： 1) 實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織、細(xì)胞、受體分子、離子通道等為研究對(duì)象進(jìn)行藥效學(xué)和藥代學(xué)的研究 2) 實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：以病理模型動(dòng)物或組織器官為研究對(duì)象，觀察藥物的治療作用 3）臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象研究藥物的藥效學(xué)和藥代學(xué)。 8二、 藥理學(xué)的發(fā)展起源：藥物學(xué)建

4、立：有機(jī)化學(xué)和實(shí)驗(yàn)生物學(xué)發(fā)展：綜合學(xué)科分支： 9 藥理學(xué)的分支學(xué)科*藥理學(xué) (pharmacology)*神經(jīng)藥理學(xué) (neuropharmacology)*精神藥理學(xué)（psychopharmacology） *內(nèi)分泌藥理學(xué) (endocrine pharmacology) *免疫藥理學(xué) (immunopharmacology) 心血管藥理學(xué) (cardiovascular pharmacology) 生殖藥理學(xué) (reproductive pharmacology) 生化藥理學(xué) (biochemical pharmacology) 分子藥理學(xué) (molecular pharmacology)

5、 藥理遺傳學(xué) (pharmacogenetics) 臨床藥理學(xué) (clinical pharmacology) 10三、新藥開(kāi)發(fā)與研究 新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組成、藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。新藥研究過(guò)程分為：臨床前研究： 藥物化學(xué)：藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)、質(zhì)控 標(biāo)準(zhǔn) 藥理學(xué)：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象 11 臨床研究: 期臨床實(shí)驗(yàn)：對(duì)20-30個(gè)正常成年志愿者進(jìn)行初步的藥理學(xué)和安全性實(shí)驗(yàn) 期臨床實(shí)驗(yàn)：隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)（病例大于100例） 12 期臨床實(shí)驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市前，試生產(chǎn)期間，擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥的有效性，安全性進(jìn)行社會(huì)性考察 期臨床實(shí)驗(yàn)：上市后在社會(huì)人群大范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行的受試

6、新藥安全性和有效性評(píng)價(jià)（售后調(diào)研）既是上市后藥物監(jiān)測(cè)13 藥理學(xué)課程的學(xué)習(xí)重點(diǎn)藥理作用作用原理臨床應(yīng)用主要不良反應(yīng)重要體內(nèi)過(guò)程14 Chapter 2藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics15概述 藥物產(chǎn)生作用的前提條件： A：到達(dá)作用部位 B：在作用部位有一定的濃度 C：在作用部位維持一定的時(shí)間16處置過(guò)程 disposition藥物在體內(nèi)的過(guò)程是機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) transport 吸收 absorption 分布 distribution 排泄 excretion 藥物的轉(zhuǎn)化 biotransformation 代謝 metabolism 17一. 藥物的跨膜轉(zhuǎn)

7、運(yùn)1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) passive transport passive diffusion 藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從濃度高的一側(cè)向濃 度低的一側(cè)進(jìn)行，通過(guò)脂質(zhì)或孔道的擴(kuò)散性運(yùn)動(dòng)， 又稱“下山轉(zhuǎn)運(yùn)”或“順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)”。18特點(diǎn)不耗能無(wú)飽和性同其他以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物之間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制當(dāng)膜兩側(cè)的藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止脂溶性強(qiáng)非解離型藥物分子容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)19 影響因素 濃度差，膜兩側(cè)藥物的濃度差越大轉(zhuǎn)運(yùn)越多 藥物的分子大小，分子越小，藥物越易透過(guò) 膜 脂溶性，脂溶性越大，藥物越易透過(guò)膜 解離度，解離度越小，藥物越易透過(guò)膜20包括：1.濾過(guò)（水溶性擴(kuò)散）：藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞

8、膜的水性信道由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。（分子量小于100-150道爾頓的水溶性藥物）2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散（被動(dòng)擴(kuò)散）：非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜。3.易化擴(kuò)散：需要載體但是順電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)。 21藥物解離度對(duì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響： 常用藥物多為弱酸性或弱堿性的化合物，它們?cè)谒芤褐袃H部分解離，其溶解度的大小取決于溶液的pH值，藥物的解離特性以pKa表示。PKa：即藥物在50解離時(shí)的溶液pH值。各藥物的pKa值是一定的。22弱酸性藥物：在pH值低的環(huán)境中解離度小。易透過(guò)膜。所以：在胃中易吸收；在酸化的尿液中也易重吸收。弱堿性藥物：在pH值高的環(huán)境中解離度小。易透過(guò)膜

9、。所以：在堿性的腸液中易吸收；在堿性的尿液中也易重吸收。 23100806040200pH pK=pH pHHAA24100806040200pH pK=pH pHHAABBH252 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) active transport 藥物以載體及需要能量的形式所進(jìn)行的跨膜運(yùn)動(dòng)，與膜兩側(cè)的藥物濃度無(wú)關(guān)，可從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)耗能需要有載體有特異性，轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性有競(jìng)爭(zhēng)性抑制可逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)26二 藥物的體內(nèi)過(guò)程DrugDrug in PlasmaDrug and /or metabolite(s) in urine, bileAbsorptionDistributionDrug in

10、 Tissues MetabolismMetabolites in TissueElimination27吸收 Absorption 藥物自體內(nèi)或給藥部位，經(jīng)過(guò)細(xì)胞等組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。 大多數(shù)藥物的吸收過(guò)程為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 28影響吸收的因素： （1）藥物的理化性質(zhì) （2）給藥途徑 （3）藥物的劑型 （4）給藥部位的狀況 29（1）藥物的理化性質(zhì)吸收分子量，脂溶性， 極性, 30（2）給藥途徑口服，舌下，直腸，吸入，皮膚，皮下、肌肉、腹腔、靜脈注射。吸收速度：吸入 舌下 直腸 肌肉 皮下 口服 皮膚 31胃腸道給藥：最常用 首關(guān)效應(yīng)，首過(guò)效應(yīng)（First pass

11、effect）“首關(guān)消除”(first-pass elimination): 從胃腸道吸收入門(mén)脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)的有效藥量明顯減少，這種作用為首關(guān)消除。首關(guān)消除高，生物利用度則低。注射給藥 呼吸道給藥經(jīng)皮給藥32生物利用度 ( Bioavailability ) 指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物的相對(duì)分量及速度，以吸收的百分率表示。 它可以反映不同藥物劑型及在不同生理或病理?xiàng)l件下應(yīng)用同一藥物劑型可能產(chǎn)生不同的血藥濃度和生物利用度。 舌下、直腸給藥可在很大程度上避免首關(guān)消除。 33（3）藥

12、物的劑型：固體劑型, 片劑, 膠囊劑液體劑型, 溶液劑, 注射劑外用劑型, 軟膏劑, 霜?jiǎng)? 滴眼劑特殊劑型, 速釋, 緩釋和控釋制劑, 脂質(zhì)體制劑（4）給藥部位的狀況：局部血流量供吸收的面積藥物與吸收表面接觸的時(shí)間342.分布 distribution藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過(guò)程 大部份藥物的分布屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn), 少數(shù)藥物屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn), 使藥物可較多集中于特定組織器官中而形成較高的血藥濃度. 藥物分布的速度和程度與藥物的血藥濃度及靶組織中濃度密切相關(guān), 亦與藥物的藥理作用相關(guān), 它是決定藥物能否產(chǎn)生藥理效應(yīng)的關(guān)鍵。地高辛(digoxin)必須分布到心肌細(xì)胞才能發(fā)揮其正性肌力作用

13、。因此,如果能檢測(cè)出靶組織的藥物濃度, 則更能說(shuō)明藥物濃度和藥理效應(yīng)之間的相關(guān)性. 35影響分布的因素： (1)血漿蛋白結(jié)合率 (2)組織器官局部血流量： (3)藥物與組織的親和力 (4)藥物的pKa和體液的pH值： (5)血腦屏障(Blood- brain-barrier, BBB)；胎盤(pán)屏障( placental barrier)36 藥物吸收入血后首先與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的稱游離型藥物結(jié)合型藥物的特點(diǎn)： 可逆性結(jié)合,特異性低,有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象 暫時(shí)失去藥理活性 使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)，不易穿透毛細(xì)血 管壁，血腦屏障及腎小球?yàn)V膜 不影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)373. 轉(zhuǎn)

14、化和代謝 bio-transformation & metabolism 藥物在機(jī)體的影響下，可以發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，即藥物的轉(zhuǎn)化或稱生物轉(zhuǎn)化，又稱藥物的代謝。38 氧化，還原，水解： 藥物在酶的催化下進(jìn)行氧化，還原，水解。 藥物經(jīng)過(guò)這一步后，其藥理學(xué)活性可能發(fā)生變化：激活或失活或發(fā)生強(qiáng)度的變化。轉(zhuǎn)化酶： 專(zhuān)一性酶： 非專(zhuān)一性酶:39肝藥酶：微粒體中的多種酶+輔酶II（NADPH2) ：氧化 還原酶系統(tǒng)-藥物的生物轉(zhuǎn)化。細(xì)胞色素P-450 (cytochrome P-450)：是主要的氧化酶（與 CO結(jié)合吸收光譜峰在 450nm處，鐵原卟啉）人類(lèi)P-450可分為4個(gè)家族，即CYP14，共有2

15、0多種同功酶。CYP3 和CYP2C兩大家族常與臨床主要藥物代謝有關(guān)。肝藥酶的特點(diǎn)：作用的特異性強(qiáng)個(gè)體差異大(先天因素、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、疾病狀態(tài)、激素功能等)受外源性物質(zhì)的影響大肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶，使其活性增強(qiáng)，如巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉、保泰松（對(duì)可的松、 地高辛）肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶，使其活性降低，如異煙肼、氯霉素、保泰松（對(duì)苯妥英）。40 結(jié)合： 進(jìn)入體內(nèi)的原形藥物或經(jīng)轉(zhuǎn)化的藥物，可以與體內(nèi)的某些物質(zhì)結(jié)合。 方式：乙?；谆?。 使藥物的水溶性增加，極性增加，有利于排出體外或滅活即藥理活性的消失或減弱。41影響轉(zhuǎn)化的因素： 酶的誘導(dǎo)劑 遺傳的多型性（多態(tài)性） 疾病因素 年齡、性別

16、 藥物的相互作用424.排泄 excretion 指藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。 腎排泄：膽汁排泄：其他途徑：43 三. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些基本概念 研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)化的規(guī)律， 研究藥物的時(shí)量關(guān)系，消除速率等。 441. 時(shí)量曲線 Time-concentration Curve藥物在血漿的濃度隨時(shí)間推移而發(fā)生的變化，這種變化以血藥濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，稱時(shí)量曲線。 45時(shí)量曲線462.藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率及速率常數(shù) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) K表示藥物的脂/水分布系數(shù) S表示藥物與膜的接觸面積 D表示藥物在膜中的擴(kuò)散速率常數(shù) X表示膜的厚度47由于K、D、S、X

17、均為常數(shù)，故可用k代之，（ChCl)即C，則定比轉(zhuǎn)運(yùn)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)48 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Vmax表示轉(zhuǎn)運(yùn)的理論最大速率Km表示米氏常數(shù)，即轉(zhuǎn)運(yùn)速率為理論上 最大速率一半時(shí)的藥物濃度C表示藥物濃度49當(dāng)KmC時(shí)，令則定比轉(zhuǎn)運(yùn)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)50一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(first order kinetics)： 特點(diǎn):藥物消除的速率與血藥濃度成正比，單位時(shí)間內(nèi)消除相同比例的藥物等比消除。大多數(shù)藥物的常用劑量按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除 特點(diǎn)：(a)進(jìn)入體內(nèi)的藥量少，機(jī)體的代謝和排泄能力未被飽 和，體內(nèi)藥物按恒定比例消除(b)藥物的t 1/2恒定()，不受血藥濃度或給藥 途徑影響，一次用藥約5個(gè)半衰期(t 1/2)體內(nèi)藥量消

18、 除96%以上，恒速給藥（定時(shí)定量）如隔一個(gè)t 1/2用 藥一次，經(jīng)5個(gè)t 1/2可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)(c)增加劑量并不能縮短達(dá)到Css的時(shí)間。51當(dāng)CKm時(shí)，則定量轉(zhuǎn)運(yùn)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)52零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero order kinetics)： 特點(diǎn):(a) 藥物在單位時(shí)間內(nèi)按恒量消除，其消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)。多為藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力所致。(b)血漿藥物的t1/2隨血漿藥物濃度高低而變化，當(dāng)血藥濃度降至最大消除能力以下時(shí),則轉(zhuǎn)變?yōu)橐患?jí)動(dòng)力學(xué)消除。(c)增大劑量，消除時(shí)間顯著延長(zhǎng)，易致蓄積中毒。53藥物一室模型二室模型藥物中央室 周邊室吸收消除吸收消除一房室模型，血藥濃度衰減速

19、率一致，時(shí)量曲線為一直線 二房室模型, 藥物的血藥濃度衰減因分布代謝排泄方式的速率不同，呈現(xiàn)特殊的時(shí)量曲線-雙曲線3. 房室概念和房室模型54554. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 用藥后，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過(guò)程可使血漿中藥物濃度衰減 分布 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 消除的方式 : 代謝 排泄 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 56峰濃度(peak concentration, Cmax) 指給藥后, 最高血藥濃度. 峰時(shí)間(peak time, Tmax) 系指給藥后, 達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間. 它們可根據(jù)時(shí)量曲線估算或直接采用實(shí)測(cè)值. 57時(shí)量曲線下面積 AUCarea under the time-concentrat

20、ion curve反應(yīng)體內(nèi)總藥量，單位為每小時(shí) g (ng) /ml通常采用梯形法計(jì)算TimePlasma Concentration of Drug58生物利用度 ( Bioavailability )指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物的相對(duì)分量及速度，以吸收的百分率表示生物利用度AUCiv/AUCpo100%利用度59影響生物利用度的因素首關(guān)效應(yīng)藥物的解離度化學(xué)不穩(wěn)定性藥物的配方肝臟其他組織口服iv60表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd ) 指藥物吸收達(dá)平衡時(shí)，按照血藥濃度（C）推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體液容積，以L或 L/kg表示. 如70kg的人:Vd 為4L左右=分布于血漿；10-20L左右=細(xì)胞外液； 42L左右=細(xì)胞內(nèi)外液；100L=特定組織儲(chǔ)存)61Volume of Distribution (Vd)Vd = volume of distribution Q = total amount of drug in body (dose) Cp = plasma concentrat