正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位-課件幻燈

1、正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位解放軍福州總醫(yī)院心內(nèi)科羅助榮7/15/20221心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床病癥群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿近期內(nèi)心衰的發(fā)病率仍將繼續(xù)增長(zhǎng)，正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥。7/15/20222有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第一階段解剖學(xué)階段： 20世紀(jì)70年代以前 認(rèn)識(shí)形成心衰的疾病 心衰是心肌收縮功能缺乏所致 治療：強(qiáng)心藥洋地黃和利尿第二階段血流動(dòng)力學(xué)階段： 20世紀(jì)70年代至90年代 認(rèn)識(shí)心衰的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制 心衰中前后負(fù)荷的作用 治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥物7/15/20223有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第三階段神經(jīng)體

2、液階段： 20世紀(jì)90年代以后 認(rèn)識(shí)交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識(shí)RAS系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識(shí)許多新的內(nèi)分泌因子 認(rèn)識(shí)到心衰的代償因素的持續(xù)存在會(huì)走向反面，成為預(yù)后的不利因素 治療：對(duì)ACEI治療心衰的重新認(rèn)識(shí)，-阻滯劑的臨床應(yīng)用第四階段分子生物學(xué)階段？： 基因在心衰中的改變 基因治療？心肌細(xì)胞移植?7/15/20224中度CHF重度CHF輕度CHF心梗后CHFSOLVD Treatment(依那普利)CONSENSUS(依那普利)AIRE/SAVE/TRACE(雷米普利/卡托普利/群多普利)CIBIS II(比索洛爾)MERIT-HF(美托洛爾)COPERNICUS(卡維地羅)CAP

3、RICORN(卡維地羅)循證醫(yī)學(xué)使慢性心力衰竭治療進(jìn)入新時(shí)代！7/15/20225 慢性心力衰竭治療策略的轉(zhuǎn)變慢性心衰(CHF)的治療的轉(zhuǎn)變：從短期血流動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略心衰的治療目標(biāo)更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的開展，從而降低心衰的死亡率和住院率2001年美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)ACC/AHA、歐洲心臟病學(xué)會(huì)ESC和2002年中國(guó)的心衰指南都確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為根底的治療原那么。2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中國(guó)的心衰指南中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和受體阻滯劑等仍是根本治療3類推薦，

4、A級(jí)證據(jù)。7/15/20226B期 C期 ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭診斷治療指南 A期 D期 有HF的危險(xiǎn)無(wú)結(jié)構(gòu)心臟病例如患者有HP、CHD、DM等治療：降壓、戒煙、調(diào)脂等措施有結(jié)構(gòu)心臟病無(wú)HF的病癥例如患者既往有MI或心瓣膜病等治療：所有A期的措施；ACEI和-B等有結(jié)構(gòu)心臟病有HF的病癥例如患者有結(jié)構(gòu)心臟病及乏力、呼吸困難等治療：所有A期的措施；ACEI、-B、利尿劑、洋地黃等需特殊治療的頑固性HF例如患者已接受最大量藥物治療，靜息時(shí)仍有明顯病癥治療所有ABC期的措施；心臟移植、機(jī)誡輔助、持續(xù)靜滴正性肌力藥物等措施7/15/20227治療心衰的關(guān)鍵 腎素-血管緊張素-醛固酮系

5、統(tǒng) 腎素 Ang I Ang II血管收縮 醛固酮ACEI ATII 受體保鈉 排鉀 纖維化交感神經(jīng)系統(tǒng) 去甲腎上腺素 腎上腺素1-腎上腺素能受體 HR; -受體下調(diào) ;心臟毒性 -BARB7/15/20228心衰治療的正性肌力藥物洋地黃制劑：地高辛腎上腺能受體沖動(dòng)劑：多巴胺及多巴酚丁胺磷酸二脂酶抑制劑：米力農(nóng)、銥諾昔酮伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑：左西孟坦7/15/20229總體評(píng)價(jià)作用有限地位下降謹(jǐn)慎使用7/15/202210分析原因正性肌力藥物本身表現(xiàn)欠佳ACEI和受體阻滯劑治療心功能不全的試驗(yàn)結(jié)果，證明改善遠(yuǎn)期預(yù)后心功能不全分為收縮功能不全和舒張功能不全，二者治療有差異心臟病的種類

6、發(fā)生了變化對(duì)慢性心力衰竭治療目的的重新認(rèn)識(shí)治療的對(duì)象也從有病癥的到無(wú)病癥的患者正性肌力藥物的進(jìn)展十分緩慢7/15/202211洋地黃在心力衰竭治療中的再評(píng)價(jià)地高辛7/15/202212洋地黃雖然可以改善心力衰竭患者的病癥和生活質(zhì)量，但并不能改善預(yù)后。 需要重新審視洋地黃作為正性肌力藥物的地位7/15/202213洋地黃在指南中的適應(yīng)證也由原來的 I類(強(qiáng)指征)下降為 lla類(偏向使用)(2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南)臨床試驗(yàn)使ACI及-B這些本來用于其他領(lǐng)域的藥物在心力衰竭的治療中逐漸占據(jù)了主導(dǎo)地位，最后導(dǎo)致使用了200余年后重新評(píng)價(jià)洋地黃的臨床試驗(yàn)DIG登場(chǎng)7/15/20221

7、4 地高辛與撫慰劑對(duì)總死亡率作用相同7/15/202215DIG試驗(yàn)主要觀察NYHA、級(jí)的心衰患者，應(yīng)用地高辛治療25年，結(jié)果地高辛對(duì)總死亡率的影響為中性它是正性肌力藥中惟一的長(zhǎng)期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復(fù)合危險(xiǎn)地高辛用于心衰的主要益處與指征是減輕病癥與改善臨床狀況肯定了地高辛的長(zhǎng)期臨床療效，特別是對(duì)重癥患者；與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是平安的，耐受性良好。不良反響主要見于大劑量時(shí)，但治療心衰并不需要大劑量洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)DIG7/15/202216洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用要點(diǎn) 適用于已在應(yīng)用ACEI或ARB、-B和利尿劑治療， 而仍持續(xù)有病癥的慢性收縮性心

8、衰患者。 醛固酮受體拮抗劑加用ACEI、-B和利尿劑的治療上，仍不能改善病癥時(shí)，再應(yīng)用地高辛。 如患者已在應(yīng)用地高辛，那么不必停用，但必須立即加用ACEI和-B治療。 地高辛適用于心衰伴有快速心室率的AF患者，加用-B劑對(duì)控制運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率效果更佳。 不主張?jiān)缙趹?yīng)用。不推薦應(yīng)用于NYHA級(jí)心功能的患者。 急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的AF。7/15/202217伴竇房傳導(dǎo)阻滯、度或高度房室阻滯患者，應(yīng)禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。急性心肌梗死AMI后患者，特別是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物如胺碘酮、受體阻滯劑合用時(shí)必須

9、謹(jǐn)慎。奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時(shí)，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎,此時(shí)地高辛宜減量。禁忌證和慎用地高辛的情況7/15/202218洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用方法制劑：地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸吸收，23 h血清濃度達(dá)頂峰，48 h獲最大效應(yīng)，85由腎臟排出，半衰期為36 h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個(gè)半衰期約7天后血清濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)劑量：目前多采用維持量療法0.1250.25 mg/d,即自開始便使用固定的劑量,并繼續(xù)維持；對(duì)于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125 mg每日1次或隔日1次。如為了控制AF的心室率，可

10、采用較大劑量0.3750.50 mg/d,但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者血清濃度與療效無(wú)關(guān)，不需用于監(jiān)測(cè)劑量。根據(jù)目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為0.51.0 ng/ml。7/15/202219腎上腺素能沖動(dòng)劑如多巴胺、 多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)非洋地黃正性肌力藥物7/15/202220非洋地黃類正性肌力藥物在慢性心力衰竭的治療中從來就沒有得到過成認(rèn)，而且目前使用的藥物多為靜脈制劑，所以在急性心力衰竭和慢性心力衰竭惡化期中作為短期治療措施發(fā)揮著一定的作用由于這些藥物增加心肌氧耗，增加鈣負(fù)荷，因此仍然有潛在的危害在2005年會(huì)布的急性心力衰竭指南中，正性肌力藥物被列為a

11、類適應(yīng)證，并且明確指出，只能用于伴有外周低灌注(低血壓、腎功能下降)的患者，其地位列于利尿和血管擴(kuò)張劑之后。7/15/202221-腎上腺素能沖動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑均通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而增加心肌收縮力，而且兼有外周血管擴(kuò)張作用，短期應(yīng)用均有良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 長(zhǎng)期應(yīng)用反能增加死亡率!7/15/202222循證醫(yī)學(xué)證據(jù)長(zhǎng)期口服米力農(nóng)的PROMISE試驗(yàn)均因治療組死亡率顯著增加而提前終止。應(yīng)用米力農(nóng)長(zhǎng)期間歇靜脈滴注(每次4872 h) 的OPTIMECHF試驗(yàn)，共入選951例NYHA 心功能或級(jí)、平均LVEF 23%的患者。結(jié)果治療組較對(duì)照組，住院死亡率和60天死亡率均有增加趨勢(shì)，持

12、續(xù)性低血壓需治療者和新的心律失常均顯著增多，因而得出結(jié)論：CHF發(fā)作加劇時(shí)不支持長(zhǎng)期間歇靜脈滴注米力農(nóng)。7/15/202223臨床應(yīng)用建議由于缺乏有效的證據(jù)并考慮到藥物的毒性，對(duì)CHF患者即使在進(jìn)行性加重階段，也不主張長(zhǎng)期間歇靜脈滴注正性肌力藥。對(duì)階段D難治性終末期心衰患者，可作為姑息療法應(yīng)用。對(duì)心臟移植前終末期心衰、心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心衰，可短期應(yīng)用35天。7/15/202224非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺 多巴胺： 作用機(jī)制：有劑量依賴性 指征：急性心衰伴血壓低以至腎灌注受損時(shí)增加腎灌注腎流量。易出現(xiàn)心動(dòng)過速及心律失常，不應(yīng)作為正性肌力藥。7/15/202225非洋地黃正性肌力藥

13、物擬交感胺多巴酚丁胺： 機(jī)制：作用于心肌的1受體和2受體，無(wú)多巴胺受體作用作用：提高心排血量，減低外周阻力，不會(huì)明顯降低前負(fù)荷和血壓，心率增加作用較輕，無(wú)腎動(dòng)脈擴(kuò)張作用；指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代償?shù)男乃?，包括手術(shù)后低心排血量 用法：2.5g/min.kg開始，逐漸加量，最大可達(dá)15g/ min.kg ，可與多巴胺、硝普鈉、米力農(nóng)等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長(zhǎng)時(shí)間使用7/15/202226非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)： 第一個(gè)被批準(zhǔn)用于失代償心力衰竭的PDEI。由于引起血小板減少和晚期心力衰竭可能出現(xiàn)快速低敏感性，已不再?gòu)V泛應(yīng)用于失代償心力衰竭7/

14、15/202227非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)：是一種高度選擇性的PDEI。-指征：仍在用-B的失代償心衰，或伴左室充盈壓升高15mmHg以上的失代償心衰；-用法：通常先以2575g/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以0.3750.75g/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注；可與多巴酚丁胺合用，提高心排量。-去除半衰期：2.3小時(shí)。很少引起血小板減少，80%以原形經(jīng)腎排泄,腎衰時(shí)持續(xù)輸注的劑量減半7/15/202228非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑銥諾昔酮(enoximone)：-目前在歐洲被批準(zhǔn)使用.很少引起血小板減少。是一種高度選擇性的型PDEI。-用法：通常先以

15、0.250.75mg/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以1.257.5g/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注-75%經(jīng)腎排泄,腎衰時(shí)持續(xù)輸注的劑量減半7/15/202229 左西孟旦(le-vosimendan)，一種收縮蛋白的鈣增敏劑，同時(shí)還有平滑肌鉀通道開放(血管擴(kuò)張)和可能的磷酸二醋酶抑制作用左西孟旦半衰期長(zhǎng)達(dá)80小時(shí)，作用可持續(xù)24小時(shí)主要適應(yīng)于收縮功能不全所致的低心排血量但不伴低血壓的患者，用藥后可有心排血量和每搏量上升，肺楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)膽力的下降，心力衰竭病癥好轉(zhuǎn)在一項(xiàng)與多巴酚丁胺對(duì)照的試驗(yàn)中顯示對(duì)預(yù)后有較好的效果。在使用受體阻滯劑的患者中作用不受影響且可能增強(qiáng)。有

16、心動(dòng)過速和低血壓的副作用。急性心力衰竭指南中將其定位為a類適應(yīng)證。我國(guó)已經(jīng)開始了這一藥物的臨床試驗(yàn)伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑7/15/202230急性左心衰藥物治療的選擇 根據(jù)收縮壓和肺淤血情況，分別選用利尿劑、血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥。如 收縮壓100 mmHg , 有肺淤血，可應(yīng)用呋塞米加血管擴(kuò)張劑( 硝酸甘油、硝普鈉)。如收縮壓85100 mmHg，有肺淤血，可應(yīng)用血管擴(kuò)張劑和或正性肌力藥(多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑)。如收縮壓85 mmHg，無(wú)肺淤血，也無(wú)頸靜脈怒張，應(yīng)予快速補(bǔ)充血容量。如收縮壓85 mmHg，有肺淤血，應(yīng)在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)下補(bǔ)充血容量( 肺嵌壓應(yīng) 18 mmHg)

17、 ，應(yīng)用正性肌力藥 和或多巴胺250 g/ min 或去甲腎上腺素等。-摘自2007中國(guó)心衰指南7/15/202231急性左心衰藥物治療的選擇 外周低灌注的患者可聯(lián)合使用正性肌力藥物。但應(yīng)注意其改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的益處會(huì)被其增加心律失常的危險(xiǎn)所抵消，故應(yīng)謹(jǐn)慎短期應(yīng)用。多巴酚丁胺或中等劑量的多巴胺均可用. 但由于CHF急性加重的患者多半已在應(yīng)用受體阻滯劑， 因而, 更適于應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑(a 類，C級(jí) )如米力農(nóng)，可先給予2.53 mg的負(fù)荷量, 繼以2040 g /min靜脈滴注。洋地黃類主要適用于AF并發(fā)快速室率誘發(fā)的慢性心衰急性失代償，應(yīng)用西地蘭可幫助盡快控制心室率，緩解病癥。7/15/202232動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈閉塞早期，洋地黃無(wú)增加心室功能的作用 正常心肌已處于最大被刺激狀態(tài) 缺血心肌對(duì)洋地黃不起反響 正常心肌與缺血心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào) 梗死數(shù)日后可顯示滿意的作用臨床應(yīng)用指征： AMI合并心衰和快速房顫房撲 AMI