抗生素的作用機(jī)制課件

1、第二章 抗生素的作用機(jī)制研究機(jī)制目的： 為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù) 推動(dòng)新抗生素研究從隨機(jī)轉(zhuǎn)向理性篩選原始作用點(diǎn)：抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)，最初作用于細(xì)菌的構(gòu)造或代謝系統(tǒng)。 包括：細(xì)胞壁的合成、核苷酸和核酸的合成、蛋白質(zhì)合成，能量代謝一、 抑制細(xì)胞壁合成的抗生素金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁肽聚糖的結(jié)構(gòu) 作用于細(xì)胞壁的抗生素有較好的選擇性毒性磷霉素、萬古霉素作用于細(xì)胞壁粘肽合成的早期，而內(nèi)酰胺類主要作用于細(xì)胞壁粘肽層的晚期，使細(xì)菌無法合成細(xì)胞壁 -內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細(xì)胞壁肽聚糖合成晚期對(duì)繁殖期細(xì)菌有殺菌作用，對(duì)靜止期細(xì)菌無作用-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素結(jié)合蛋白粘肽三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁 14C青霉素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明細(xì)菌中

2、有一些能與青霉素結(jié)合的蛋白，稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBP），它是一些與細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)的酶（轉(zhuǎn)肽酶、 D-Ala-羧肽酶）青霉素抑制轉(zhuǎn)肽酶機(jī)制：青霉素與肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的結(jié)構(gòu)相似，替代底物與酶的活性中心結(jié)合二、 作用于細(xì)胞膜的抗生素 1、膜功能受損：某些抗生素分子（如多粘菌素類），與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。 2、膜通透性改變：兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，致細(xì)胞膜通透性增加。有一定選擇性：細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，對(duì)麥角固醇(真菌細(xì)胞膜上的固醇)的親和力比膽固醇(動(dòng)物細(xì)胞膜上的固醇)高 3、離子載體抗生素在分子內(nèi)部螯合金屬離子,形

3、成配位結(jié)合的脂溶性化合物,有助于離子通過細(xì)胞膜的抗生素 作用是擾亂細(xì)胞膜的離子運(yùn)輸三、 抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素 抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段抑制30S亞基（抑制蛋白質(zhì)合成起始）:四環(huán)素類抑制50S亞基（抑制蛋白質(zhì)肽鏈延伸）:氯霉素、林可霉素類 、 大環(huán)內(nèi)酯類抑制蛋白質(zhì)合成全過程 : 氨基糖苷類第四節(jié) 抑制核苷和核酸的合成一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多數(shù)是抗腫瘤，也有一些是抗細(xì)菌的，如利福霉素、新生霉素 放線菌素D放線菌素D臨床使用上僅限于抗腫瘤。放線菌素D抑制DNA及RNA的合成放線菌素D分子上的三環(huán)結(jié)構(gòu)部分嵌入DNA上的某些G

4、pC順序，形成復(fù)合物。放線菌素D分子上的肽環(huán)，與DNA鏈的側(cè)部相互作用，對(duì)復(fù)合物的穩(wěn)定起了很大的作用。蒽環(huán)類抗生素：包括柔紅霉素、阿霉素、阿克拉霉素A等，其作用機(jī)制: 嵌入劑 三元復(fù)合物：蒽環(huán)類藥物、DNA、拓?fù)洚悩?gòu)酶 結(jié)合細(xì)胞膜 產(chǎn)生自由基 絲裂霉素：為細(xì)胞毒藥物，在DNA的兩條鏈之間形成共價(jià)鍵，使雙鏈不能分開。這種作用效應(yīng)是不可逆的，具殺菌作用。但是由于缺乏選擇性，其毒性很大，不能用作抗微生物劑，但作為抗腫瘤劑。 博萊霉素：這類抗生素僅用于某些種類的腫瘤。博來霉素是DNA損傷劑，既能在單鏈又能在雙鏈DNA上產(chǎn)生多個(gè)斷點(diǎn)，并釋放出單個(gè)核苷酸。第五節(jié) 抑制有絲分裂和能量代謝系統(tǒng)抑制有絲分裂 灰

5、黃霉素：抑制真菌的生長，使菌絲頂端形成彎曲，頂端細(xì)胞變形增厚抑制能量代謝系統(tǒng) 分為三類： 1、呼吸鏈電子傳遞抑制劑 2、將電子傳遞與磷酸化的偶聯(lián)拆開的解偶聯(lián)劑； 3、抑制由高能中間體化合物向ATP轉(zhuǎn)移能量的化 合物抗霉素A：抗真菌，毒性大，抑制呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)中的細(xì)胞色素b與細(xì)胞色素C1間的電子傳遞寡霉素：抑制真菌的能量代謝，作用于傳遞電子的ATP合成酶的F0部分，使ATP不能合成短桿菌肽S與纈霉素：會(huì)出現(xiàn)可進(jìn)行呼吸，但卻不能生產(chǎn)ATP的情況。這類抑制劑是通過增加一價(jià)離子的通透性而破環(huán)氧化磷酸化作用抗生素的聯(lián)合療法抗菌藥物分為四類第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。第二類靜止期殺菌劑氨基糖苷類、多粘菌素類。第三類快速抑菌劑四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類。第