藥理-膽堿受體激動藥、抗膽堿酯酶藥專題

1、藥理-膽堿受體激動藥、抗膽堿酯酶藥專題7/17/20222擬膽堿藥 一、 膽堿受體激動藥（cholinoceptor agonists） M、N膽堿受體激動藥 ：乙酰膽堿 M 膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿 N 膽堿受體激動藥： 煙堿二、 膽堿酯酶抑制藥（/抗膽堿酯酶藥） 易逆性抗膽堿酯酶藥 如：新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥 如：有機磷酸酯類 7/17/20223重點：掌握乙酰膽堿的M樣作用及N樣作用毛果蕓香堿的藥理作用和機制、臨床應(yīng)用 7/17/20224 膽堿受體激動藥 （cholinoceptor agonists) 是一類通過和膽堿受體結(jié)合并激動受體，發(fā)揮與遞質(zhì)ACh相似作用的藥物。7/1

2、7/20225 一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿 (acetylcholine,Ach) 來源1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：分子中的季銨基團和酯基是藥物作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定不易透過血腦屏障7/17/20226乙酰膽堿作用 M樣作用心臟抑制：血管擴張平滑肌：支氣管、胃腸道、膀胱、子宮等平滑肌收縮 瞳孔收縮 睫狀肌收縮腺體：分泌N樣作用 (小、大劑量)神經(jīng)節(jié)興奮骨骼肌興奮腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素中樞作用： 中樞中存在膽堿能神經(jīng)元 擬膽堿藥可增進學(xué)習(xí)、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘7/17/20227A：血管內(nèi)皮完整B：血管內(nèi)皮受損乙酰

3、膽堿擴張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于 7/17/20228 醋甲膽堿（乙酰甲膽堿）氨甲酰膽堿（卡巴膽堿 carbachol) 與Ach相似，不易被AchE解，故作用較長。 醋甲膽堿主要用于口腔干燥癥氨甲酰膽堿局部滴眼以治療青光眼。 7/17/20229 生物堿類(M受體激動藥) 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)藥理作用作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。 7/17/202210 1.對眼睛的作用：有三（1）縮瞳（2）降低眼內(nèi)壓 （3）調(diào)節(jié)痙攣7/17/202211 (1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。7/17/202212(

4、2)降低眼內(nèi)壓 鞏膜虹膜角膜晶狀體懸韌帶睫狀肌 7/17/202213Schelemm管睫狀肌房水的產(chǎn)生與青光眼開角型閉角型青光眼睫狀肌上皮細胞產(chǎn)生小梁網(wǎng)前房角后房角小梁網(wǎng)睫狀肌上皮細胞產(chǎn)生瞳孔靜脈竇后房角前房角睫狀前靜脈7/17/2022147/17/2022157/17/202216(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 懸韌帶松弛晶狀體變凸7/17/202217調(diào)節(jié)痙攣：懸韌帶松弛，晶狀體突出，調(diào)節(jié)于近視，看近物清楚，遠物模糊由睫狀肌收縮所致7/17/2022182.對腺體作用可明顯增加汗腺

5、、唾液腺的分泌。臨床應(yīng)用1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 7/17/202219青光眼（綠水泛瞳仁）可分為急性和慢性，癥狀？重要致盲疾病。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼） 治療:藥物治療 手術(shù)治療。7/17/202220視野狹窄7/17/2022212.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒7/17/202222不良反應(yīng)1. 眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。2. 劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀。可用阿托品對抗。3. 滴

6、眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。4.暗適應(yīng)困難：需在夜間開車或從事照明不好的危險職業(yè)患者應(yīng)慎用毒蕈堿7/17/202223小結(jié)1毛果蕓香堿的作用機制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2毛果蕓香堿對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。 全身用藥可搶救阿托品中毒。7/17/202224二、N膽堿受體激動藥 煙堿(Nicotine,尼古?。?煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。既可興奮神經(jīng)節(jié)上的N1受體，又可興奮骨骼肌上的N2受體，作用廣泛而復(fù)雜。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支卷煙約含半個致死量的

7、煙堿(2030mg)。老年癡呆人？7/17/202225新期的明的作用機制，作用特點，臨床應(yīng)用，毒扁豆堿作用特點。 第 七 章 抗AChE藥Anti-Acetylcholinesterase and Cholinesterase reacivators7/17/202226定義： 能與AchE結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。（）Ach 膽堿 + 乙酸AchE 新斯的明 使Ach7/17/202227膽堿酯酶（Cholinesterase ChE）乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶 acetylc

8、holinesterase,AChE) ChE 假性膽堿酯酶 (pseudocholinesterase, BChE)7/17/202228膽堿酯酶真性膽堿酯酶 膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙 神經(jīng)元 紅細胞 對Ach特異性高假性膽堿酯酶 神經(jīng)膠質(zhì)細胞 血漿，肝、腎、腸 對Ach特異性低 也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人琥珀膽堿易中毒。7/17/202229 ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。 ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE 乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸， 恢復(fù)酶活性。11.ppt乙酰膽堿酯酶

9、水解乙酰膽堿的過程 7/17/202230陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸7/17/202231AchEAch-AchE復(fù)合物膽堿乙?；疉chE乙酸Ach7/17/202232 易逆性抗AChE藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗AChE藥：有機磷酸酯類7/17/202233一、常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine 又名普魯斯的明）與Ach結(jié)構(gòu)相似作用特點： 對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強,對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。7/17/202234action and effect1 N樣作用：骨骼肌強大興奮作用 N2最強：（-）chEAch+N2-R 直接激動N2R 運動N釋放Ach2

10、M樣作用 胃腸和膀胱平滑肌收縮 較強 心血管心率 瞳孔，眼壓，腺體、支氣管弱7/17/2022357/17/202236use1 重癥肌無力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射給藥。 2 術(shù)后腹氣脹，尿潴留：（+）平滑肌3 陣發(fā)性室上性心動過速：心率4 非去極化型肌松藥(筒箭毒堿)和阿托品中毒7/17/202237體內(nèi)過程 為人工合成品。1. 有季胺基團，中樞？對眼睛作用？口服吸收？ 2. 口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。靜脈注射有一定危險性。 3. 在體內(nèi)部分被假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。7/17/202238給藥途徑：除嚴重和緊急情況需注射給藥外，一般多采用口服給藥。注意:僅為對

11、癥治療。 過量 膽堿能危象（神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯） 7/17/202239adverse reaction1 M樣癥狀： 禁用：機械性腸梗阻，尿路梗阻，支氣管哮喘。2膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，劑量過大所致。 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力 ?？捎冒⑼衅方饩葢?yīng)注意鑒別用量不足或過量 加 依酚氯銨 7/17/202240 依酚氯銨特點： 抗AchE弱，骨骼肌作用強、快、短用于： 診斷重癥肌無力 鑒別重癥肌無力治療過程中的用量7/17/202241毒扁豆堿：（依色林）水溶液不穩(wěn)定。脂溶性高（叔胺類）口服，注射易吸收，透血腦 （

12、CNS）,屬中樞性AchE抑制劑effect and use 類似毛果蕓香堿,作用快、強、久，刺激性強用于:青光眼, 用阿托品對眼調(diào)節(jié)麻痹的對抗加速眼恢復(fù)。老年癡呆副作用：收睫狀肌強痙攣頭疼，眼痛7/17/202242治療阿爾茲海默病的藥物 他克林 （tacrine）研究應(yīng)用早，毒性大，表現(xiàn)為肝損害 多奈哌齊耐受性好，副反應(yīng)少7/17/202243二、難逆性抗膽堿酯酶藥 (1)農(nóng)藥：劇毒：甲拌磷（3911）、對硫磷（1605）、內(nèi)硫磷（1059）強毒：敵敵畏（DDVP）、低毒：馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲(2)神經(jīng)毒劑：如沙林、塔朋和梭曼等 脂溶性高，易揮發(fā)，有大蒜臭味有機磷酸酯類 7/

13、17/202244呼吸系統(tǒng)經(jīng)口、消化道皮膚、粘膜Point多數(shù)有機磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收7/17/202245中毒機制 有機磷酸酯類P與AchE上酯解部位的OH呈共價鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶，使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。膽堿酯酶的“老化”（aging）:磷酰化膽堿酯酶的烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶，這種現(xiàn)象稱為“老化” 7/17/202246【中毒癥狀】廣泛而多樣，分急性毒性和慢性毒性。 1急性毒性 輕度：M 中度：M+N 重度：M+N +中樞 (先興奮后抑制昏迷、呼吸中樞麻痹）2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他 7/17/202247M樣作用

14、癥狀 虹膜括約肌、睫狀肌興奮，腺體分泌增加，平滑肌收縮加強瞳孔縮小，視物模糊，流涎，出汗；心動過緩，血壓下降支氣管分泌物增多，支氣管痙攣，呼吸困難，嚴重者肺水腫惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，大小便失禁7/17/202248M N樣作用癥狀 激動N2受體肌肉震顫，抽搐嚴重者，肌無力甚至呼吸麻痹 激動N1受體引起交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮，可出現(xiàn)血壓升高7/17/202249M N中樞癥狀對中樞系統(tǒng)先興奮后抑制出現(xiàn)不安，震顫，譫妄，昏迷血管運動中樞抑制，血壓下降呼吸中樞麻痹，致呼吸停止7/17/2022501. 清除和避免再吸收毒物毒物 :清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉，輸液。2.應(yīng)用特效解毒藥(阿托品、解磷定）（1）

15、必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：一大二干三紅四快五消失（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用 3 對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。(敵百蟲勿用堿性液洗胃！)【解救原則】 7/17/202251三、膽堿酯酶復(fù)活藥 （cholinesterasereactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性。應(yīng)用：解救有機磷酸酯類中毒。代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）使用原則 及早、足量、反復(fù)用藥.7/17/202252三、膽堿酯酶復(fù)活藥 碘解磷定 （派姆 PAM） 氯磷定（PAM-Cl） 肟類化合物作用機制：含肟基，對磷原子有極強的親和力使用原則 及早、足量、反復(fù)用藥.7/17/202253碘解磷定解毒作用機制7/17/202254藥理作用 肌注 （碘解磷定只能V注射）1. 恢復(fù)膽堿酯酶活性：與磷?；疉ChE結(jié)合 PAM-磷?；疉ChE復(fù)合物 磷?；饬锥?+ AchE2. 直接解毒作用：與游離的有機磷酸酯結(jié)合氯磷定（ PAMCl ）7/17/202255解毒療效1.對酶復(fù)活效果不同：對內(nèi)吸磷，馬拉硫磷和對硫磷中毒療效好；樂果則無效。2.慢性中毒者無效 3.對骨骼肌作用顯著，迅速；對植物神經(jīng)功能恢復(fù)較差；對CNS中毒癥狀（昏迷）