甲肝WHO立場(chǎng)文件

1、 甲型肝炎疫苗WHO立場(chǎng)文件世界衛(wèi)生組織（WHO）已經(jīng)通過(guò)其疫苗和生物制品司前疫苗與免疫規(guī)劃司（GPV）對(duì)擴(kuò)大免疫規(guī)劃（EPI）疫苗提供信息和建議。依照其全球職責(zé)，該司在免疫規(guī)劃領(lǐng)域內(nèi)起著促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化的作用，并正在就預(yù)防其他具有國(guó)際公共衛(wèi)生影響的疾病的疫苗和聯(lián)合疫苗問(wèn)題，發(fā)布一系列定期更新的立場(chǎng)文件。這些文件著重關(guān)注疫苗在大規(guī)模免疫規(guī)劃中的使用，以個(gè)體保護(hù)為目的的數(shù)量有限的免疫接種，多在私營(yíng)部門(mén)開(kāi)展，對(duì)國(guó)家免疫規(guī)劃來(lái)說(shuō)是很有價(jià)值的補(bǔ)充，但不是這些政策文件的重點(diǎn)。這些立場(chǎng)文件歸納了各相關(guān)疾病與疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用這些疫苗表明了WHO目前的立場(chǎng)。這些文件已經(jīng)過(guò)WHO內(nèi)部和外部眾多專

2、家的審閱，主要供各國(guó)的公共衛(wèi)生官員和免疫規(guī)劃管理人員使用。不過(guò)，對(duì)這些立場(chǎng)文件感興趣的還可能包括一些國(guó)際資助機(jī)構(gòu)、疫苗生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)學(xué)界和科學(xué)媒體。概要和結(jié)論甲型肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的肝臟急性、通常為自限性的疾病。HAV在人與人之間傳播，主要通過(guò)糞-口途徑。甲型肝炎發(fā)病率與社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平密切相關(guān)，血清流行病學(xué)研究表明，不同地區(qū)人群抗HAV抗體陽(yáng)性率不同，可從15%到接近100%。估計(jì)每年有150萬(wàn)甲型肝炎臨床病例發(fā)生。幼兒感染后通常無(wú)癥狀，而成人則多表現(xiàn)為有癥狀的疾病。HAV感染后可誘導(dǎo)產(chǎn)生終生免疫。在低度流行區(qū)，甲型肝炎通常會(huì)在高危人群中以單個(gè)病例形式出現(xiàn)，或呈小規(guī)模的爆發(fā)。在

3、高度流行區(qū)，多數(shù)人在兒童期已經(jīng)獲得隱性感染，臨床甲型肝炎病例少見(jiàn)。在中度、低度流行的國(guó)家，成人病例更為常見(jiàn)，甲型肝炎可能是一個(gè)主要的醫(yī)療衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前國(guó)際市場(chǎng)上有四種甲型肝炎滅活疫苗，所有四種疫苗都是安全有效的，且保護(hù)力持久。但這四種疫苗都沒(méi)有被批準(zhǔn)用于1歲以內(nèi)的兒童。公共衛(wèi)生方面甲型肝炎是由HAV引起的肝臟的急性、通常為自限性的疾病。該病毒分布于全球，每年約有150萬(wàn)臨床病例發(fā)生。人是HAV的唯一宿主。甲型肝炎主要通過(guò)糞-口途徑傳播，與衛(wèi)生條件差有密切關(guān)系。最常見(jiàn)的傳播方式包括與感染者密切接觸，以及攝入了被污染的食物和水。病毒存在于無(wú)癥狀或有癥狀感染者的糞便中。在適當(dāng)條件下，HAV可在

4、環(huán)境中存活數(shù)月。HAV也可經(jīng)血傳播，但很少見(jiàn)。潛伏期為15-50天，平均28天。約在感染10-12天后，血液和糞便中可檢出病毒。一般來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)癥狀前14-21天到出現(xiàn)癥狀后1周傳染性最強(qiáng)。感染后出現(xiàn)抗HAV抗體，且血清抗體陽(yáng)性率可作為社區(qū)人群中病毒傳播的標(biāo)志。北歐血清抗體陽(yáng)性率最低（約15%），在歐洲其它地區(qū)、澳大利亞、日本和美國(guó)，40%-70%的成人血清抗體陽(yáng)性。發(fā)展中國(guó)家所有成人幾乎都有既往感染的血清學(xué)證據(jù)。感染后是否出現(xiàn)臨床癥狀與年齡直接有關(guān)。6歲以內(nèi)的兒童，感染后一般無(wú)癥狀，只有10%出現(xiàn)黃疸。大齡兒童和成人感染后一般會(huì)發(fā)生臨床甲型肝炎，70%以上出現(xiàn)黃疸。因此，高度流行區(qū)以兒童無(wú)癥狀

5、感染為其特征，僅偶爾發(fā)生臨床甲型肝炎病例。為實(shí)用起見(jiàn)，全球各國(guó)可分為低度、中度和高度流行區(qū)，盡管在同一國(guó)家內(nèi)，不同地區(qū)流行程度也會(huì)有差異。在低度流行區(qū)，病例主要見(jiàn)于高危人群（如男同性戀和注射吸毒者）中的青少年和成人，去中、高度流行區(qū)旅行的人和某些特定的人群（如封閉的宗教團(tuán)體）。這些人群中有些也會(huì)出現(xiàn)甲型肝炎周期性爆發(fā)。在低度流行區(qū)，偶爾也會(huì)出現(xiàn)食源性或水源性甲型肝炎爆發(fā)。在制定關(guān)于甲型肝炎疫苗接種的國(guó)家政策時(shí)，必須認(rèn)真考慮相應(yīng)的流行病學(xué)和成本效益研究結(jié)果。作為決策過(guò)程的一部分，應(yīng)權(quán)衡甲型肝炎與其它疫苗可預(yù)防疾病如乙型肝炎、b型流感嗜血桿菌、風(fēng)疹和黃熱病的公共衛(wèi)生影響。在高度流行區(qū)，幾乎所有人在

6、兒童期已經(jīng)隱性感染過(guò)HAV，因而有效地預(yù)防了青少年和成人中臨床型甲型肝炎病例的發(fā)生。在這些國(guó)家不建議實(shí)行大規(guī)模的甲型肝炎免疫接種規(guī)劃。在中度流行區(qū)，相對(duì)有較多的成人對(duì)HAV易感，甲型肝炎是其重要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，可考慮對(duì)兒童開(kāi)展大規(guī)模的免疫接種，作為對(duì)健康教育和改進(jìn)衛(wèi)生條件的補(bǔ)充。在低度流行區(qū)，對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)增高的人員應(yīng)接種甲型肝炎疫苗，例如去中、高度流行區(qū)的旅行者。在中度流行區(qū)，甲型肝炎主要在整個(gè)社區(qū)中通過(guò)人與人之間傳播，而且經(jīng)常會(huì)發(fā)生周期性爆發(fā)。這些國(guó)家有很多人在兒童期未感染甲型肝炎，但在長(zhǎng)大以后會(huì)暴露于HAV，而此時(shí)發(fā)生臨床型甲型肝炎更為常見(jiàn)。在這些地區(qū)，大多數(shù)病例為大齡兒童和年輕成人。在高度

7、流行區(qū)，一生中感染的風(fēng)險(xiǎn)大于90%，多數(shù)感染發(fā)生于兒童期，多是無(wú)癥狀的。這些國(guó)家臨床顯性甲型肝炎病例罕見(jiàn)。在處于“發(fā)展中”向“發(fā)達(dá)”過(guò)渡的經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期的國(guó)家，流行地區(qū)類型也會(huì)從高度流行區(qū)逐步變?yōu)橹卸攘餍袇^(qū)，甲型肝炎很可能成為當(dāng)?shù)卦絹?lái)越嚴(yán)重的問(wèn)題。盡管甲型肝炎多為自限性的，很少致命，但可造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，特別是在中度、低度流行的國(guó)家。美國(guó)為流行強(qiáng)度較低的地區(qū)，根據(jù)1989年以來(lái)的監(jiān)測(cè)資料,每年甲型肝炎引起的醫(yī)療損失和工作損失約達(dá)2億美元。病原體與疾病HAV為微小核糖核酸病毒科，該科病毒包括人類腸道病毒和鼻病毒。甲型肝炎病毒屬于嗜肝病毒屬，且是該屬中的唯一成員。HAV沒(méi)有包膜，直徑27-28nm,

8、形態(tài)學(xué)上不能與其它微小核糖核酸病毒區(qū)分。有4個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白包繞著RNA，抗HAV抗體的中和位點(diǎn)主要存在于其中的2個(gè)蛋白上。盡管HAV有6個(gè)基因型，但血清檢測(cè)未見(jiàn)他們?cè)谥泻臀稽c(diǎn)方面的差異。在低pH和適當(dāng)溫度下，病毒相對(duì)穩(wěn)定，通過(guò)高溫（85C/1850下即刻滅活）、氯和福爾馬林可滅活病毒。HAV本身不引起細(xì)胞病變，肝細(xì)胞損害是由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所致。急性甲型肝炎的臨床經(jīng)過(guò)與其他類型的急性病毒性肝炎難以區(qū)分，典型癥狀包括：發(fā)熱、不適、厭食、嘔吐和腹部不適，隨后出現(xiàn)尿色加深和黃疸。在大年齡組人群，疾病嚴(yán)重程度增加、死亡率增高。甲型肝炎恢復(fù)過(guò)程緩慢，以倦怠、惡心和無(wú)食欲為其特征。甲型肝炎的并發(fā)癥有復(fù)發(fā)性肝

9、炎、膽汁淤積性肝炎和暴發(fā)性肝炎。約0.01%的臨床病例會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，肝功能迅速惡化，病死率很高。HAV不會(huì)引起慢性感染。目前無(wú)特異性抗病毒治療方法。病原學(xué)診斷方法為檢測(cè)血清抗HAVIgM抗體（IgManti-HAV）。對(duì)于常規(guī)診斷，檢測(cè)糞便中病毒或病毒抗原價(jià)值有限。保護(hù)性免疫應(yīng)答感染后可產(chǎn)生保護(hù)性抗體，并持續(xù)終生。用血清免疫球蛋白被動(dòng)免疫可預(yù)防甲型肝炎，證明抗HAV抗體具有保護(hù)作用。目前還不知道HAV感染中粘膜免疫的作用。應(yīng)用疫苗控制的理由雖然本病通常為自限性，無(wú)嚴(yán)重后遺癥，病死率低，但人一旦患病則相當(dāng)痛苦。另外，患病后的直接和間接醫(yī)療損失包括采取相關(guān)感染控制措施的花費(fèi)，也對(duì)社會(huì)造成了巨大

10、的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美國(guó)進(jìn)行的成本效益分析表明，在某些社區(qū)開(kāi)展大規(guī)模的免疫接種可以節(jié)省費(fèi)用。但是不同國(guó)家由于疾病花費(fèi)和免疫接種費(fèi)用（疫苗和接種服務(wù)）的不同，成本效益分析的結(jié)果也會(huì)有很大的差異。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，特別是通過(guò)衛(wèi)生條件的改善和健康教育，甲型肝炎的傳播會(huì)減少。但不幸的是，有些地區(qū)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展緩慢。當(dāng)前尚無(wú)對(duì)抗甲型肝炎病毒的藥物，抗病毒治療也不太可能替代疫苗。免疫球蛋白可以用于暴露前或暴露后的預(yù)防，如在要進(jìn)入流行區(qū)前或可能暴露于HAV后使用。但是以免疫球蛋白進(jìn)行被動(dòng)免疫的保護(hù)時(shí)間短（3-5月），且與接種疫苗產(chǎn)生的長(zhǎng)期免疫力相比，費(fèi)用相對(duì)較高。目前有幾種甲型肝炎疫苗可用，對(duì)成人和1-

11、2歲以上兒童都有很高的保護(hù)效力和長(zhǎng)期保護(hù)作用。在臨床型甲型肝炎為重要衛(wèi)生問(wèn)題的國(guó)家，接種疫苗可能是控制該病經(jīng)濟(jì)有效的公共衛(wèi)生手段。甲型肝炎疫苗通過(guò)HAV細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)可以增殖足夠量的病毒以供制備疫苗。已經(jīng)研發(fā)了幾種滅活疫苗和減毒活疫苗，但目前國(guó)際市場(chǎng)上只有四種滅活疫苗可用。四種疫苗的效力和副作用相似，疫苗接種方法為注射，需要接種2針，間隔6-18個(gè)月。不同廠家疫苗的劑量、免疫程序、適用年齡以及是否有兒童和成人劑型各不相同。目前還沒(méi)有批準(zhǔn)用于1歲以下兒童的甲型肝炎疫苗。有三種疫苗采用人成纖維細(xì)胞培養(yǎng)病毒，細(xì)胞培養(yǎng)物純化后，用福爾馬林滅活，并吸附于氫氧化鋁佐劑。其中一種疫苗無(wú)防腐劑，另外兩種使用2-

12、苯氧基乙醇做防腐劑。第四種疫苗采用人二倍體細(xì)胞培養(yǎng)甲型肝炎病毒，純化后用福爾馬林滅活。疫苗吸附于可生物降解的150nm的插有流感病毒血凝素和神經(jīng)酰胺酶的磷脂囊泡。這些病毒顆粒以流感病毒致敏的抗體生成細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為靶細(xì)胞，因而在大多數(shù)受接種者可刺激疫苗誘生B細(xì)胞和T細(xì)胞的迅速增殖。1996年，一種含有滅活甲肝病毒和重組乙肝的聯(lián)合疫苗獲準(zhǔn)上市，并在一些國(guó)家使用，目標(biāo)人群為1歲以上兒童。聯(lián)合疫苗需要接種3針，程序?yàn)?、1、6月齡。甲型肝炎疫苗免疫原性都很理想。接種1針后1個(gè)月時(shí)幾乎100%的成人都會(huì)產(chǎn)生保護(hù)性抗體。在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家的兒童和青少年都觀察到了類似的結(jié)果。兩項(xiàng)大規(guī)模的試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)了

13、疫苗預(yù)防臨床發(fā)病的保護(hù)效力。在泰國(guó)，有近40000名1-16歲兒童參加了試驗(yàn)，接種2針疫苗，間隔1個(gè)月，保護(hù)效力為94%（95%可信區(qū)間：82%-99%）。另一項(xiàng)研究對(duì)居住在美國(guó)高度流行社區(qū)的約1000名2-16歲兒童進(jìn)行了觀察，接種1針疫苗的效力為100%（95%可信區(qū)間：87%-100%）。雖然接種1針至少可以產(chǎn)生短期保護(hù)，但疫苗廠家都建議接種2針，以保證長(zhǎng)期保護(hù)效果。對(duì)接種2針或2針以上甲型肝炎疫苗開(kāi)展的保護(hù)持續(xù)時(shí)間研究發(fā)現(xiàn)，接種后5-8年，99-100%的接種對(duì)象仍保持有效的保護(hù)性抗體水平?？贵w衰減的動(dòng)力學(xué)模型研究提示，保護(hù)期可能至少達(dá)20年，甚至可能是終生。需要開(kāi)展上市后監(jiān)測(cè)以觀察疫

14、苗的長(zhǎng)期保護(hù)效果，并決定是否需要進(jìn)行加強(qiáng)免疫接種。這在無(wú)法通過(guò)自然感染來(lái)“進(jìn)行”加強(qiáng)免疫的低度流行區(qū)來(lái)說(shuō)更是如此。目前已經(jīng)有數(shù)百萬(wàn)人接種了甲型肝炎疫苗。目前使用的疫苗耐受性好，未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的與使用疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。禁忌癥包括已知的對(duì)疫苗任何成分的過(guò)敏。甲型肝炎疫苗可與擴(kuò)大免疫規(guī)劃中的任何其他疫苗以及旅行者常用的各種疫苗同時(shí)接種。同時(shí)使用血清免疫球蛋白好象也不會(huì)顯著影響保護(hù)性抗體的產(chǎn)生。WHO對(duì)疫苗的總的立場(chǎng)作為用于大規(guī)模公共衛(wèi)生干預(yù)的疫苗應(yīng)：y符合目前WHO有關(guān)政策所規(guī)定的疫苗質(zhì)量要求文件WHO/VSQ/GEN/96.02可從以下部門(mén)獲?。篤ABdocumentationcentre

15、,WorldHealthOrganization,1211Geneva27,Switzerland.;y安全并能對(duì)所有目標(biāo)人群中的疾病有顯著影響；y如果擬在嬰兒或幼兒中使用，應(yīng)當(dāng)能較方便地適應(yīng)國(guó)家兒童免疫規(guī)劃所規(guī)定的免疫程序和時(shí)間；y如與其他疫苗同時(shí)使用，應(yīng)不會(huì)顯著干擾這些疫苗的免疫應(yīng)答；y生產(chǎn)的疫苗應(yīng)適合普通的技術(shù)限制要求，如冷藏和貯存能力；y針對(duì)不同的市場(chǎng)制訂合理的價(jià)格。WHO對(duì)甲型肝炎疫苗的立場(chǎng)目前市場(chǎng)上的的甲型肝炎疫苗質(zhì)量都很好，符合WHO的上述要求。但是這些疫苗沒(méi)有被批準(zhǔn)用于1歲以內(nèi)的兒童。由于受被動(dòng)獲得的母?jìng)骺贵w的干擾，1歲以內(nèi)兒童接種后的疫苗效力變異很大。雖然目前的疫苗接種2針、

16、間隔6-18個(gè)月可產(chǎn)生持久保護(hù)，但接種1針即可產(chǎn)生高滴度抗體。鼓勵(lì)開(kāi)展接種1針后保護(hù)作用持續(xù)時(shí)間的研究。要計(jì)劃開(kāi)展大規(guī)模甲型肝炎疫苗免疫規(guī)劃來(lái)預(yù)防甲型肝炎時(shí)，應(yīng)仔細(xì)分析不同甲型肝炎預(yù)防策略的成本效益和可持續(xù)性，以及評(píng)估在不同接種率水平下疫苗免疫可能產(chǎn)生的遠(yuǎn)期流行病學(xué)影響。在甲型肝炎高度流行國(guó)家，10歲以前就幾乎已經(jīng)普遍暴露于甲型肝炎病毒。在這些國(guó)家，臨床型的甲肝通常不是重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，不應(yīng)該采用大規(guī)模的甲型肝炎疫苗接種來(lái)預(yù)防甲型肝炎。在甲型肝炎呈低度流行的發(fā)達(dá)國(guó)家，一些特定高風(fēng)險(xiǎn)人群發(fā)病率很高，建議可對(duì)這些人群接種甲型肝炎疫苗。高風(fēng)險(xiǎn)人群包括靜脈吸毒者、男同性戀、去高危地區(qū)旅行者以及某些民族或宗教團(tuán)體。但是應(yīng)該指出，這些針對(duì)特定人群的免疫策略可能對(duì)全國(guó)總的發(fā)病水平?jīng)]有什么影響。在中度流行區(qū)，病毒主要在普通社區(qū)人群中通過(guò)人與人之間傳播（經(jīng)常出現(xiàn)周期性爆發(fā)），這些地方可以通過(guò)大規(guī)模的免疫接種規(guī)劃來(lái)控制甲型肝炎。出現(xiàn)甲型肝炎爆發(fā)時(shí)是否要建議接種甲型肝炎疫苗取決于當(dāng)?shù)丶仔透窝椎牧餍胁W(xué)特征，以及迅速實(shí)施大規(guī)模免疫接種的可行性。使用