IgG4相關(guān)性疾病的診治ppt課件

1、IgG4相關(guān)性疾病的診治IgG4相關(guān)性疾病21世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)的新的疾病IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-relateddisease, IgG4-RD）簡介IgG4相關(guān)性疾病的病理特征IgG4相關(guān)性疾病的診斷IgG4相關(guān)性疾病的治療IgG4相關(guān)性疾病最新指南解讀內(nèi)容提綱IgG4是什么？IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，約占血清中免疫球蛋白總含量的75%。其中4050%分布于血清中，其余分布在組織中。 IgG： IgG1 6070% IgG2 1520% IgG3 510% IgG4 17%IgG4相關(guān)疾病IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-relateddisease, IgG4-RD）是一種與IgG4+

2、淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的慢性、系統(tǒng)性疾病，以血清IgG4水平升高以及IgG4+漿細(xì)胞浸潤多器官組織為特征常見受累器官包括淚腺、胰腺和腹膜后間隙等，受累器官或組織由于慢性炎癥及纖維化可導(dǎo)致彌漫性腫大特征性病理改變：組織及多個(gè)器官中廣泛的IgG4 陽性淋巴細(xì)胞浸潤， 進(jìn)而導(dǎo)致硬化和纖維化發(fā)病機(jī)制尚不清楚，基因、感染、自身免疫IgG4-RD認(rèn)識(shí)歷史1995年Yoshida（吉田）提出自身免疫性胰腺炎，并認(rèn)為該病機(jī)制與自身免疫性因素相關(guān)2001年發(fā)現(xiàn)某些自體免疫胰臟炎 (autoimmune pancreatitis, AIP) 血清 IgG4濃度上升， 胰臟組織發(fā)現(xiàn)大量IgG4 陽性漿細(xì)胞2003年，Ka

3、misawa首次引入IgG4系統(tǒng)性疾病概念，即IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease），又稱為IgG4陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征2010年Autoimmun Rev（自身免疫綜述）雜志宣布IgG4-RD作為病種的誕生IgG4-RD認(rèn)識(shí)歷史IgG4常在過敏反應(yīng)或慢性炎癥刺激時(shí)升高，不能激活補(bǔ)體或效應(yīng)細(xì)胞，被認(rèn)為是一種抗炎免疫球蛋白對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)最早源于自身免疫性胰腺炎( autoimmune pancreatitis，AIP)2011年舉行的IgG4-RD國際座談會(huì)將此類疾病統(tǒng)一命名為“IgG4相關(guān)疾病”IgG4-RD所使用的歷史名稱Mukulicz 氏疾病 唾腺

4、及淚腺Kttner 氏腫瘤 下頷下腺 Riedel 氏甲狀腺炎 甲狀腺 多發(fā)性纖維硬化癥 (multifocal fibrosclerosis) 多器官 發(fā)炎性假性腫瘤 (inflammatory pseudotumor) 眼、肺、肝、 腎、乳房 自體免疫胰臟炎 (autoimmune pancreatitis) 胰臟 纖維性縱膈炎 (fibrosing mediastinitis) 縱膈腔 硬化性腸系膜炎 (sclerosing mesenteritis) 腸系膜 后腹腔纖維化 (retroperitoneal fibrosis) 后腹腔 主動(dòng)脈周圍炎 (periaortitis) 主動(dòng)脈皮

5、膚假性淋巴瘤 (cutaneous pseudolymphoma) 皮膚 特發(fā)性肥厚硬腦膜炎 (idiopathic hypertrophic pachymeningitis) 腦膜 特發(fā)性腎小管間質(zhì)腎炎 (idiopathic tubulointerstitial nephritis) 腎臟好發(fā)于50歲以上男性，起病隱匿一個(gè)或多個(gè)器官組織腫脹增生，似腫瘤樣，局部壓迫癥狀和相應(yīng)器官功能障礙IgG4陽性淋巴細(xì)胞大量增生浸潤可累及幾乎所有器官，最常見的部位包括涎腺、胰腺、膽道、后腹膜及甲狀腺，我國以胰腺、涎腺及膽道病變?yōu)橹餮錓gG4水平升高（1350 mg/L）可見于60%的患者，且與受累器官數(shù)

6、目呈正相關(guān)大部分患者早期應(yīng)用激素治療有效，停藥后易復(fù)發(fā)IgG4-RD的共同臨床特點(diǎn)IgG4-RD受累器官數(shù)量IgG4-RD常累及的器官IgG4-RD最常累及的器官 IgG4-RD相關(guān)疾病譜已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合征(米庫利次)唾液腺和淚腺AIP 型胰腺kuttners腫瘤(庫特納氏)下頜下腺硬化性膽管炎膽管嗜酸性血管中心性纖維化眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈及其他組織非結(jié)石硬化性膽囊炎膽囊炎性假瘤眼眶、肺、腎及其他肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝臟縱膈纖維化縱膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纖維化腹膜后前列腺炎前列腺主動(dòng)脈周圍炎主動(dòng)脈硬化性腦膜炎垂體炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性腹

7、主動(dòng)脈瘤腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)特發(fā)性低補(bǔ)體腎間質(zhì)小管腎炎腎間質(zhì)炎性假瘤、間質(zhì)肺炎肺臟自身免疫性胰腺炎(AIP)1961年首次報(bào)道多見于老年男性， 早期臨床癥狀輕微而無特異性輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食等癥狀， 部分患者有阻塞性黃疸胰腺彌漫性腫大，淋巴細(xì)胞浸潤， 多伴有淋巴濾泡形成， 胰腺被膜纖維化增厚，胰周組織呈現(xiàn)纖維化改變，特別是門靜脈側(cè)有較厚的纖維化CT/MRI：胰腺彌漫性增大， 在增強(qiáng)掃描中， 胰腺增強(qiáng)程度減弱， 無鈣化血清IgG4 水平升高米庫利茲病（Mikuliczs disease）1888年首次報(bào)道多發(fā)生于中老年， 男女均可發(fā)病有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，口干癥、

8、眼干癥及關(guān)節(jié)痛癥狀較輕血清IgG4 水平顯著升高 組織中有大量IgG4陽性細(xì)胞浸潤，淋巴濾泡多有形成， 并常導(dǎo)致組織增生纖維化和硬化米庫利茲病與干燥綜合征比較中老年，男性、女性均可發(fā)病，而ss則較多見于女性患者有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，但口干癥、眼干癥及關(guān)節(jié)痛癥狀相對(duì)較輕更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、過敏性鼻炎等自身免疫性疾病RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗體發(fā)生率較低血清IgG4水平顯著升高，組織中有大量IgG4+細(xì)胞浸潤；總IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均較ss顯著增高，而lgG3、lgA、lgM則顯著降低組織具有典型纖維化和硬化對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反

9、應(yīng)敏感腹膜后組織（腹膜后纖維化）1905年首次報(bào)道臨床表現(xiàn)主要與腹膜后組織纖維化、硬化而導(dǎo)致腹腔內(nèi)空腔臟器受壓發(fā)生梗阻癥狀相關(guān)最易受壓迫的是腎、輸尿管， 可導(dǎo)致腎盂積水，嚴(yán)重時(shí)可引起急性腎功能衰竭。還可壓迫腸管，導(dǎo)致不完全或完全腸梗阻；壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致下肢水腫等腹膜后組織IgG4陽性淋巴細(xì)胞廣泛浸潤，多中心淋巴濾泡形成， 組織硬化和纖維化CT可見脊柱兩側(cè)具有對(duì)稱性軟組織腫塊，B超可顯示腎積水。 IgG4相關(guān)性垂體炎垂體組織彌漫性腫大， 大量IgG4 +淋巴細(xì)胞浸潤無特異性臨床表現(xiàn)， 早期臨床表現(xiàn)輕微，倦怠無力、身體疲憊、體重減輕、厭食， 不明原因尿崩癥，垂體激素不同程度降低， 且激發(fā)試驗(yàn)不同

10、程度減低、混亂多依據(jù)影像學(xué)（CT/MRI） 檢查、免疫學(xué)標(biāo)記等進(jìn)行診斷臨床上根據(jù)病變位置、形態(tài)學(xué)和組織學(xué)不同而將垂體炎進(jìn)行分類， 如神經(jīng)垂體炎、腺垂體炎， 或淋巴細(xì)胞性垂體炎、肉芽腫性炎IgG4相關(guān)性腎臟疾病IgG4相關(guān)性疾病腎臟損害臨床上多表現(xiàn)為蛋白尿、急性或慢性腎功能不全，影像學(xué)上可見腎實(shí)質(zhì)受累，組織病理為TIN，以間質(zhì)大量IgG4 +漿細(xì)胞浸潤為主要特征。分類間質(zhì)性腎炎膜性腎病等腎小球疾病腹膜后纖維化硬化性腎盂炎IgG4相關(guān)性腎臟疾病臨床表現(xiàn)急性或慢性腎功能不全及蛋白尿( 大部分尿蛋白定量 1 g /24h，少數(shù)尿蛋白定量 1 g /24h 者可能合并腎小球損害) 累及腹膜后，導(dǎo)致腹膜后

11、纖維化，出現(xiàn)非特異的畏寒、發(fā)熱、疲勞和體重減輕等系統(tǒng)性癥狀，背部疼痛、側(cè)腹或下腹部疼痛最常見腹膜后纖維化包塊可壓迫輸尿管致輸尿管梗阻和腎積水( 伴或不伴腎臟間質(zhì)損害)席紋狀纖維化“席紋狀改變”IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)2011年將組織病理定為診斷IgG4 -RD的金標(biāo)準(zhǔn)滿足以下兩種主要組織學(xué)特點(diǎn)即可認(rèn)為組織學(xué)確診：彌漫性密集淋巴漿細(xì)胞浸潤纖維化，至少局部形成席紋狀（或車輻狀）閉塞性靜脈炎在組織學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí)，彌漫性IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤是強(qiáng)有力的輔助診斷證據(jù)IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞數(shù)比例 40%是必備條件，IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)界值需依照器官及標(biāo)本類型而定1.一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹

12、或腫塊的臨床表現(xiàn)2.血清IgG4升高 濃度135mg/dl3.組織病理學(xué)檢查（1）顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化（2）IgG4+漿細(xì)胞浸潤：IgG4+/IgG+40%， 且IgG4+漿細(xì)胞10個(gè)/HPF1+2+3 確定診斷1+3 很可能診斷1+2 可能診斷IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)IgG4-RD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床多采用結(jié)合臨床特點(diǎn)、血清學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)及各器官特征的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)2011年日本研究組提出三項(xiàng)綜合診斷基本要素：單個(gè)或多個(gè)器官特征性彌漫性局灶性器官腫大血清IgG4水平升高組織IgC4陽性漿細(xì)胞浸潤并建議將診斷強(qiáng)度分為確診( definite)、擬診(probable)和疑診( po

13、ssible)3個(gè)級(jí)別 那些情況下需要考慮IgG4-RD？高度懷疑1）對(duì)稱性淚腺或者腮腺或頜下 腺腫大2）自身免疫性胰腺炎3）炎性假瘤4）腹膜后纖維化5）組織病理提示淋巴漿細(xì)胞增 生或懷疑Castleman病懷疑IgG4-RD1）單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大2）眼部腫瘤樣病變3）自身免疫性肝炎4）硬化性膽管炎5）前列腺炎6）間質(zhì)性肺炎7）間質(zhì)性腎炎8）甲狀腺炎或甲減9） 垂體炎10）炎性動(dòng)脈瘤11）硬腦膜炎12）縱膈纖維化化驗(yàn)血清IgG4升高（135mg/dl）活檢IgG4+漿細(xì)胞/ IgG4+漿細(xì)胞40%提示IgG4-RD不明原因的高丙種球蛋白血癥低補(bǔ)體或存在免疫復(fù)合物IgE升高或嗜酸細(xì)胞增多

14、PET發(fā)現(xiàn)瘤樣病變或淋巴腫大 那些情況下需要考慮IgG4-RD？IgG4-RD診斷流程圖否組織病理學(xué)IgG4:IgG陽性細(xì)胞比40%且IgG4陽性細(xì)胞10/HPF器官腫大或功能異常是血清IgG4135mg/dl是否是是否否無無組織病理學(xué)IgG4:IgG陽性細(xì)胞比40%且IgG4陽性細(xì)胞10/HPF確定IgG4相關(guān)性疾病疑似IgG4相關(guān)性疾病疑似IgG4相關(guān)性疾病非IgG4相關(guān)性疾病IgG4相關(guān)性AIP、IgG4相關(guān)性腎臟疾病、Mikulicz病等各器官的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清IgG4的診斷價(jià)值敏感性 90%特異性 60%陽性預(yù)測值 34%陰性預(yù)測值 96%糖皮質(zhì)激素治療后IgG4水平明顯下降國外：60%

15、治療后IgG4水平仍高，僅30%與病情平行血清IgG4升高可見于多種疾病淋巴瘤結(jié)節(jié)病系統(tǒng)性血管炎：EGPA、GPA過敏性疾病CTD：RA、SSC、SLE、PBC、SS（210%）慢性肝炎、肝硬化免疫缺陷IgG4-RD的治療首選激素治療，典型患者對(duì)于激素反應(yīng)敏感，但可復(fù)發(fā)。IgG4-RD首個(gè)診治指南2014年，在第二屆IgG4-RD國際研討會(huì)前，由美國John H. Stone教授和日本Tsutomu Chiba教授牽頭組建了國際專家委員會(huì)通過一系列問卷調(diào)查、面對(duì)面討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)等，最終制定了首個(gè)IgG4-RD診療指南共識(shí)委員會(huì)由42位專家組成，分別來自亞洲（日本、韓國、中國）、北美洲（美國、加

16、拿大）和歐洲（意大利、德國、瑞典、法國包括18位胃腸病學(xué)家、13位風(fēng)濕病學(xué)家，以及代表8個(gè)醫(yī)學(xué)專業(yè)的11位其他?？茖＜摇?IgG4-RD患者狀態(tài)評(píng)估血清IgG4水平：I型自身免疫性胰腺炎與血清IgG4濃度升高相關(guān)，而后發(fā)現(xiàn)IgG4-RD的血清IgG4也升高，但有些研究發(fā)現(xiàn)3%-30%的IgG4-RD患者血清IgG4濃度正常IgG4-RD患者漿細(xì)胞大量增多，且漿細(xì)胞的數(shù)量與疾病的活動(dòng)性相關(guān)。對(duì)于一些IgG4-RD患者，尤其當(dāng)腎臟受累時(shí)，補(bǔ)體水平能夠反映疾病的活動(dòng)程度。大多數(shù)IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎患者，在疾病復(fù)發(fā)時(shí)存在低補(bǔ)體血癥。共識(shí)一：對(duì)于IgG4-RD患者最準(zhǔn)確的評(píng)估要基于一個(gè)完整的臨

17、床病史、體格檢查以及有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)室檢查和恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查（96%專家贊同）。IgG4-RD診斷需進(jìn)行組織學(xué)檢查鑒別是腫瘤還是IgG4-RD引起的腫塊性占位，需根據(jù)組織病理和免疫組化確診惡性腫瘤、韋格納肉芽腫等也有IgG4漿細(xì)胞浸潤的表現(xiàn)席紋狀纖維化和阻塞性靜脈炎對(duì)IgG4-RD的診斷具有特異性，但確診仍需結(jié)合臨床共識(shí)二：強(qiáng)烈建議根據(jù)活檢病理結(jié)果確診，從而排除惡性腫瘤以及與IgG4-RD具有相似臨床表現(xiàn)和病理特征的疾?。?4%專家贊同）。是否所有患者均需治療？不是所有患者均需治療，如IgG4-RD淋巴結(jié)病可以先觀察重要臟器受累時(shí)需要積極治療Tight control復(fù)發(fā)率低N Engl J M

18、ed 2012; 366:539-51IgG4-RD治療適應(yīng)證無臨床表現(xiàn)的淋巴結(jié)腫大和輕度下頜下腺腫大可以先觀察，但膽道、腎、腹膜后腔、腸系膜等器官受累即使僅有亞臨床表現(xiàn)也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重、不可逆轉(zhuǎn)的后遺癥部分器官受累后疾病進(jìn)展迅速，緊急治療包括使用中到大劑量糖皮質(zhì)激素，以及對(duì)特殊器官的機(jī)械性干預(yù)方法，有激素禁忌證時(shí)，可使用利妥昔單抗目前所有藥物對(duì)長期、嚴(yán)重的纖維性病變均無效，外科手術(shù)是相對(duì)較優(yōu)選擇，眶周纖維性假瘤和硬化性腸系膜炎經(jīng)手術(shù)切除后效果良好共識(shí)三：所有出現(xiàn)臨床癥狀的活動(dòng)性IgG4-RD患者均需要治療，有些甚至需要緊急治療；部分亞臨床癥狀I(lǐng)gG4-RD患者也需要治療。（87%專家贊同）IgG

19、4-RD糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解治療初始劑量為潑尼松30-40mg/d，AIP患者初始治療使用潑尼松30mg/d與40mg/d差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義初始激素劑量應(yīng)維持2-4周，之后緩慢減量。減量可以有不同的方法，其中一種是每2周減10mg/d，直到劑量達(dá)到20mg/d，然后保持20mg/d（例如2周），再繼續(xù)以每2周減5mg/d的速度減量，在治療后的3-6個(gè)月停藥許多日本醫(yī)生建議，應(yīng)當(dāng)小劑量激素維持治療3年共識(shí)四：糖皮質(zhì)激素是活動(dòng)性患者誘導(dǎo)緩解一線治療，除非有糖皮質(zhì)激素治療禁忌證（94%贊同）IgG4-RD免疫抑制治療激素治療對(duì)大多數(shù)患者有效，但減量或者停藥后易復(fù)發(fā)部分患者對(duì)激素治療不耐受將近一半的患者聯(lián)

20、合免疫抑制治療，只有30%的患者能夠停用激素許多傳統(tǒng)免疫抑制劑無效的患者對(duì)利妥昔單抗（Rituximab，RTX）有效，RTX治療的患者在誘導(dǎo)緩解期通常不需要激素治療共識(shí)五：部分患者單一激素治療不能控制，且長期激素治療帶來毒副反應(yīng)，對(duì)于這些患者在開始治療時(shí)需用激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療。（46%專家贊同）IgG4-RD維持治療伴有血清IgG4濃度增高的多器官受累或有疾病復(fù)發(fā)史的IgG4-RD患者，在誘導(dǎo)治療緩解后存在較高的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。維持治療的最佳治療時(shí)間沒有嚴(yán)格要求，個(gè)體化治療至關(guān)重要日本AIP共識(shí)建議，有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)當(dāng)以低劑量激素（潑尼松2.5-5.0mg/d）維持治療最常用的維持劑量是口服潑尼松5mg/d（63%），其次是2.5mg/d（21%）。激素