細(xì)胞自噬與自身免疫

1、細(xì)胞自噬與自身免疫摘要：細(xì)胞自噬作用是普遍存在于大部分真核細(xì)胞中的一種生理現(xiàn)象，是溶 酶體對(duì)自身結(jié)構(gòu)的吞噬降解。它既是細(xì)胞內(nèi)的再循環(huán)系統(tǒng)，也是是機(jī)體一種重要 的防御和保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞可以通過細(xì)胞自噬和溶酶體，消除、降解和消化受損、 變性、衰老和失去功能的細(xì)胞、細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子。這種 機(jī)能為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供必須原料，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)資源的再循環(huán)和再利 用。因而細(xì)胞自噬既是體內(nèi)的“垃圾處理廠”，也是“廢品回收站”；它既可以抵 御病原體的入侵，又可保衛(wèi)細(xì)胞免受細(xì)胞內(nèi)毒物的損傷。在生理狀態(tài)下，自噬作 為機(jī)體的一種防御機(jī)制，在機(jī)體的免疫、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經(jīng)退 行性病的

2、發(fā)病機(jī)制中具有十分重要作用，但是一旦被過分激活，對(duì)機(jī)體又是一種 損傷。本文探討了細(xì)胞自噬對(duì)免疫機(jī)制和微生物感染的影響。關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬免疫機(jī)制微生物感染正文：在其它或非傳統(tǒng)的抗原提呈通路。最1.自噬作用引起的自身免疫耐受對(duì)自身組織產(chǎn)生免疫耐受是免疫 系統(tǒng)正常的基本屬性，如果免疫系統(tǒng) 對(duì)自身組織的耐受喪失，將會(huì)導(dǎo)致自 身免疫系統(tǒng)疾病、過敏反應(yīng)以及移植 排斥反應(yīng)等各種與免疫相關(guān)的疾病。 一個(gè)功能完整且對(duì)自身組織耐受的T 淋巴細(xì)胞庫(kù)的建立，依賴于對(duì)胸腺上 皮細(xì)胞(TECs)提呈的MHC II 一自身抗 原膚表位復(fù)合物的識(shí)別過程。在骨髓 造血系統(tǒng)中抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting c

3、ell, APC)通過細(xì)胞的 內(nèi)吞作用產(chǎn)生MHCII-自身抗原膚表位 復(fù)合物;在非造血細(xì)胞中，TECs是唯一 可以持續(xù)表達(dá)MHC II分子的細(xì)胞。在專 職APC中，主要是通過細(xì)胞對(duì)外源性 蛋自的處理完成MHCII-抗原膚復(fù)合物 的構(gòu)建，但是TECs在捕獲與處理加工 外源性抗原時(shí)效能較低，因此可能存 近，在建立小鼠胸腺T細(xì)胞庫(kù)時(shí)證實(shí) 巨自噬作用，這種作用對(duì)內(nèi)源性MHC 且一自身抗原膚表位復(fù)合物的合成過 程有一定的輔助作用。在哺乳動(dòng)物細(xì) 胞中 LC3 ( light chain 3 , LC3)是 構(gòu)成自噬體雙層膜所必需的蛋自，而 在酵母細(xì)胞內(nèi)Atg8 ( Aut7/Apg8 )是 其同源物。在轉(zhuǎn)

4、基因小鼠(用綠色熒光 蛋自標(biāo)記LC3分子)體內(nèi)證明皮質(zhì)TECs (cortical TECs , cTECs)和髓質(zhì) TECs (medullary TECs ,mTECs)上有自體 吞噬活性的大量表達(dá)。在敲除Atg5基 因的小鼠模型中，將Atg5-/-胚胎胸腺 移植人野生型腎臟被膜下，結(jié)果不具 有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴細(xì)胞數(shù) 量減少。將Atg5-/-的小鼠胸腺移植人 裸鼠體內(nèi)會(huì)引起嚴(yán)重的多器官炎癥。 然而這種多器官炎性反應(yīng)(由胸腺 CD4+T細(xì)胞引起的)到底是由Treg陽性 選擇缺失引起的還是普通T細(xì)胞的陰 性選擇受損引起的尚不明確。這說明， 自噬作用在構(gòu)建TECs中的MHCII -自身

5、抗原膚表位復(fù)合物時(shí)起到重要作用。 2.1細(xì)胞自噬與先天性免疫細(xì)胞的自噬原則上是胞內(nèi)的一種 穩(wěn)態(tài)機(jī)制。它是機(jī)體的質(zhì)量控制系統(tǒng)， 在胞漿中不斷巡視，清除損害的細(xì)胞 器，促進(jìn)大分子的再循環(huán)利用，那么 細(xì)胞自噬在機(jī)體先天性免疫中的作用 是怎樣的呢?在先天性免疫中，機(jī)體清 除胞內(nèi)細(xì)菌、病毒等微生物，保持胞 漿穩(wěn)定等是自噬的基本功能之一。入 侵宿主細(xì)胞的致病因子遭遇的第一道 防線是分布在各個(gè)細(xì)胞表而的模式識(shí) 別 受 體 (pattern recognition receptor, PRR)和 Toll 樣受體 (Toll-likereceptor, TLR)。脂多糖 (lipopolysaccharide

6、, LPS)能刺激 ILR4調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬，該通路的激活 誘導(dǎo)結(jié)核桿菌在自噬體中的定另外 TLR3/poly(I:C)和 TLR7/咪哇莫特也 能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，TLR2的激動(dòng)劑也能 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。對(duì)于入侵的病毒，機(jī) 體通過1型干擾素信號(hào)通路中雙鏈 RNA 活化的蛋白激酶 (double-stranded RNA acti-vated protein kinase, PKR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞自 噬，清除病原微生物。在細(xì)胞自噬信 號(hào)通路中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少27種自噬 相 關(guān)蛋 白 (autophagy related protein, ATG)。Beclin(ATG6)作為 一種自噬相關(guān)蛋白質(zhì)，在機(jī)體抵抗

7、Sindbis病毒引起的腦炎中起到保護(hù) 性作用【1】。II型干擾素工IFN- y誘 導(dǎo)的鳥普酸轉(zhuǎn)移磷酸酶參與細(xì)胞自噬 的形成，這些自噬體靶向結(jié)核分支桿 菌定植的吞噬泡，促進(jìn)吞噬泡的降解 和破壞，清除結(jié)核分支桿菌【2】。細(xì) 胞自噬也能被胞內(nèi)活性氧激活，活性 氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶產(chǎn) 生的，能參與到先天性免疫反應(yīng)信號(hào) 通路中【5】。所以細(xì)胞自噬參與到機(jī) 體的先天性免疫信號(hào)通路中，發(fā)揮著 重要作用。2.2細(xì)胞自噬與適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫在機(jī)體免疫過程中占 有重要地位，由于其作用的特異性又 稱為特異性免疫，通過活化T,B淋巴 細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體從而發(fā)揮針對(duì)病 原微生物的免疫應(yīng)答，抵抗或清除

8、病 原微生物.細(xì)胞自噬作為機(jī)體內(nèi)的一 種正常的生理過程，也與適應(yīng)性免疫 有關(guān)聯(lián).入侵的病原微生物的結(jié)構(gòu)成 分可被自噬膜包裹，降解成小膚或小 分子，然后被遞呈給II型主要組織相 容復(fù)合物(MHC II )，激活機(jī)體的適應(yīng) 性免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生針對(duì)病原微生 物的特異性抗體，抵抗病原微生物的 感染.比如，自噬參與到消化降解胞質(zhì) 中合成的病毒蛋白，并將其遞呈給MHC II從而發(fā)揮作用.而且，自噬可以增強(qiáng) 某些抗原的呈遞作用，并可被I型T 輔助細(xì)胞(THl)細(xì)胞因子誘導(dǎo)，而TH2 細(xì)胞分泌的白介素-4( IL-4)或IL -3 可以抑制細(xì)胞自噬。己有研究表明，CD40分子可作為自噬相關(guān)因子BECLIN

9、1的調(diào)控因子。CD40的參與可導(dǎo)致自 噬過程中重要蛋白因子Beclin 1的快 速表達(dá)，增強(qiáng)自噬，通過CD40 -P21-BECLIN通路以達(dá)到殺滅胞內(nèi)病 原體的目的，說明適應(yīng)性免疫可激活 自噬腳認(rèn)在巨噬細(xì)胞中，自噬相關(guān)蛋 白ATGS的表達(dá)參與干擾素-Y介導(dǎo)的 殺傷寄生蟲的過程，是細(xì)胞針對(duì)胞內(nèi) 病原體的免疫反應(yīng)所必需;另外，在免 疫系統(tǒng)的發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，自噬 促進(jìn)T細(xì)胞選擇并在免疫耐受中起著 決定性作用【4】。研究顯示，自噬可 以有效地增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞對(duì)流感病毒 基質(zhì)蛋白MP 1的抗原效應(yīng)，提示在疫 苗研發(fā)過程中自噬可提高流感病毒疫 苗的免疫效果【5】；此外，自噬參與 清除胞內(nèi)細(xì)菌的過

10、程.自噬相關(guān)因子 ATC16L1和細(xì)胞內(nèi)核普酸結(jié)合寡聚物 結(jié) 構(gòu)域受 體(nucleotide-binding oligomerzation domain , NOD) Nod2 受體可通過增強(qiáng)MHC II的抗原遞呈作 用，協(xié)同啟動(dòng)適應(yīng)性免疫來拮抗細(xì)菌 入侵【6】.自噬相關(guān)基因ATG16發(fā)生 點(diǎn)突變則減弱了細(xì)胞自噬清除胞內(nèi)細(xì) 菌的能力網(wǎng).可見，自噬可參與到適應(yīng) 性免疫反應(yīng)中，起著協(xié)同或促進(jìn)作用。 2.3病毒感染與細(xì)胞自噬細(xì)胞自噬過程的進(jìn)化，不僅是為 了維持細(xì)胞和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，而且 可以保護(hù)細(xì)胞免于病原微生物的侵害. 這種保守的機(jī)制是通過將胞質(zhì)“貨物” 成分轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)吞溶酶體系統(tǒng)中，從而 降解胞

11、質(zhì)貨物成分，協(xié)調(diào)宿主針對(duì)包 括病毒在內(nèi)的不同病原微生物的免疫 應(yīng)答.自噬可以將胞質(zhì)中的病毒轉(zhuǎn)運(yùn) 到溶酶體中，降解病毒，也可以將病 毒核酸轉(zhuǎn)運(yùn)全胞內(nèi)感受器上激活天然 免疫，還可以將病毒抗原遞呈給MHC II類分子激活適應(yīng)性免疫，這些都可 以發(fā)揮抗病毒作用；此外，自噬作用可 能會(huì)被病毒反利用，為其自身服務(wù).辛 德比斯病毒感染鼠神經(jīng)元的過程中， 過表達(dá)自噬相關(guān)蛋白BECLINI可以減 少SV病毒的復(fù)制，使鼠免受SV引起 的致死性腦炎.Paludan等研究發(fā)現(xiàn)， 基因敲除自噬基因ATG12可減少EB病 毒核抗原EBNA1引起的特異的CD4 + T 細(xì)胞反應(yīng).丙型肝炎病毒HCV感染的肝 細(xì)胞誘導(dǎo)自噬的發(fā)

12、生抑制了抗病毒天 然免疫。結(jié)語：細(xì)胞自噬是一種廣泛存在于真核 生物中的細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，它通 過降解受損細(xì)胞器和大分子來維持細(xì) 胞內(nèi)穩(wěn)態(tài).而且自噬與機(jī)體天然免疫， 適應(yīng)性免疫有重要關(guān)系，可被天然免 疫受體刺激激活，也可以參與到適應(yīng) 性免疫中的抗原遞呈過程中；另外，自 噬功能異常可與神經(jīng)退行性病變、衰 老以及癌癥等疾病相關(guān).細(xì)胞自噬在 機(jī)體抵抗胞內(nèi)感染病原體的防御機(jī)制 方而發(fā)揮著重要作用，可以促進(jìn)感染 細(xì)胞對(duì)病原體的清除.病原體也可抵 抗或利用自噬作用，促進(jìn)其在胞內(nèi)的 復(fù)制、增值.目前發(fā)現(xiàn)多種病毒感染細(xì) 胞后引發(fā)或抑制自噬影響病毒感染的 后續(xù)發(fā)展.由于自噬的多功能性，因此今后 可將自噬作為各種

13、疾病的潛在研究對(duì) 象，運(yùn)用各種方法來控制、利用自噬 參考文獻(xiàn)：比如在癌癥、衰老、抗病毒藥物的研 發(fā)等方而，使其更好的為人類服務(wù).從 自噬這一新的角度將為我們治療疾病 提供新的思路.【1 】LiangXH etal. ProtectionagainstfatalSindbisvirusencephalitisby beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 1998, 72:8586-8596【2】 Gutierrez MG et al. Autophagy is a defense mechanism inhibiting BCG a

14、nd mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell, 2004, 119:753-766【3】Scherz-Shouval R et al. Reactive oxygen species are essential for autophagy and specifically regulate the activity of Atg4.EMBO J，2007, 26: 1749-1760【4】Nedjic J, Aichinger M，Em merich J, et al. Autophagy in thymic epithelium shapes the T-cell repertoire and is essential for Tolerance J.Nature, 2008, 455(7211):396-400【5】Schmid D, Pypaert M，Miinz C，et al. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules contin