藥品管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議應(yīng)用的國(guó)際經(jīng)驗(yàn)及對(duì)我國(guó)的啟示

1、PAGE 9 -藥品管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議應(yīng)用的國(guó)際經(jīng)驗(yàn)及對(duì)我國(guó)的啟示王穎香陳磊徐懷伏關(guān)鍵詞藥品管理;管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議;創(chuàng)新支付協(xié)議;可及性;可負(fù)擔(dān)性隨著新藥上市速度的不斷加快以及醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制的建立，我國(guó)藥品醫(yī)保準(zhǔn)入周期縮短，但是某些藥品的高值性和療效不確定性使得醫(yī)?；饓毫Χ溉辉黾?。在2022年全國(guó)兩會(huì)上，醫(yī)藥衛(wèi)生界代表委員提出可以在我國(guó)應(yīng)用國(guó)際藥品管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議（ManagedEntryAgreement，MEA），以平衡醫(yī)?？刭M(fèi)和國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥發(fā)展2。藥品MEA又稱(chēng)為藥品創(chuàng)新支付協(xié)議、藥品風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)協(xié)議等，是醫(yī)保支付方與藥品生產(chǎn)企業(yè)間簽訂的、通過(guò)附加具體的準(zhǔn)入條件使藥品獲得支付方報(bào)銷(xiāo)的協(xié)議。藥品ME

2、A使醫(yī)保支付方和藥企共同承擔(dān)財(cái)政或治療的不確定性風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)相應(yīng)的準(zhǔn)入條件進(jìn)一步解決藥品的不確定性，來(lái)達(dá)到優(yōu)化使用或限制預(yù)算的目的3。本文擬探究國(guó)際及我國(guó)藥品MEA的應(yīng)用現(xiàn)狀，分析我國(guó)藥品MEA應(yīng)用中存在的問(wèn)題并提出建議，旨在助力藥品醫(yī)保準(zhǔn)入、提高藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性。1國(guó)際藥品MEA應(yīng)用現(xiàn)狀1.1國(guó)際藥品MEA應(yīng)用現(xiàn)狀概述由于英國(guó)、澳大利亞和意大利應(yīng)用藥品MEA經(jīng)驗(yàn)較豐富且運(yùn)作管理機(jī)制完善，所以后文重點(diǎn)以這3個(gè)國(guó)家為例具體闡述國(guó)際藥品MEA的應(yīng)用現(xiàn)狀。英國(guó)自2022年引入藥品MEA后，逐步實(shí)現(xiàn)了從最初的單一類(lèi)型協(xié)議到后期協(xié)議類(lèi)型多元化。英國(guó)多年應(yīng)用藥品MEA的效果表明，MEA確實(shí)增加了創(chuàng)新藥

3、品的可及性和可負(fù)擔(dān)性4。澳大利亞應(yīng)用藥品MEA的時(shí)間較早，且運(yùn)作管理機(jī)制較為完善。藥品MEA在澳大利亞的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，MEA在降低藥價(jià)、控制藥費(fèi)支出、提高藥品可及性等方面具有重大作用5。2022年意大利針對(duì)高值藥品應(yīng)用MEA，有效提高了重（特）大疾病患者的藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性，同時(shí)降低了政府的財(cái)政負(fù)擔(dān)6。1.2國(guó)際藥品MEA納入藥品的范疇意大利藥品管理局把符合以下標(biāo)準(zhǔn)的藥品納入MEA的范疇：（1）治療嚴(yán)重、危及生命的疾病所需要的藥品;（2）用藥需求尚未得到滿(mǎn)足的藥品;（3）費(fèi)用高、對(duì)醫(yī)保預(yù)算影響較大的藥品;（4）政策支持或患者急需的藥品;（5）治療效果客觀、可衡量的藥品;（6）預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)及收益存

4、在不確定性的創(chuàng)新治療方法相關(guān)的藥品7。澳大利亞在界定協(xié)議藥品范疇時(shí)主要考慮以下2點(diǎn)：（1）該藥品臨床需求大;（2）隨著臨床證據(jù)的增多，該藥品的臨床結(jié)果或價(jià)值的不確定性問(wèn)題可以得到解決8。澳大利亞協(xié)議藥品最常見(jiàn)的為抗腫瘤藥品和免疫調(diào)節(jié)劑5。1.3國(guó)際藥品MEA的常見(jiàn)類(lèi)型及舉例一般來(lái)說(shuō)，藥品MEA可以分為基于財(cái)務(wù)的協(xié)議（finance-basedagreements，F(xiàn)BA）、基于績(jī)效的協(xié)議（performance-basedagreements，PBA）和基于服務(wù)的協(xié)議（service-basedagreements，SBA）。FBA主要用于控制支付方的總體預(yù)算、解決藥品的可負(fù)擔(dān)性，通常不涉及藥

5、品所帶來(lái)的治療效果與健康產(chǎn)出;PBA重點(diǎn)關(guān)注藥品帶來(lái)的健康產(chǎn)出或治療效果，且直接與藥品的報(bào)銷(xiāo)水平掛鉤;SBA通常是在FBA、PBA之后應(yīng)用的，通過(guò)提供醫(yī)療服務(wù)來(lái)優(yōu)化藥品的健康產(chǎn)出和降低藥品療效的不確定性3。FBA和PBA的具體分類(lèi)及定義詳見(jiàn)表1。1.3.1國(guó)際常見(jiàn)FBA舉例國(guó)際上常見(jiàn)的FBA以量?jī)r(jià)協(xié)議為主。澳大利亞規(guī)定，藥品銷(xiāo)售額超過(guò)協(xié)議的規(guī)定數(shù)額時(shí)，藥企要向衛(wèi)生部退還一定比例的費(fèi)用。例如有協(xié)議規(guī)定，當(dāng)藥品年銷(xiāo)售額超過(guò)2000萬(wàn)澳元時(shí)，藥企需要退還藥費(fèi)的30%9。英國(guó)規(guī)定，藥企的目標(biāo)銷(xiāo)售利潤(rùn)為6%，上限為目標(biāo)銷(xiāo)售利潤(rùn)的150%;一旦藥企的銷(xiāo)售利潤(rùn)率超過(guò)了上限，就需要降低1種或者幾種藥品的價(jià)格，

6、或者選擇保持現(xiàn)有價(jià)格，但要將超額利潤(rùn)退還給衛(wèi)生部10。1.3.2國(guó)際常見(jiàn)PBA舉例強(qiáng)生制藥與英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NationalHealthService，NHS）針對(duì)治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的藥品硼替佐米（萬(wàn)珂?）簽訂了一項(xiàng)P4P。協(xié)議約定，最多4個(gè)療程后，如果患者血清中M蛋白降低少于50%，則藥企全額退款4。澳大利亞針對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓的藥品波生坦片（全可利?）簽訂了一項(xiàng)為期3年的CED。協(xié)議約定，支付方在協(xié)議期內(nèi)給予報(bào)銷(xiāo)，藥企在期限內(nèi)開(kāi)展持續(xù)研究進(jìn)行證據(jù)收集;協(xié)議到期時(shí)，如果患者的病死率高于簽訂協(xié)議時(shí)約定的病死率，雙方將確定新的報(bào)銷(xiāo)決策，即藥企調(diào)低藥品的價(jià)格11。2022年意大利藥品管理局

7、與多個(gè)藥企針對(duì)治療阿爾茨海默病的藥物簽訂了CTC。協(xié)議約定，治療的前3個(gè)月藥企免費(fèi)提供藥品并對(duì)患者進(jìn)行短期效果評(píng)估;若3個(gè)月后達(dá)到治療目標(biāo)，則該治療將最長(zhǎng)持續(xù)2年，并由國(guó)家健康服務(wù)機(jī)構(gòu)報(bào)銷(xiāo)12。1.3.3國(guó)際常見(jiàn)SBA舉例SBA通常作為FBA和PBA的補(bǔ)充，一般針對(duì)慢性病，旨在改善和促進(jìn)患者管理。例如諾華制藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病建立的綜合健康管理平臺(tái)旨在通過(guò)跟蹤患者，對(duì)其提供營(yíng)養(yǎng)、健康、運(yùn)動(dòng)、鍛煉和咨詢(xún)服務(wù)，以降低患者的住院率并提高患者的依從性。各國(guó)對(duì)于SBA的應(yīng)用目前較少，但是有專(zhuān)家認(rèn)為SBA是有效且可操作的，能夠?yàn)槔嫦嚓P(guān)者帶來(lái)即時(shí)價(jià)值，有快速發(fā)展的趨勢(shì)3。2我國(guó)藥品MEA應(yīng)用現(xiàn)狀

8、2.1我國(guó)藥品MEA的數(shù)據(jù)檢索方式及應(yīng)用現(xiàn)狀概述近年來(lái)，我國(guó)逐漸引入了藥品MEA，但尚未普及。本文以“管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議”“藥品創(chuàng)新支付”“創(chuàng)新支付協(xié)議”等為主題，分別在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、Google及百度進(jìn)行檢索，在相關(guān)文獻(xiàn)和報(bào)道中追溯有用信息后，檢索得出4個(gè)我國(guó)在藥品MEA領(lǐng)域較為先進(jìn)的平臺(tái)，分別為“鎂信健康”“諾惠醫(yī)療”“健易寶”“水滴好藥付”。筆者以上述4個(gè)平臺(tái)為著手點(diǎn)，分別在其官網(wǎng)及公眾號(hào)進(jìn)行檢索，提取協(xié)議藥品、治療領(lǐng)域、藥品生產(chǎn)企業(yè)、協(xié)議內(nèi)容等相關(guān)信息，并對(duì)信息進(jìn)行篩選整理，從而建立我國(guó)常見(jiàn)的藥品MEA數(shù)據(jù)庫(kù);并通過(guò)檢索太平洋保險(xiǎn)、華泰保險(xiǎn)、長(zhǎng)安保險(xiǎn)、中國(guó)人壽保險(xiǎn)等保險(xiǎn)公司官網(wǎng)，對(duì)數(shù)

9、據(jù)庫(kù)進(jìn)行補(bǔ)充。截至2022年11月，筆者共收集到54條藥品MEA，涉及14個(gè)治療領(lǐng)域、28家藥企。05A1C1FE-55B5-42A8-B5FC-9000158094212.2我國(guó)藥品MEA涉及藥品的治療領(lǐng)域參照國(guó)際疾病分類(lèi)第十一次修訂本（ICD-11）和我國(guó)罕見(jiàn)病藥品目錄對(duì)藥品MEA涉及藥品的治療領(lǐng)域進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，我國(guó)常見(jiàn)的藥品MEA共涉及14個(gè)治療領(lǐng)域，包括腫瘤、罕見(jiàn)病、免疫系統(tǒng)疾病等。其中，腫瘤治療領(lǐng)域的藥品MEA數(shù)量最多，有21條，占比為39%;其次為罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域，有13條，占比為24%。我國(guó)常見(jiàn)藥品MEA涉及藥品的治療領(lǐng)域見(jiàn)圖1。2.3我國(guó)藥品MEA常見(jiàn)類(lèi)型及舉例本文共收集到54

10、條藥品MEA。其中34條為FBA，占比高達(dá)63%;10條為PBA，占比為18%;1條為SBA，占比為2%;另外9條藥品MEA以FBA、PBA、SBA組合的形式呈現(xiàn)。我國(guó)現(xiàn)有的PBA均為P4P，并未涉及到CED和CTC。我國(guó)常見(jiàn)藥品MEA類(lèi)型見(jiàn)圖2。2.3.1我國(guó)常見(jiàn)FBA藥品治療領(lǐng)域及舉例54條藥品MEA中有40條包含F(xiàn)BA，涵蓋了12個(gè)治療領(lǐng)域的藥品，且FBA在腫瘤、罕見(jiàn)病及免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的藥品中應(yīng)用較廣。我國(guó)常見(jiàn)FBA藥品治療領(lǐng)域見(jiàn)圖3。我國(guó)FBA均為個(gè)體層面，在具體應(yīng)用中主要表現(xiàn)為以下2種形式：（1）直接折扣，即患者在購(gòu)藥時(shí)可直接享受優(yōu)惠。（2）費(fèi)用補(bǔ)償，即患者購(gòu)買(mǎi)藥品超過(guò)一定劑量或者

11、療程后申請(qǐng)理賠，或者藥企為需要繼續(xù)治療的患者提供免費(fèi)藥品。我國(guó)FBA的表現(xiàn)形式及舉例詳見(jiàn)表2。2.3.2我國(guó)常見(jiàn)PBA藥品治療領(lǐng)域及舉例54條藥品MEA中有15條包含PBA，涵蓋了腫瘤、罕見(jiàn)病、感染病、胃腸道疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥品，其中抗腫瘤藥約占所有藥品的60%。我國(guó)常見(jiàn)的PBA均為P4P。如2022年輝瑞公司與中國(guó)人壽保險(xiǎn)上海分公司、上海鎂信健康科技有限公司共同推出了“博愛(ài)新安乳腺癌患者醫(yī)療費(fèi)用補(bǔ)償項(xiàng)目”，符合項(xiàng)目限定條件的乳腺癌患者在申請(qǐng)并通過(guò)審核成功加入項(xiàng)目的4個(gè)月內(nèi)，如果在帕博西尼（愛(ài)博新?）和芳香酶抑制劑治療后的126d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，輝瑞公司將向保險(xiǎn)公司返還部分費(fèi)用，并且

12、患者可獲得33.5%的愛(ài)博新?治療費(fèi)用報(bào)銷(xiāo)。2.3.3我國(guó)常見(jiàn)SBA藥品治療領(lǐng)域及協(xié)議舉例我國(guó)SBA主要與其他類(lèi)型的協(xié)議（FBA、PBA）一同簽訂，很少有單獨(dú)簽訂的SBA。54條藥品MEA中共有9條包含SBA，涵蓋了腫瘤、罕見(jiàn)病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、眼部疾病治療的藥品，并以腫瘤、罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域的藥品為主。我國(guó)SBA主要體現(xiàn)在患者入組后可以接受健康專(zhuān)員隨訪、用藥指導(dǎo)服務(wù)、專(zhuān)家在線(xiàn)問(wèn)診、健康管理服務(wù)等。以羅替高汀（優(yōu)普洛?）為例，該協(xié)議包含PBA和SBA兩部分。協(xié)議約定：優(yōu)普洛?的用藥劑量為每24h2mg的患者，經(jīng)過(guò)預(yù)約可以接受一對(duì)一健康專(zhuān)員的隨訪服務(wù);如果在用藥的1個(gè)月內(nèi)，患者根據(jù)醫(yī)師診斷，需要增加劑

13、量到每24h4mg的，可以同時(shí)開(kāi)始享受PBA;堅(jiān)持用藥的患者將在用藥的1、3、6個(gè)月內(nèi)各獲得1次免費(fèi)的帕金森病專(zhuān)家在線(xiàn)問(wèn)診服務(wù);如果在用藥的6個(gè)月內(nèi)，根據(jù)醫(yī)師診斷需要增加優(yōu)普洛?的用藥劑量，患者可以申請(qǐng)保險(xiǎn)賠付，持續(xù)使用優(yōu)普洛?可以連續(xù)賠付6個(gè)月。3我國(guó)藥品MEA應(yīng)用存在的問(wèn)題及對(duì)策建議3.1藥品MEA納入藥品品種較少，建議增加協(xié)議藥品的品種目前我國(guó)常見(jiàn)的藥品MEA主要應(yīng)用于腫瘤藥品和罕見(jiàn)病藥品，在其他治療領(lǐng)域應(yīng)用較少。國(guó)際上的藥品MEA則不僅限于腫瘤治療領(lǐng)域和罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域藥品，如內(nèi)分泌疾病治療領(lǐng)域、代謝性疾病治療領(lǐng)域的藥品也多有涉及。建議利益相關(guān)方可以考慮參照國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，增加藥品MEA納入藥

14、品的品種，將藥品MEA的應(yīng)用擴(kuò)展到更多治療領(lǐng)域，惠及更多患者。3.2藥品MEA類(lèi)型較單一，建議將協(xié)議類(lèi)型多元化我國(guó)常見(jiàn)的藥品MEA類(lèi)型較為單一，且以個(gè)體層面的FBA為主。根據(jù)英國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，因藥品具有多樣化的特性，單一的藥品MEA并不能滿(mǎn)足其準(zhǔn)入的需求13。雖然FBA的實(shí)施容易操作、執(zhí)行和管理，但是其并未解決臨床結(jié)果的不確定性。另外，我國(guó)的PBA均為P4P，但是P4P未能持續(xù)評(píng)價(jià)藥品的療效。建議我國(guó)更多地應(yīng)用量?jī)r(jià)協(xié)議、CED和CTC，實(shí)現(xiàn)協(xié)議類(lèi)型多元化，減少藥品療效不確定性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，最大化地體現(xiàn)藥品的價(jià)值。3.3證據(jù)收集平臺(tái)不完善，建議提高證據(jù)收集的準(zhǔn)確性和持續(xù)性應(yīng)用PBA需要建立藥品臨床和真實(shí)

15、世界數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，以保證證據(jù)收集的準(zhǔn)確性和持續(xù)性13。2022年，我國(guó)醫(yī)學(xué)界在國(guó)家層面啟動(dòng)了罕見(jiàn)病患者登記系統(tǒng)，作為國(guó)家醫(yī)療保障局（NationalHealthcareSecurityAdministration，NHSA）試點(diǎn)PBA的數(shù)據(jù)收集平臺(tái)，主要收集患者特征、并發(fā)癥、病史、治療史、詳細(xì)診斷、治療和結(jié)果等數(shù)據(jù)14。但是該平臺(tái)僅能滿(mǎn)足罕見(jiàn)病藥品治療的證據(jù)收集需求，無(wú)法保證所有藥品MEA證據(jù)收集的準(zhǔn)確性和持續(xù)性。英國(guó)系統(tǒng)性抗癌治療（theSystemicAnti-CancerTherapy，SACT）數(shù)據(jù)庫(kù)在全國(guó)范圍內(nèi)收集所有癌癥患者的SACT信息，包括患者特征、疾病特征與分期、治療方案、治

16、療周期、用藥信息、臨床產(chǎn)出等，這些SACT數(shù)據(jù)主要來(lái)源于NHS的二級(jí)和三級(jí)醫(yī)院。醫(yī)院每月定期通過(guò)NHS網(wǎng)站上傳醫(yī)療數(shù)據(jù)至SACT數(shù)據(jù)庫(kù)，與NHSA其他臨床數(shù)據(jù)中心的數(shù)據(jù)共同組成英國(guó)國(guó)家癌癥注冊(cè)和分析服務(wù)數(shù)據(jù)中心（NationalCancerRegistrationandAnalysisService，NCRAS）的數(shù)據(jù);NHSA也會(huì)將匯總后的數(shù)據(jù)定期反饋給醫(yī)院，以?xún)?yōu)化醫(yī)院數(shù)據(jù)收集質(zhì)量15。建議我國(guó)一方面可以考慮依托醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行藥品上市后的臨床研究數(shù)據(jù)收集，選擇易于衡量的替代終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè);另一方面可以考慮在多領(lǐng)域建立國(guó)家層面的數(shù)據(jù)收集中心，選擇疾病臨床終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，提高證據(jù)收集的準(zhǔn)確性和

17、持續(xù)性16。05A1C1FE-55B5-42A8-B5FC-9000158094213.4藥品MEA應(yīng)用尚未有標(biāo)準(zhǔn)化流程，建議建立協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)化流程我國(guó)藥品MEA在應(yīng)用過(guò)程中沒(méi)有較為標(biāo)準(zhǔn)化的流程，而有經(jīng)驗(yàn)的國(guó)家一般都有標(biāo)準(zhǔn)流程。以澳大利亞針對(duì)伊匹單抗注射液（YERVOY?）的協(xié)議管理為例分析如下17：YERVOY?于2022年8月在澳大利亞上市，被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。YERVOY?的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的2年總生存率為13.7%，而YERVOY?可將患者的2年總生存率提高至23.5%;但是YERVOY?的真實(shí)世界療效存在不確定性。2022年8月，百時(shí)美施貴寶（Bristol-

18、MyersSquibb，BMS）公司與澳大利亞藥品福利咨詢(xún)委員會(huì)（thePharmaceuticalBenefitsAdvisoryCommittee，PBAC）簽訂了P4P，對(duì)比在真實(shí)世界與臨床試驗(yàn)中使用YERVOY?后患者的2年總生存率，如果真實(shí)世界療效比臨床試驗(yàn)療效差，則BMS公司需向PBAC返還費(fèi)用。該協(xié)議納入了2022年8月-2022年7月使用YERVOY?治療的患者，并在患者首次用藥后對(duì)其進(jìn)行2年的隨訪，由醫(yī)師收集患者2年的生存情況。在2年隨訪期間，BMS、PBAC與醫(yī)師都可以通過(guò)在線(xiàn)系統(tǒng)查看患者的醫(yī)療記錄（患者個(gè)人信息進(jìn)行脫敏處理）。數(shù)據(jù)收集截止日（2年后），醫(yī)師將收集到的患者生存情況提交給PBAC。BMS公司會(huì)跟蹤數(shù)據(jù)收集情況，若醫(yī)師在隨訪期結(jié)束后的2周內(nèi)沒(méi)有提供數(shù)據(jù)，則發(fā)送郵件詢(xún)問(wèn);若4周后仍沒(méi)有提供數(shù)據(jù)，則通過(guò)電話(huà)或當(dāng)面進(jìn)行詢(xún)問(wèn)。醫(yī)師提交數(shù)據(jù)后60個(gè)工作日內(nèi)，BMS公司向PBAC提供最終報(bào)告17。建議我國(guó)可以嘗試制定一套標(biāo)準(zhǔn)化藥品MEA應(yīng)用流程，且整個(gè)流程應(yīng)事先明確適用條件、實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估流程及監(jiān)測(cè)機(jī)制，以減少不必要的行政負(fù)擔(dān)、費(fèi)用支出，并保障藥品MEA的可持續(xù)性13。4結(jié)語(yǔ)本文梳理了國(guó)際及我國(guó)藥品MEA的應(yīng)用現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)英國(guó)、澳大利亞和意大利應(yīng)用藥品MEA的經(jīng)驗(yàn)較為豐富，且運(yùn)作管理機(jī)制較完善、協(xié)議藥品范疇較為寬泛、協(xié)議類(lèi)型相對(duì)多元化。而我國(guó)藥