《藥理學(xué)》藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、1藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics2 第 一 節(jié)藥物的基本作用Basic Effects of Drugs第二章3一、藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect)藥物作用與藥理效應(yīng)藥物的基本作用特異性與選擇性全身作用和局部作用藥理效應(yīng)與治療效果4血管收縮心率加快血壓升高腎上腺素-R，-R藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect)藥物作用: 對機(jī)體細(xì)胞的初始作用藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)5藥物的基本作用興奮 (Excitation)： 功能增強(qiáng)抑制 (Inhibition)： 功

2、能降低6阿托品 MGlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)特異性 (Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小全身作用和局部作用全身作用：（血循環(huán)） 靜脈滴注碳酸氫鈉改善酸中毒局部作用：（局部） 口服小蘇打餅干中和胃酸7藥理效應(yīng)與治療效果藥理作用（微觀）藥理效應(yīng)（宏觀） 治療效果 不良反應(yīng)89藥物作用副反應(yīng) 毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)耐受性依賴性對因治療對癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)二、治療作用和不良反應(yīng)(Therapeutic Effects and

3、 Adverse Reactions)10治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用由藥物選擇性低決定；可減輕；治療目的改變，副反應(yīng)和治療作用可以互換。1. 副反應(yīng) (Side reaction)11口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受體阻斷藥122. 毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity)用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 藥理作用延伸急性毒性 (Acute toxicity)慢性毒性 (Chronic toxicity)致畸胎 (Teratogenesis)致癌 (Carcinogenesi

4、s)致突變 (Mutagenesis)13苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦 3. 后遺效應(yīng)（residual effect）停藥后血藥濃度降至最低有效濃度（閾濃度）以下時還殘存的生物效應(yīng)。4.繼發(fā)反應(yīng)(Secondary reaction)是由藥物的治療作用引起的不良后果，也稱治療矛盾。二重感染:長期應(yīng)用廣譜抗生素抗感染，腸道內(nèi)菌種失調(diào)，敏感菌被抑制，不敏感菌乘機(jī)繁殖從而引起新感染。14155. 停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重或反復(fù)，也稱回躍反應(yīng) (Rebound reaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高16 6. 變態(tài)反應(yīng)（Allerg

5、y）機(jī)理 D + P DP （半抗原） （全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同亦稱過敏反應(yīng)。藥物作為抗原或半抗原，經(jīng)接觸致敏后所引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)。僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)病人， 很小量即可引起。17 7. 特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人（遺傳缺陷）對某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺、抗瘧疾藥、蠶豆后可致溶血188.耐受性耐受性(tolerance):長期用藥，機(jī)體對藥物的反應(yīng)性降低稱為耐受性耐藥性(resistance):長期用藥，病原體或腫瘤細(xì)胞對化療藥物的反應(yīng)性降低199.藥物依賴性(drug dependence)身體依賴性(physic

6、al dependence):又稱生理依賴性,長期使用依賴性藥物時機(jī)體產(chǎn)生的一種適應(yīng)性狀態(tài),必須有足量的藥物維持才能使機(jī)體處于正常功能狀態(tài).突然停藥可導(dǎo)致生理功能紊亂,出現(xiàn)一系列的與原有藥理作用相反的表現(xiàn)即“戒斷綜合癥”.精神依賴性(psychic dependence):又稱心理依賴性,是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng),用藥者有追求用藥的強(qiáng)烈欲望,并產(chǎn)生難以克制的“覓藥行為”2021藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用22 第 二 節(jié) 藥物的量效關(guān)系 Dose-effect Relationship第二章23量效曲線（Dose response curve）相關(guān)概念量效曲線量反應(yīng)

7、與質(zhì)反應(yīng)最小有效量最小中毒量極量最小致死量效能和效價強(qiáng)度半數(shù)有效量半數(shù)中毒量半數(shù)致死量治療指數(shù)242526劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximum effect)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度27效能(maximum efficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較28100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng) 所需藥物濃度頻數(shù)圖2930效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量

8、(EC50或ED50) 引起50%陽性反應(yīng) 50%最大效應(yīng)的量31半數(shù)中毒量（TD50或TC50）產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的50%半數(shù)致死量（LD50或LC50）引起死亡劑量的50%32Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic15 000Slightly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000Moderately toxic 4 900Rat 氯化鈉 750Rat 阿托品 500Highly toxic 250Rat 胺甲萘(殺蟲藥) 50Ex

9、tremely toxic 13Rat 對硫磷(殺蟲藥) 5Supertoxic 3Rat 華法林 0.4Duck 黃曲霉素B133治療指數(shù)(Therapeutic Index)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)34 安全范圍 (Safety range): ED95和TD5之間的范圍。 治療窗(Therapeutic Window) 產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。 適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效3536第 三 節(jié)藥物作用機(jī)制Mechanisms of Drug Action第二章37改變理化條件影響細(xì)胞物質(zhì)代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放、激素分泌改變酶的活性影響細(xì)胞膜離子通透影響核酸代謝影響免疫功

10、能非特異性作用作用于受體藥物通過下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）38藥物與受體Interaction of Drug and Receptor第二章39Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect位于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)，能與配體特異性結(jié)合的生物大分子。Definition of Receptor 一、受體概念40內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:(1) 離子鍵（ ionic bonds ）(2) 氫鍵

11、（ hydrogen bonds ）(3) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ）(4) 共價鍵（ covalent bonds ）Receptor 藥物41高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織)高特異性（Specificity）高選擇性 (Selectivity)可飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性 (Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換多樣性（variety）：mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-1

12、5)-atto,a (10-18)42二、受體類型 (Receptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors4. Receptors with tyrosine kinase activity門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G 蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)431. 門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-Gated Channels）配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、

13、谷氨酸、天門冬氨酸）444-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化452. G-蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需G-蛋白參與46肽鏈，7個-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)47G-蛋白 (鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、 亞單位組成 Gs：激活A(yù)C cAMP Gi： 抑制AC cAMP48493. 具酪氨酸激酶活性的受體（Receptors with tyrosine kinase activity） 細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū) 中間段，穿透細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi)段，酪

14、氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子50配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)514. 細(xì)胞內(nèi)受體（Intracellular Receptor）配體 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D52Intracellular Mechanism: SteroidEffect53四、受體與藥物的相互作用受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D+R DR E= 受體總量RT = R + DR， 故： DR D RT KD + D DR DRKD (解離常數(shù)) =反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)

15、合量（DR / RT）決定效應(yīng)的相對強(qiáng)弱（E/Emax）54 E DR D Emax RT KD+D=KD值為EC50時的藥物濃度值D = 0 效應(yīng)為0 D KD DR / RT = 100%,達(dá)最大效應(yīng) DR / RT = 50% 即EC50時，KD = D 55Drug binding to receptorD + RD-R ComplexResponse親和力 (Affinity)內(nèi)在活性 (Intrinsic activity)56與受體結(jié)合的能力 作用強(qiáng)度 KD反映親和力大小 KD與親和力成反比 pD2 (=-logKD) 與親和力成正比親和力 (Affinity)57DRRTEEm

16、ax=100% 0內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, )激活受體的能力 效能 58激動藥（Agonist） = 100 部分激動藥 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗藥 （Antagonist） = 0 五、作用于受體的藥物分類59 降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動藥劑量后量效曲線平行右移競爭性拮抗藥(Competitive antagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合60Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+antagonist61激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥 劑量

17、比對數(shù)濃度（激動藥 ）最大效應(yīng)（%）62劑量比 (Dose ratio)增加后的激動藥劑量（D）原激動藥劑量（D）劑量比為2時（ D/D = 2 ）競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist63非競爭性拮抗藥(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時的Emax6

18、4激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥65儲備受體 (Spare receptors )通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體酪氨酸蛋白激酶受體僅需少數(shù)被激活即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應(yīng)意義：提高激動藥 的敏感性66Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy67六、第二信使 (Second Messengers)細(xì)胞外信號如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用681. cAMP3. Calcium & PhosphoinositidesSecond Messengers2. cGMP69促濾泡素黃體生成素促甲狀腺素甲狀旁腺素70thyrotropin-releasing-hormone酶71脫敏(desensitization) :長期用激動藥后，受體對激動藥反應(yīng)性下降；受體數(shù)目減少稱受體下調(diào)七、受體的調(diào)節(jié) 維