生物制品注冊分類和申報資料要求試行

1、生物制品注冊分類及申報資料要求（試行）生物制品是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始 原材料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑， 如疫苗、血液制品、生物技術藥物、微生態(tài)制劑、免疫調節(jié)劑、診斷 制品等。為便于生物制品注冊申報和管理，將生物制品分為預防性生物制 品和治療性生物制品兩類。預防用生物制品是指用于傳染病或其他疾病預防的細菌性疫苗、 病毒性疫苗、類毒素等人用生物制品。治療用生物制品是指采用不同表達系統(tǒng)的工程細胞（如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞）所制備的蛋白質、多肽及其衍生物， 包括細胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長因 子、融合蛋白、

2、酶、受體、激素和單克隆抗體等；也包括從人或者動 物組織提取的單組分的內源性蛋白； 以及基因治療產品、變態(tài)反應原 制品、由人或動物的組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的具有生物 活性的多組份制品、微生態(tài)制品等生物制品。申請人欲將細胞治療類 產品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應類別要求進行 申報。按照藥品管理的體外診斷試劑，包括用于血源篩查的體外診斷試 劑和采用放射性核素標記的體外診斷試劑。申請人欲將細胞治療類產品按藥品進行注冊上市的，可按治療用1生物制品相應類別要求進行申報。對于治療用疫苗產品，申請人可根據(jù)產品主要用途自行選擇按預 防用或治療用生物制品進行申報。審評部門將依據(jù)申請人的申

3、請，按 照相應類別的技術要求進行技術審評。第一部分預防用生物制品一、注冊分類按照產品成熟度不同，將治療用生物制品分為以下五個類別：1類：新型疫苗：指境內外均未上市的創(chuàng)新疫苗。在境內外已上市制品基礎上制備的新的結合疫苗或者聯(lián)合疫苗， 與境內外已上市疫 苗對應的抗原群或者型別不同的疫苗，境內外已上市疫苗保護性抗原 譜不同的重組疫苗，更換其他未經批準使用過的表達體系或者細胞基 質生產的疫苗，DNA疫苗，應當按照注冊分類1類申報。2類：改良型疫苗：指對境內已上市疫苗產品進行改良創(chuàng)新，使 新產品具有重大技術進步和/或具有顯著臨床優(yōu)勢，或者對制品的安 全性、質量控制方面有顯著改進的疫苗。包括：疫苗實體的改

4、變，例如滅活疫苗或減毒活疫苗已上市，申報 基因重組疫苗；減毒活疫苗已上市申報滅活疫苗等；基于重大技術改進的疫苗，包括疫苗菌毒種 /生產工藝/制劑 處分等的改進。如，由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純 化或者組份疫苗等；采用新的菌毒株、細胞基質或表達體系的疫苗；改變已上市結合疫苗的載體；改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）， 采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯 提高的疫苗；改變佐劑或采用新佐劑的疫苗；改變給藥途徑或改變劑型，且新的給藥途徑或劑型具有顯著 臨床意義；改變免疫劑量和免疫程序，且新免疫劑量和免疫程序具有顯 著臨床意義；改變適用人群，且新適用人群具有顯著臨

5、床意義；境外上市、境內未上市的疫苗。境內已上市的疫苗。進口疫苗：根據(jù)其成熟程度分為上述同樣 4種情形。新型疫苗；改良型疫苗；若在境外已上市制品基礎上進行改變的，應當 按照注冊分類2類申報。境外上市、境內未上市的疫苗；境內已上市的疫苗。二、通用技術文檔結構模塊1.行政文件和藥品信息目錄注冊申請表申請說明函3藥品名稱證明性文件生產地在境內的申請人機構合法登記證明文件藥品生產許可證及變更記錄頁GMP證書/說明專利權屬及不侵權聲明麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品研制立項批復文件臨床試驗批件及臨床試驗用藥質量標準和檢驗報告原材料的合法來源直接接觸藥品的包裝材料和容器的證明文件生產地在境外的GMP證書/說明

6、駐中國代表機構/受托注冊代理機構的證明文件專利權屬及不侵權聲明產品異地包裝的證明文件在境外獲得上市許可的證明文件立題目的與依據(jù)自評估報告主要研究結果總結科學委員會的建立和審核對研究資料的自查報告上市許可人信息資質證明性文件藥品生產企業(yè)、藥品研發(fā)機構的合法登記證明文件科研人員的個人信息和證明文件藥品質量安全責任承擔能力相關文件藥物臨床試驗風險責任承諾書擔保協(xié)議保險合同藥品說明書擬定的藥品說明書說明書起草說明參考文獻包裝、標簽設計樣稿最小市售單位制劑的外包裝樣稿制劑內標簽樣稿原研藥品/參照藥信息原研藥品/參照藥信息表合法來源證明實物照片上市證明文件說明書5檢驗報告生物安全性評估上市后警戒資料藥物警

7、戒體系綜述重點監(jiān)測方案上市后研究方案風險管理計劃模塊2.概要通用技術文檔目錄（模塊2 模塊5）通用技術文檔介紹藥學總體概述原料藥/原液基本信息生產特性鑒定質量控制對照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性2.3.P.制劑2.3.P.1.制劑描述和組成2.3.P.2,藥物開發(fā)2.3.P.3,生產2.3.P.4.輔料控制2.3.P.5.質量控制2.3.P.6,對照品2.3.P,7.容器密封系統(tǒng)2.3.P,8,穩(wěn)定性2.3.A.附件2.3.A,I,設施和設備2.3.A,2,外源因子安全性評價2.3.A.3.輔料R.其他文件非臨床概述非臨床試驗策略概述藥理學藥代動力學毒理學綜合評估和結論參考文獻臨床概述產品開發(fā)的理論基

8、礎生物藥劑學概述臨床藥理學概述有效性概述安全性概述風險/獲益結論參考文獻非臨床文字總結和匯總表簡介藥理學文字總結概要主要藥效學次要藥效學安全藥理學藥效學相互作用討論和結論圖表藥理學表格總結（參見附錄B）藥代動力學文字總結概要分析方法吸收分布代謝（種屬間比較）排泄藥代動力學相互作用其它藥代動力學試驗討論和結論圖表藥代動力學表格總結（參見附錄 B）毒理學文字總結概要單次給藥毒性試驗重復給藥毒性試驗（包括支持性毒代動力學試驗）遺傳毒性致癌性（包括支持性毒代動力學試驗）生殖毒性（包括劑量探索試驗和支持性毒代動力學試驗）局部耐受性其它毒理試驗（如果有）抗原性試驗免疫毒性試驗（其他章節(jié)未報告的）機理研究依

9、賴性試驗代謝物試驗 雜質試驗其它試驗討論和結論圖表毒理學表格總結（參見附錄B）臨床研究總結生物藥劑學研究和相關分析方法背景和概要單項研究結果總結不同研究結果的比較和分析附錄臨床藥理學研究背景和概要單項研究結果總結不同研究結果的比較和分析特殊研究附錄臨床總結臨床有效性背景和概要單項研究結果總結不同研究結果的比較和分析與推薦劑量相關臨床信息分析長期療效和/或耐藥性10附錄臨床安全性總結藥物暴露量總體安全性評估計劃和安全性研究敘述總體暴露程度研究人群的人口和其他特征不良事件不良事件分析一般不良事件死亡其他嚴重不良事件其他重要不良事件根據(jù)器官系統(tǒng)或綜合征分析不良反應不良事件個案敘述臨床實驗室評價生命體

10、征、體檢和其他有關安全性的觀察特殊人群的安全性內因性因素外因性因素藥物相互作用妊娠期和哺乳期的使用藥物過量11藥物濫用戒斷和反彈對駕駛和操作機械能力的影響或心智能力受損上市后數(shù)據(jù)附錄參考文獻單項研究摘要模塊3.藥學研究資料目錄文件主體原料藥/原液基本信息藥品名稱結構基本性質生產生產廠生產工藝和過程控制物料控制關鍵步驟和中間體控制工藝驗證和評價生產工藝開發(fā)12特性鑒定結構確證和理化特性雜質質量控制質量標準分析方法分析方法驗證批分析質量標準制定依據(jù)對照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)32P.制劑3.2.P,I.制劑描述和組成3.2.P.2.藥物開發(fā)3.2.P.2

11、.I.處方組成32P.2.1.1.原料藥/原液32P.2.1.2.輔料3.2.P.2.2.制劑133.2.P.2.2.I.處方開發(fā)3.2.P,2.2.2.過量投料3.2.P,2.2.3,理化和生物學性質3.2.P.2.3.生產工藝開發(fā)3.2.P,2.4,容器密封系統(tǒng)32P.2.5.微生物學屬性3.2.P,2.6,相容性3.2.P.3.生產3.2.P.3.I.生產廠3.2.P.3.2.批處方3.2.P.3.3.生產工藝和過程控制3.2.P.3.4.關鍵步驟和中間體控制3.2.P.3.5.工藝驗證和/或評價32P.4.輔料控制3.2.P.4.I.質量標準3.2.P.4.2.分析方法3.2.P.4.

12、3.分析方法驗證3.2.P.4.4.質量標準制定依據(jù)3.2.P.4.5.人源或動物源性輔料3.2.P.4.6.新型輔料3.2.P.5.質量控制3.2.P.5.I.質量標準143.2.P.5.2.分析方法3.2.P,5.3,分析方法驗證3.2.P,5.4.批分析3.2.P.5.5.雜質分析3.2.P,5.6.質量標準制定依據(jù)3.2.P.6,對照品3.2.P,7.容器密封系統(tǒng)3.2.P,8,穩(wěn)定性3.2.P,8,I,穩(wěn)定性總結3.2.P,8.2,上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾3.2.P,8.3,穩(wěn)定性數(shù)據(jù)32A.附錄3.2.A,I,設施和設備3.2.A.2.外源因子安全性評價32A.3.輔料3.2.

13、R.其他文件3.2.R.I.工藝驗證/確認報告3.2.R.2.批生產記錄3.2.R.3.方法學驗證報告3.2.R.4.批檢驗記錄3.2.R.5.制造和檢定規(guī)程草案 3.2.R.6.對照品的相關資料153.2.R,7,容器密封系統(tǒng)檢驗報告3.2.R.8.圖譜3.2.R.9,其他3.3.參考文獻模塊4.非臨床研究報告目錄試驗報告藥理學主要藥效學次要藥效學安全藥理學藥效學相互作用藥代動力學分析方法和驗證報告（如果有單獨的報告）吸收分布代謝排泄（非臨床）藥代動力學相互作用其它藥代動力學試驗毒理學單次給藥毒性試驗（按動物種屬、給藥途徑排序）16重復給藥毒性試驗（按動物種屬、給藥途徑、給藥 時間排序，包括

14、支持性毒代動力學試驗）遺傳毒性.1.體外體內（包括支持性毒代動力學試驗）423.4.致癌性（包括支持性毒代動力學試驗）4.2.3.4.1.長期試驗（以動物種屬排序，包括在不能包含 在重復給藥毒性試驗部分或藥代動力學試驗部分中的劑量探索試驗）4.2.3.42短期或中期研究（包括在不能包含在重復給藥 毒性試驗部分或藥代動力學試驗部分中的劑量 探索試驗）4.2.3.4.3.其它試驗生殖毒性（包括劑量探索試驗和支持性毒代動力學 試驗）（如果采用了其他試驗設計，則以下副標題 應作相應修改。）生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗圍產期發(fā)育毒性試驗，包括母體功能對后代（幼齡動物）給藥和/或進行

15、進一步評價 的試驗局部耐受性17其它毒理試驗（如果有）抗原性試驗免疫毒性試驗423.7.3.（其他章節(jié)未報告的）機理研究7.4,依賴性試驗7.5.代謝物試驗雜質試驗其他試驗4.3.參考文獻模塊5.臨床研究報告目錄所有臨床研究列表臨床研究報告生物藥劑學研究報告生物利用度研究報告相對生物利用度和生物等效性研究報告體外-體內相關性研究報告人體試驗的生物分析和分析方法報告使用人體生物材料所得藥代動力學相關研究報告血漿蛋白結合研究報告肝臟代謝和藥物相互作用研究報告使用其他人體生物材料研究報告18人體藥代動力學研究報告健康受試者藥代動力學和起始耐受性研究報告患者藥代動力學和起始耐受性研究報告內因性因子藥代

16、動力學研究報告外因性因子藥代動力學研究報告群體藥代動力學研究報告人體藥效學研究報告健康受試者藥效學和藥代動力學/藥效學研究報告患者藥效學和藥代動力學/藥效學研究報告有效性和安全性研究報告與宣稱適應癥相關的對照臨床試驗的研究報告無對照組臨床試驗的研究報告綜合多個臨床試驗數(shù)據(jù)的分析報告其他臨床研究報告上市后使用經驗報告病例報告表（CRF）和個體患者列表參考文獻三、申報資料項目說明申報資料的章節(jié)結構參照國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ ICH ） 的通用技術文檔（CTD）制定，應按照“二、通用技術文檔結構”的 統(tǒng)一章節(jié)組織撰寫臨床試驗申請和上市申請的注冊申報資料，不得增刪章節(jié)或者改變章節(jié)編號和名稱；對應

17、章節(jié)無研究數(shù)據(jù)和信息，或者19 不適用的，應當在保留章節(jié)編號和名稱并在該章節(jié)下予以說明。模塊1.行政文件和藥品信息目錄按順序逐項列明提供的所有行政文件和藥品信息文件目錄。注冊申請表按照現(xiàn)行藥品注冊管理辦法及本文注冊分類要求，填寫藥品 注冊申請表。申請說明函對所申請的事項進行說明，并按序列出本品既往所有注冊申請的 受理日期、申請事項、食品藥品監(jiān)管部門審批 /備案結論和作出結論 的日期、納入優(yōu)先審評程序/特別審批程序等加快程序的情況等信息。藥品名稱包括專有名、通用名、英文名、公司或者實驗室代碼名稱、漢語 拼音，如適用，還需注明其結構式或結構示意圖、分子量、分子式等。 新制定的名稱，應當說明命名依據(jù)

18、。證明性文件生產地在境內的生物制品的原料藥/原液、中間體、半成品、成品均在中國大陸 （不含港、澳、臺）生產的，按照以下要求提供證明性文件。申請人機構合法登記證明文件20提供有效的申請人機構合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）。科研人員作為申請人的，按照“1.8.1.2.科研人員的個人信息和證明文件” 提供信息，并在此處予以書面說明。品生產許可證及變更記錄頁提供有效的藥品生產許可證及變更記錄頁。GMP證書/說明申請人申報注冊申請時，若其生產場所/委托生產企業(yè)已獲得藥 品生產質量管理規(guī)范認證證書的，應當提供藥品生產質量管理規(guī) 范認證證書復印件。申請人申報注冊申請時，若其生產場所 /委托生產企業(yè)尚未獲得

19、藥品生產質量管理規(guī)范認證證書的：1）在申報臨床試驗注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品、 臨床試驗用藥物在GMP條件下制備的情況說明；2）在申報上市注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品在 GMP 條件下制備的情況說明。專利權屬及不侵權聲明申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權屬狀 態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明。 此處所提供的專利信 息應與藥品注冊申請表中填寫的信息一致。麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品研制立項批復文件按照麻醉藥品和精神藥品管理條例、放射性藥品管理辦法 及國家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的有關規(guī)定，麻醉藥品、精神21 藥品需提供研制立項審批文件復印件，放射

20、性藥品需提供研制立項備 案文件復印件。如不適用，則在此處注明“不適用”。臨床試驗批件及臨床試驗用藥質量標準和檢驗報告在申報臨床試驗注冊申請時，免報該項資料。完成臨床試驗后申報上市注冊申請時， 應當提供藥物臨床試驗 批件復印件（包括臨床試驗過程中提交給藥品審評機構的變更批復 文件）、臨床試驗用藥的質量標準和檢驗報告。臨床試驗用藥的質量標準若有修訂，應當提供所有版次的質量標 準及其對應的放行批次，并說明該批次用于哪些階段的臨床研究。檢驗報告應當注明其對應的質量標準版次。原材料的合法來源應提供原材料的合法來源證明文件， 包括批準證明文件、質量標 準、檢驗報告、生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等

21、的復印 件。如是藥品級的，還應有藥品生產許可證、藥品生產質量管 理規(guī)范認證證書的復印件。應提供輔料的合法來源證明文件，包括輔料的批準證明文件關聯(lián)申報的受理通知單 關聯(lián)審評審批的核準編號（按照有關規(guī)定不納 入關聯(lián)審評審批管理的輔料，應在此處予以說明）、質量標準、檢驗 報告、輔料生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產許可證（如有，應提供）、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。直接接觸藥品的包裝材料和容器的證明文件22已獲得注冊批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應提供藥品包裝材料和容器注冊證或者進口包裝材料和容器注冊證復印 件；未獲得注冊批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應提供關聯(lián)申報的受理通知單或者關聯(lián)審評審

22、批的核準編號。生產地在境外的生物制品的原料藥/原液、中間體、半成品、成品均在中國大陸 之外生產的，按照以下要求提供證明性文件。GMP證書/說明持證商總部或者生產企業(yè)所在國家或者地區(qū)藥品管理機構出具 的該藥品生產企業(yè)符合藥品生產質量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書及其中文譯本，應當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。 提供其 他格式的證明文件或者證明文件的復印件， 必須經所在國公證機構公 證及駐所在國中國使領館認證。提供持證商總部或者生產企業(yè)所在國或者地區(qū)以外的其他國家 或者地區(qū)藥品管理機構出具的該藥品生產企業(yè)符合藥品生產質量管 理規(guī)范的證明文件的，須經國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可。申請人申報注冊申

23、請時，若其生產場所 /委托生產企業(yè)尚未獲得 藥品生產質量管理規(guī)范認證證書的：1）在申報臨床試驗注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品、 臨床試驗用藥物在GMP條件下制備的情況說明；2）在申報上市注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品在 GMP 條件下制備的情況說明。23駐中國代表機構/受托注冊代理機構的證明文件由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的，應當提供外國企業(yè)常駐中國代表機構登記證復印件。境外制藥廠商委托中國注冊代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的營業(yè)執(zhí)照復 印件。專利權屬及不侵權聲明申請的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，

24、以及對他人的專利不構成侵權的聲明。此處所提供的專利信息應與藥 品注冊申請表中填寫的信息一致。產品異地包裝的證明文件在一地完成制劑生產由另一地完成包裝的，應當提供制劑廠或包裝廠所在國家或地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥 品生產企業(yè)符合藥品生產質量管理規(guī)范的證明文件原件或者該藥品 生產企業(yè)符合藥品生產質量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書及其中文譯本，應當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復印件，必須經所在國公證機構公證及駐所 在國中國使領館認證。在境外獲得上市許可的證明文件已在持證商總部或者生產企業(yè)所在國家或者地區(qū)獲準上市銷售的，應提供持證商總部或者生

25、產企業(yè)所在國家或者地區(qū)獲準上市國家 或者地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業(yè)24 符合藥品生產質量管理規(guī)范的證明文件原件、 公證文書及其中文譯本, 應當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。 提供其他格式的證明文件或 者證明文件的復印件，必須經所在國公證機構公證及駐所在國中國使 領館認證。未在持證商總部或者生產企業(yè)所在國家或者地區(qū)上市銷售，而在其他國家或者地區(qū)獲準上市銷售的，提供獲準上市銷售國家或者地區(qū) 藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業(yè)符合藥品 生產質量管理規(guī)范的證明文件原件、 公證文書及其中文譯本，所在國 公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。尚未獲準上市銷售的

26、，按照1.5.2.1.提供藥品生產企業(yè)符合藥品 生產質量管理規(guī)范的證明文件，并在此處對尚未獲準上市的情況予以 說明。立題目的與依據(jù)包括我國相關疾病流行病學研究數(shù)據(jù)；毒株（菌株）或抗原組分 選用合理性分析；國內外有關該品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關文獻資 料或者生產、使用情況，成品研究合理性和臨床使用必需性的綜述。 對于注冊分類2和注冊分類5.2的生物制品，在立題目的與依據(jù) 中，需要專門說明擬解決的問題和支持其具有明顯臨床優(yōu)勢的證據(jù)。 1.7.自評估報告主要研究結果總結25申請人對主要研究結果進行的總結，從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價，判斷能否支持擬進行的臨床 試驗或上市

27、申請?？茖W委員會的建立和審核申請人應建立科學委員會，對品種研發(fā)過程及結果等進行全面審 核，保障數(shù)據(jù)的科學性、完整性和真實性。對研究資料的自查報告申請人應一并提交對研究資料的自查報告。上市許可持有人/申請人信息根據(jù)藥品上市許可持有人制度試點方案，符合試點行政區(qū)域、 試點品種范圍和申請人條件，預防用生物制品暫不適用上市許可持有 人制度，此處注明“不適用”。藥品說明書包括按有關規(guī)定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、 相關參考文獻（如果有）。擬定的藥品說明書在申報上市注冊申請時提供擬定的藥品說明書。說明書起草說明在申報上市注冊申請時提供說明書起草說明。參考文獻對于注冊分類1、注冊分類2、注冊

28、分類5.1、注冊分類5.2的生 物制品，在申報臨床階段，此項可以免報。26對于注冊分類3、注冊分類4,注冊分類5.3、注冊分類5.4的生 物制品，在申報臨床階段，此項可以提交同類產品的上市說明書和/或中文譯文作為相關文獻。包裝、標簽設計樣稿在申報上市注冊時提供包裝、標簽設計樣稿。最小市售單位的制劑外包裝樣稿制劑內標簽樣稿原研藥品/參照藥信息此處注明“不適用”。生物安全性評估應按照國際通用的有關技術指導原則提供相關研究內容提供相 關研究計劃、研究資料或聲明。對于不含活的微生物或不會顯著改變對應微生物及其代謝、降解產物在自然界的濃度及分布的疫苗，如滅活疫苗、多糖疫苗、經傳統(tǒng) 方法（如連續(xù)傳代）制備

29、的減毒活疫苗等，需提供制品不會產生環(huán)境 影響風險的分析和聲明。對于制品本身或其經人體釋放進入環(huán)境的代謝 /降解產物可能在 人體及環(huán)境中有一定生長繁殖能力的疫苗， 如載體疫苗、基因改構的 減毒活疫苗等，應提供產品生物安全及環(huán)境影響相關評價， 分析此類 制品在使用、存儲、處置過程中及經受種者排毒后對人類健康及環(huán)境（包括動、植物）的影響，進行環(huán)境風險評價并提供防控措施。27申請臨床試驗階段，應提供完成生物安全相關的藥學、藥理毒理 學分析和臨床試驗研究計劃及風險控制計劃等。如，制品所含病原微生物及添加物質的種類、關鍵的改造方式、宿主范圍、傳播途徑、致 病性體內外試驗證實的病原微生物遺傳穩(wěn)定性 （如突變

30、、逆轉、重組、 重配等）對環(huán)境造成的可能影響。根據(jù)病原微生物對理化因子、抗生 素的敏感性等研究建立合理的臨床試驗風險研究計劃。上市階段應提供臨床試驗研究中進行的相關研究數(shù)據(jù)，包括人體接種后的排毒時間、排毒數(shù)量、排出物遺傳穩(wěn)定性、排毒后對人類和 動物致病以及對環(huán)境影響的分析和評價。 提供上市后生物安全風險研 究計劃，上市后開展必要的監(jiān)測和評估。上市后警戒資料在提交上市申請時，提供以下資料。藥物警戒體系綜述提供與所申報生物制品有關的藥品上市后監(jiān)測組織機構、人員、質量管理體系的綜述。重點監(jiān)測方案提供為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發(fā)生情況，研究不良反應的發(fā)生特征、嚴重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安

31、全性監(jiān)測活 動的實施方案。上市后研究方案應對上市后擬開展的安全性或有效性研究內容進行詳細描述。上市后研究方案應科學、完整，并能夠針對可能的風險和效益進行分析。28風險管理計劃提供所申報生物制品概述、安全特性描述、藥物警戒計劃、上市 后有效性研究計劃、風險最小化措施的體系文件。上市后研究方案可 以作為其中的一部分。模塊2.概述通用技術文件目錄按順序逐項列明模塊2 模塊5的所有文件目錄。通用技術文件介紹藥學總體概述本概述總結模塊3中的數(shù)據(jù)和內容，其信息、數(shù)據(jù)或者論證不超 出模塊3或者其他模塊的申報資料所述內容的范圍。 本概述應當為審 評員提供充分的信息，并且強調產品的關鍵參數(shù)，對偏離指導原則的 情

32、況說明理由，對整合模塊3的信息及其他模塊的支持性信息得到的 關鍵問題進行討論（例如）。概述文字通常不超過80頁（不含表格和圖表）。本概述的開篇介紹中，應當包括公司名稱，原料藥/原液的專有名、非專有名或者通用名，以及制品的劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬定 的適應癥和用法用量。本概述應當總結本品藥學研究的特點，如使用菌（毒）株、細胞 基質或表達系統(tǒng)的適用性和/或先進性、工藝和質量控制與同類產品 比較的優(yōu)勢等。應當詳細總結和描述從上游構建至成品生產的整個流29本概述應當列表說明確定用于臨床試驗或上市的工藝、規(guī)模及生產線的注冊批次的原液和成品結構確證和質量分析的結果；列表說明穩(wěn)定性研究的結果；列表說明藥學開

33、發(fā)批次的批號、對應的工藝版本、 產地、規(guī)模和用途（包括用于工藝開發(fā)、質量分析、穩(wěn)定性研究、毒 理研究、臨床試驗等的批次）。提供擬定的質量標準及質量標準擬定依據(jù)的總結。列表說明穩(wěn)定性研究的結果。此外，還應當對藥學申報資料中的其他重要情況和背景信息予以 說明。原料藥/原液（名稱，生產廠）有多個原料藥/原液和/或多個生產廠的，應分別提供各原料藥/原液的以下全部信息。不同原料藥/原液或者不同生產廠分別按規(guī)定 章節(jié)提供資料，應在章節(jié)名稱的括號中注明可區(qū)分的名稱、生產廠信息?；拘畔ⅲQ，生產廠）提供3.2.S,I,中的信息。生產（名稱，生產廠）提供3.2.S.2,中的信息：生產廠信息對生產工藝和常規(guī)穩(wěn)

34、定生產出質量符合要求的產物的控制的簡要描述3.2.S,2.2,中提供的流程圖30中，原料藥原液生產中使用的生物源性原材料的描 述中，討論關鍵生產步驟、過程控制、驗收標準的選 擇和制定依據(jù)，標明關鍵工藝中間體。中，工藝驗證和/或評價的描述中，在整個開發(fā)過程中經歷的關鍵生產變更以及產 品一致性的評估結論。應交叉引用關鍵生產變更影響的批次的 非臨床（模塊4）和臨床研究（模塊5）。特性鑒定（名稱，生產廠）中的目標產物和產物相關物質的描述和基本性質總結， 特性和特征數(shù)據(jù)（例如一級和高級結構以及生物學活性）。應總結由生產和/或降解產生的潛在的和實際的雜質數(shù)據(jù)，總結 制定單雜和總雜驗收標準的依據(jù)?？偨Y用于非

35、臨床研究，臨床試驗及 擬定商業(yè)工藝生產的批次的原料藥/原液雜質水平。說明如何確認擬 定的雜質限度。提供3.2.S,3.2,中數(shù)據(jù)的匯總表，并適當附圖說明。質量控制（名稱，生產廠）提供質量標準起草說明、分析方法和方法驗證的簡要總結，中的質量標準，3.2.S,4.4,中的批檢驗匯總表，并適當附圖 說明。對照品（名稱，生產廠）提供3.2.S,5,中的信息（列表說明）。31容器密封系統(tǒng)（名稱，生產廠）對3.2.S.6.的信息簡要描述和討論。穩(wěn)定性（名稱，生產廠）本章節(jié)應當包含3.2.S.7.1.中已開展的研究的總結（條件、批次、 分析方法）和對結果和結論的簡要討論，擬定的保存條件、復驗期或 者貨架期。

36、提供3.2.S,7.2,中上市后穩(wěn)定性方案。提供3.2.S,7.3,中的穩(wěn)定性 結果匯總表，并適當附圖說明。2.3.P.制劑（名稱，劑型）2.3.P.I.制劑描述和組成（名稱，劑型）提供3.2.P.I,中的信息。提供3.2.P,I,中的處方組成。2.3.P.2.藥物開發(fā)（名稱，劑型）提供3.2.P.2.中信息和數(shù)據(jù)的討論，提供用于臨床試驗的處方組 成的匯總表。2.3.P.3.生產（名稱，齊理）提供3.2.P,3,中的信息。生產廠信息對生產工藝和常規(guī)穩(wěn)定生產出質量符合要求的產物的控制的簡要描述3.2.P,3.2,中提供的流程圖3.2.P,3.5,中工藝驗證和/或評價的描述322.3.P.4.輔料

37、控制（名稱，劑型）提供3.2.P,4.中輔料質量的簡要總結。2.3.P.5.制劑控制（名稱，劑型）提供質量標準起草說明的簡要總結、分析方法和方法驗證的總結, 以及雜質特征和結構確證信息。提供3.2.P,5,I,中的質量標準，32P.5.4.中的批檢驗匯總表，并 適當附圖說明。P.6.對照品（名稱，劑型）提供3.2.P.6.中的信息（列表說明）。P.7.容器密封系統(tǒng)（名稱，劑型）對3.2.P.7.的信息簡要描述和討論。2.3.P.8.穩(wěn)定性（名稱，劑型）應當提供已開展的研究的總結（條件、批次、分析方法）和對穩(wěn)定性研究結果和結論以及數(shù)據(jù)分析的簡要討論，應當給出保存條件和貨架期的結論，如果適用，還應

38、當給出使用中保存條件和貨架期的結 論。提供3.2.P.8.2.中上市后穩(wěn)定性方案。提供3.2.P.8.3.中的穩(wěn)定性 結果匯總表，并適當附圖說明。2.3.A.附錄A.I.設施和設備（名稱，生產廠）提供3.2.A.I.中描述的設施信息總結。2.3.A.2.外源因子安全性評價（名稱，劑型，生產廠）33應提供對控制生產中內源性和外源性因子所采取措施的討論。應提供3.2.A,2項下病毒清除的下降因子的總結。2.3.A.3.輔料2.3.R.其他文件應提供3.2.R中所述的特定信息的簡單描述或者對其中關鍵問題的討論。包括：2.3.R.I.工藝驗證/確認報告2.3.R.2.批生產記錄2.3.R,3,方法學驗

39、證報告R,4.批檢驗記錄R,5,制造和檢定規(guī)程草案R.6.對照品的相關資料R,7,容器密封系統(tǒng)檢驗報告R.8.圖譜R.9.其他非臨床研究概述本概述應當提供申報資料中各信息的整合的綜合分析。通常，本概述應當不超過30頁。本概述應當按照下述順序進行說明：非臨床試驗策略概述藥理學藥代動力學毒理學34綜合評估和結論參考引文列表非臨床研究綜述應對藥物的藥理學、 藥代動力學、毒理學研究進 行綜合性評價，同時考慮針對研究項目的相關指導原則進行討論，同時對偏離指導原則的情況說明理由。應對非臨床研究策略進行討論并 說明理由，說明相關研究的 GLP的執(zhí)行情況，說明非臨床研究結果 與藥物質量特性、臨床試驗結果或相關

40、產品中出現(xiàn)的變化的相關性。應討論非臨床研究中所用樣品和上市產品之間存在的差異， 應評 估非臨床試驗、臨床試驗所用樣品以及上市產品之間的可比性。 如果 使用了新輔料，則應提供輔料的安全性信息。本部分應考慮相關文獻資料和相關產品的特性。 如果是詳細引用 已發(fā)表的文獻資料代替申請人進行的試驗， 應審查試驗設計以及與相 應指導原則的偏離，以及這些文獻資料中所有樣品的批次質量信息。評估確定藥效、作用方式和潛在副作用所進行的試驗及其它有意 義的問題。對藥代動力學、毒代動力學和代謝數(shù)據(jù)的評估中，關注分析方法、 藥代動力學模型和獲得的參數(shù)的相關性。可結合藥理學或毒理學問題 進行考慮（如疾病狀態(tài)的影響、生理學變

41、化、抗藥抗體、不同動物種 屬的毒代動力學數(shù)據(jù)等）。分析數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的不一致的情況。分析動 物和人體的代謝和系統(tǒng)暴露量的差異（AUC、Cmax和其他參數(shù)）， 說明用于預測人體潛在副作用的非臨床試驗的局限性和實用性。35分析毒性效應的出現(xiàn)時間、嚴重程度和持續(xù)時間，以及其劑量依 賴性和可逆（或不可逆）程度、種屬或性別差異等，并討論重要特征， 尤其是關于：藥效中毒跡象致死原因病理結果遺傳毒性-化合物的化學結構、作用方式、與已知遺傳毒性化合物之間的關系致癌性-化合物的化學結構、與已知致癌物的關系，以及遺 傳毒性和暴露數(shù)據(jù)對人的致癌風險-如果有流行病學數(shù)據(jù)可用，應將其納入考 慮范圍生育力、胚胎發(fā)育、圍產期毒

42、性幼齡動物試驗妊娠前、妊娠期、哺乳期以及幼年發(fā)育期使用的結果局部耐受性其它毒性試驗和/或用于解決特殊問題的試驗按一定的邏輯順序羅列毒理試驗，方便將闡明某種影響和 /或現(xiàn) 象的所有相關數(shù)據(jù)匯集至一處。從動物數(shù)據(jù)向人外推時，考慮以下因 素：動物種屬36動物數(shù)量給藥途徑給藥劑量給藥時間毒理試驗所用動物種屬在未見不良反應劑量和毒性劑時的系統(tǒng)暴露量，與最大推薦人用劑量下人暴露量之間的關系。建議適用表格或圖形歸納這些信息。在非臨床試驗中觀察到的藥物作用與人體中預期或觀察到的 作用之間的關系。如果采用整體動物試驗的替代方法，應說明其科學有效性。綜合評價和結論中通過非臨試驗應明確藥物的特點， 并得出支持 預期

43、臨床使用藥品安全性的合乎邏輯、 論據(jù)充分的結論。應在考慮藥 理學、藥代動力學和毒理學結果的情況下， 討論非臨床研究結果對人 類安全使用藥物的提示。臨床概述臨床概述是對產品臨床研究數(shù)據(jù)的評價性分析， 是對臨床研究報 告（模塊5）和總結（模塊2.7）中提供的數(shù)據(jù)，進行簡要討論和解 釋，闡述其結論和意義。在臨床概述中，應呈現(xiàn)所研發(fā)產品及研究結 果的優(yōu)勢和局限性，分析其在目標人群中的效益和風險， 并描述研究 結果如何支持藥品說明書的關鍵內容。產品開發(fā)的理論基礎37產品開發(fā)的理論基礎應包括對藥物的藥理學類別、目標適應癥疾病概況、當前主要治療手段、本產品用于該適應癥的科學依據(jù)、臨床 研發(fā)計劃等的闡述，以支

44、持產品的開發(fā)。生物藥劑學概述介紹任何有關產品生物藥劑學的研究內容。臨床藥理學概述對申報資料中藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和相關體外數(shù) 據(jù)的評估性分析。這項分析應考慮所有相關數(shù)據(jù)，解釋這些數(shù)據(jù)為何 及如何支持得出的結論。應說明是否發(fā)現(xiàn)異常結果和已知或潛在的難 題。有效性概述對該藥品在目標人群中關于有效性的臨床數(shù)據(jù)的評估性分析。該分析應考慮所有相關數(shù)據(jù)，無論其是正面還是負面數(shù)據(jù)，應解釋這些 數(shù)據(jù)為何及如何支持所申請的適應證和藥品說明書。應標明哪些研究被視為與有效性評價有關。任何恰當且具有良好對照的研究如未被視 為與療效評價相關，應說明原因。對于提前終止的研究，應給予注明 并考慮其對療效評價的

45、影響。安全性概述對安全性數(shù)據(jù)進行簡要評估性分析，說明這些結果如何支持并論 證所申請藥品的安全性。風險/獲益結論38針對產品預期用途，提供簡明清晰的風險獲益評估結果。 該評估 應基于該藥品的生物藥劑學、臨床藥理學、療效和安全性得到的所有 結論。同時應考慮該藥品與現(xiàn)有其他治療（或無治療）比較的風險和 效益以及該藥品在申請的適應證的所有治療藥物中的預期地位。還應對任何偏離藥品管理當局的建議或者指導原則之處的影響和現(xiàn)有數(shù) 據(jù)的任何重要局限性進行討論。如果對非用藥人群有風險，也應進行 分析。參考文獻列出所用參考文獻，參考文件的信息應當按照國際醫(yī)學期刊編輯委員會（ICMJE）現(xiàn)版的提交給生物醫(yī)學雜志的投稿

46、統(tǒng)一要求 或化 學文摘所使用的體例一致。臨床概述中引用的所有的參考文獻復印件應當在模塊5的5.4.中提供。非臨床文字總結和匯總表按照“二、通用技術文檔結構”中“ 2.6.非臨床文字總結和匯總表”的子章節(jié)要求編排撰寫本項申報資料。本項申報資料資料需首先介紹藥物和其申請的臨床應用，應涵蓋以下關鍵要素：1）藥物結構（如氨基酸序列）和藥理學性質的簡要 信息；2）申請的臨床適應癥、劑量和持續(xù)用藥時間信息。非臨床文字總結：39文字總結信息按如下順序：先體外試驗后體內試驗。藥代動力學 和毒理試驗章節(jié)同一類型的多項試驗， 應分別按動物種屬、給藥途徑 和給藥時間短長排序。動物種屬按以下排序：小鼠、大鼠、倉鼠；其

47、它嚙齒類動物：兔、 犬；非人靈長類動物；其它非嚙齒類哺乳動物；非哺乳動物。給藥途徑按以下排序：人體擬用途徑、經口、靜脈注射、肌內注 射、腹腔內注射、皮下注射、吸入、外用、其他。圖表使用：雖然非臨床文字總結主要由文字組成， 但使用適當?shù)?圖表可更為有效或簡明地表達其中的部分信息。 最好將圖表包括在文 字中，也可在各個非臨床文字總結結尾將它們分組列出。 通篇文本中， 匯總表的參考文獻引用應采用以下格式：（表XX ,試驗/報告編號）。非臨床文字總結長度：通常情況下，建議藥理學、藥代動力學、 毒理學3份非臨床文字總結的總長度不超過 150頁。文字總結和匯總表的順序：建議采用如下順序：簡介、藥理學文 字

48、總結、藥理學匯總表、藥代動力學文字總結、藥代動力學匯總表、 毒理學文字總結、毒理學匯總表。非臨床匯總表：提供非臨床研究信息匯總表。如有需要，申請人可修改格式，以 最佳形式展示信息以便于對結果的理解和評估。適當情況下，申請人可從規(guī)定的格式中添加或刪除一些項目。 一 種表格格式可能包含來自若干項研究的結果， 也可能在若干表格格式40中引用來自一項研究的數(shù)據(jù)。表格文件格式可參考CTD文件中的附錄B和附錄C表格模板。編制非臨床匯總表的表格時應遵循非臨床文字總結采用的順序。臨床總結臨床總結”是對臨床研究信息的詳實總結，包括ICH E3臨床研 究報告中提供的信息、模塊5已經包括的研究的任何薈萃分析或其他

49、交叉研究分析所提供的信息和已經在其他地區(qū)上市的藥品的上市后 數(shù)據(jù)。生物藥劑學研究和相關分析方法背景和概述包括制劑研發(fā)過程概況、劑型的體內外性能以及用于生物利用度、 相對生物利用度、生物等效性及體外溶出特征等研究的一般方法和基 本原理。應提供所使用的分析方法的概況，包括方法學驗證信息（如 線性范圍，靈敏性，特異性）和質量控制（如準確度和精確度）。不包括有關單項研究的詳細信息。單項研究結果總結包括所有生物藥劑學研究的列表（見2.7.1.4附錄），以及提供了 重要體內外數(shù)據(jù)及與生物利用度、生物等效性相關的信息的各單項研 究的相關特征和結果描述。注明單項研究結果和不同研究之間的任何 重要差異。應包括參

50、考文獻或各項研究完整報告的電子鏈接。不同研究結果的比較和分析包括采用藥物活性成分或藥品開展的所有體外溶出度試驗、生物41利用度和相對生物利用度研究，進行比較分析，特別關注不同研究之 間的結果差異。附錄表格和圖形應插入相關章節(jié)的正文中，這樣可增強文件的易讀性。較長的表格可以在章節(jié)結尾處的附錄中提供。臨床藥理學研究背景和概述提供臨床藥理學研究的概況，包括人體藥代動力學（ PK）和藥 效學（PD）研究，以及采用與藥代動力學過程有關的人類細胞、組 織或相關材料（統(tǒng)稱：人類生物材料）開展的體外研究。對于疫苗， 此處應提供支持劑量、免疫程序和產品劑型選擇的免疫應答數(shù)據(jù)。必 要時，2.7.1. , 2.7.

51、3.和2.7.4.中總結的相關數(shù)據(jù)也可作為參考。不包 括有關單項研究的詳細信息。單項研究結果總結包括所有臨床藥理學研究的列表（見2.7.2.5附錄），以及提供了 重要體內外數(shù)據(jù)及PK、PD及PK/PD關系信息的各單項研究的相關 特征和結果描述。注明單項研究結果和不同研究之間的任何重要差異。 應包括參考文獻或各項研究完整報告的電子鏈接。劑量-效應或濃度-效應（藥代動力學/藥效學）研究的概述及藥效學終點通常應包括在 本章節(jié)中。不同研究結果的比較和分析采用體外生物學研究、PK、PD和PK/PD研究來描述藥物的PK、42PD和PK/PD特征，并對個體間和個體內差異以及影響藥代動力學表 現(xiàn)的內在和外在影

52、響因素加以分析。特殊研究是指與特定類型藥品有關的特殊研究。如用于建立和解釋與PK、 PD、安全性和/或有效性之間關系研究（如免疫原性研究或其他類型 的研究數(shù)據(jù)）。附錄是指在相關章節(jié)中難以插入的較長的表格可以在附錄中提供。臨床有效性總結針對每種適應證都應提供臨床有效性總結，對于密切相關的適應 證可以合并。背景和概述對所申請適應證進行療效評估的對照研究和其他相關研究進行概述。不包括與安全性評估有關的任何結果。不應包括有關單項研究的詳細信息。單項研究結果總結通常應有一份臨床研究列表，列出與產品療效相關的所有研究信 息以及對重要研究的描述，包括關鍵的設計特征和關鍵結果。 類似研 究可合并，并注明單項研

53、究結果和不同研究之間的任何重要差異。單項研究的完整報告在模塊5中提供。不同研究結果的比較和分析包括對單項研究的結果的比較，以及不同研究的綜合數(shù)據(jù)分析。43對藥物療效相關的所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行總結，無論這些數(shù)據(jù)是否支持總 體結論。對不同研究結果相互支持或不支持的程度進行討論，并解釋有效性數(shù)據(jù)中的任何重要不一致之處，以及需要進一步探討的領域。與推薦劑量相關的臨床信息分析綜合分析劑量-效應或血液濃度-效應關系（包括劑量-血液濃度關 系），并對有關劑量選擇和給藥間隔選擇的所有數(shù)據(jù)進行綜合和分析。已經在2.7.2.2,中總結的PK和PD研究，可在此加以利用。長期療效和/或耐藥性對療效持久性的總結。包括具有長

54、期療效數(shù)據(jù)的患者人數(shù)以及暴 露時間長短。如有任何耐藥性表現(xiàn)（隨時間推移療效消失），應加以說明。附錄是指在相關章節(jié)中難以插入的較長的表格可以在附錄中提供。臨床安全性總結是對產品在目標患者人群中安全性相關數(shù)據(jù)的總結。對單項臨床研究報告及其他相關報告（如某些地區(qū)常規(guī)遞交的安全性綜合分析） 進行綜合分析。藥物暴露量總體安全性評估計劃和安全性研究敘述簡要介紹總體安全性評估計劃，包括對任何相關的非臨床數(shù)據(jù)、藥理類別的作用以及各類提供安全性數(shù)據(jù)的研究（對照研究，開放研究等）的特殊考慮和觀察結果。應對所有提供安全性數(shù)據(jù)的研究列表44 并進行分組。對安全性研究的敘述，除了既提供療效數(shù)據(jù)也提供安全性數(shù)據(jù)的 研究外

55、，還應包括充分的細節(jié)以便研究受試者使用試驗藥物或對照藥 物的暴露水平?？傮w暴露程度以表格和適當?shù)奈淖?，總結臨床研發(fā)各個階段的總體藥物暴露程 度。這份表格應說明不同類型的研究中以及各種劑量水平、給藥途徑和療程中暴露于該藥物的受試者人數(shù)以及暴露的持續(xù)時間。所有參加研究并至少接受一次治療的受試者都應包括在此安全性分析中，如果并非如此，應解釋原因。研究人群的人口和其他特征應提供治療藥物開發(fā)期間暴露于該藥物的人群的人口統(tǒng)計學特征概況。應考慮年齡范圍的選擇。如果對照研究中人口統(tǒng)計學人群的 相對暴露程度與總體暴露程度不同，則可提供單獨的表格。對于每種 適應證，都應提供單獨的人口統(tǒng)計學表格。密切相關的適應證可

56、以合并考慮。如果研究受試者的特征如此，可認為風險也是如此。不良事件不良事件分析有關不良事件發(fā)生頻率的數(shù)據(jù)應在正文和表格中描述。治療開始 后發(fā)生或加重的所有不良事件（治療中體征和癥狀，基線時沒有發(fā)現(xiàn) 的不良事件及即使基線時存在但后來加重的不良事件） 應在表格中總 結，表格應列舉每種事件，發(fā)生事件的受試者人數(shù)，以及使用研究藥45物的受試者中不良事件的發(fā)生頻率， 對照藥、安慰劑組受試者不良事件的發(fā)生頻率。在某些情況下，按照研究項目來總結不良事件更為合 適。一般不良事件采用表格的形式，比較治療組和對照組的不良事件發(fā)生率，包括匯總和各單項研究中治療組和對照組的比較。對于藥物相關性不良事件，還可對發(fā)作時間和持續(xù)時間進行分析。死亡應包括研究期間發(fā)生的所有死亡病例（包括治療停止后不久發(fā)生 的死亡，即停止后30天內或根據(jù)研究方案的規(guī)定，以及此后發(fā)生的、 但可能是研究期間開始的某種原因所致的死亡）。在高死亡率情況下 的研究中，例如癌癥晚期，或疾病的死亡率是主要研究終點的研究中， 只有根據(jù)方案的定義具有明顯的疾病相關性且與研究藥品無關的死 亡病例才能從這一列表中排除。其他嚴重不良事件應對所有嚴重不良事件進行總結（除了死亡，但應包括與死亡有 時間關系或發(fā)生于死亡之前的嚴重不良事件），包括停藥后發(fā)生的嚴 重不