房顫患者合并冠心病的抗栓治療

1、房顫患者合并冠心病的抗栓治療房顫患者合并冠心病的抗栓治療目錄抗凝治療與抗血小板治療房顫合并冠心病房顫合并冠心病的抗栓治療指南推薦總結目錄抗凝治療與抗血小板治療房顫合并冠心病房顫合并冠心病的抗栓房顫與冠心病存在緊密的相關性每10例ACS患者中就有1-2例合并房顫STEMI和NSTE-ACS患者中，合并房顫的比例為7.5%1急性心肌梗死患者中，合并房顫的比例為22.1%2每10例房顫患者中就有1-3例合并冠心病房顫患者中，合并冠心病的比例為14%-32%3房顫患者中，合并冠心病和心肌梗死的比例分別為15.0%和6.4%4陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性房顫患者中，合并冠心病的比例分別為30.0%、32.9%

2、和34.3%51. Lopes RD, et al. Heart. 2008; 94: 867-973; 2. Rathore SS, et al. Circulation. 2000; 101(9): 969-974; 3. Zoni-Berisso M, et al. Clin Epidemiol. 2014; 16: 213-220; 4. Akao M, et al. J Cardiol. 2013; 61: 260-266; 5. Chiang CE, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012; 5: 632-639房顫與冠心病存在緊密的相關

3、性每10例ACS患者中就有1-2例在4年的隨訪過程中，房顫患者的的主要復合終點（包括全因死亡率、心肌梗塞、卒中和出血）風險均明顯高于非房顫患者房顫對冠心病患者的預后造成嚴重不良影響 房顫患者 非房顫患者 Pilgrim T, Kalesan B, Zanchin T,et al. EuroIntervention. 2013;8(9):1061-71.主要復合終點累計發(fā)生率(%)PCI術后時間(月)在4年的隨訪過程中，房顫患者的的主要復合終點房顫對冠心病患者中國房顫伴冠心病患者抗栓治療現狀Gao F, et al. Circ J. 2010; 74: 701-708持續(xù)服用至12個月的患者比例

4、（%）三聯抗栓治療(64/142)雙聯抗血小板(340/355)華法林+抗血小板單藥(116/125)2005年1月至2008年8月在北京安貞醫(yī)院接受PCI置入DES的房顫患者622例，分析患者出院時使用抗栓藥物的情況以及12個月時的患者依從性。中國房顫伴冠心病患者抗栓治療用藥及依從性分析中國房顫伴冠心病患者抗栓治療現狀Gao F, et al. 目錄抗凝治療與抗血小板治療房顫合并冠心病房顫合并冠心病的抗栓治療指南推薦總結目錄抗凝治療與抗血小板治療房顫合并冠心病房顫合并冠心病的抗栓血栓形成與抗栓治療高流速白血栓“動脈血栓”低流速紅血栓“靜脈血栓”ACS 冠脈血栓AF 心房血栓抗血小板+抗凝抗凝

5、血栓形成與抗栓治療高流速低流速ACS 冠脈血栓AF 心房血栓抗凝治療抗血小板治療纖維蛋白原膠原血栓素A2ADPGP b/a構象激活血小板聚集纖維蛋白血栓直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班阿司匹林P2Y12抑制劑GP IIb/IIIa抑制劑抗凝與抗血小板治療的靶點組織因子血漿凝血級聯反應促凝血酶原促凝血酶Xa凝血酶aATAT華法林II, VII, IX, X間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉直接凝血酶抑制劑達比加群普通肝素低分子肝素抗凝治療抗血小板治療纖維蛋白原膠原血栓素A2ADPGP b心?；颊?中，華法林單藥或聯合ASA較ASA單藥顯著降低血栓栓塞事件風險Hurlen M, et al.

6、N Engl J Med. 2002; 347: 96974.多中心、隨機試驗共納入3630例心肌梗死后患者，隨機分組，1216例接受華法林單藥（目標INR 2.8-4.2），1206例接受阿司匹林（160 mg）治療，1208例接受阿司匹林（75 mg）聯合華法林治療（目標 INR 2.0-2.5），評價三種方案二級預防的療效和安全性。(241/1206)(203/1216)(181/1208)*主要終點為由死亡、非致命性梗死復發(fā)和血栓栓塞性腦卒中組成的復合終點。19%P=0.0329%P=0.001#非房顫心?；颊?中，華法林單藥或聯合ASA較ASA單藥顯著降低血1802518018053

7、125低中危出血風險的ACS患者*華法林的心血管獲益大于其出血風險Rothberg MB, et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 241-250.對2004年前發(fā)表的在ACS患者中比較阿司匹林+華法林和阿司匹林單藥治療的RCT急性薈萃分析，以評價在阿司匹林基礎上添加華法林的風險和獲益。對于出血低或中度風險的ACS患者，華法林的心血管獲益大于其引發(fā)的出血風險。*非房顫42254242666255353125125避免的卒中事件避免的MI事件引起的出血事件阿司匹林單藥治療MI風險華法林治療出血風險在阿司匹林基礎上加用華法林治療1年的心血管獲益和出血風險(估算事件數/1

8、000人，按出血和MI風險分層)低(1%)中(7%)高(30%)1802518018053125低中危出血風險的ACS患者*ACTIVE-W研究顯示，對于房顫患者*，華法林降低腦卒中風險顯著優(yōu)于雙聯抗血小板治療ACTIVE Investigators. Lancet 2006;151:190312雙聯抗血小板治療華法林Relative Risk 1.44, P=0.0003*非冠心病主要終點：卒中, 非中樞神經系統(tǒng)全身性栓塞, 心梗, 或血管性死亡年度主要終點發(fā)送率Annual Risk rateACTIVE-W研究顯示，對于房顫患者*，華法林降低腦卒中風WOEST研究: 華法林+單個抗血小板

9、藥物和三聯抗栓治療的療效與安全性Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115WOEST研究: 多中心（比利時和荷蘭15個中心）、開放、隨機對照研究573例患者：長期抗凝治療適應癥嚴重冠脈疾病需行PCI18-80歲雙聯治療(N=284)氯吡格雷預治療5天，PCI前24小時負荷劑量300mg，或4小時前600mg；華法林（INR 2.0）三聯治療(N=289)氯吡格雷預治療5天，PCI前24小時負荷劑量300mg，或4小時前600mg；阿司匹林80-100mg，無治療史患者給予320mg負荷劑量；華法林（INR 2.0）279例納入ITT分析284

10、例納入ITT分析WOEST研究為國際多中心、前瞻性、開放標簽、隨機對照研究(N=573)，該研究比較二聯療法（OAC+氯吡格雷75mg/日）與三聯療法（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日）的療效和安全性。主要終點為PCI后1年內的出血發(fā)生率;次要復合終點包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血運重建以及支架內血栓。兩組的中位隨訪時間均為365天，雙聯治療組的平均隨訪時間為358天，三聯治療組為351天。RWOEST研究: 華法林+單個抗血小板藥物和三聯抗栓治療的療出血事件積發(fā)生率（%）三聯療法組二聯療法組RRR=64%缺血事件累積發(fā)生率（%）三聯療法組二聯療法組Dewilde WJ,

11、 et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115WOEST研究顯示：三聯治療組的出血事件發(fā)生率顯著升高，但血栓事件未減少血栓事件出血事件出血事件積發(fā)生率（%）三聯療法組二聯療法組RRR=缺血事件WOEST研究的結論與局限性Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115結論在長期抗凝且行PCI治療的患者中，與阿司匹林+氯吡格雷聯合華法林治療相比，氯吡格雷單藥聯合華法林可在不增加血栓事件的基礎上，顯著降低出血事件發(fā)生率。局限性開放設計，有可能產生偏倚研究旨在評價雙聯治療在主要出血終點方面的優(yōu)效性，并不是為評價次要血栓事件終點的

12、非劣效性而設計的在雙聯治療組中，未使用安慰劑代替阿司匹林未收集華法林的TTR信息WOEST研究的結論與局限性Dewilde WJ, et a雙聯抗血栓治療較三聯治療降低出血風險，且不增加血栓栓塞風險丹麥國家隊列研究：在房顫且因MI和/或PCI住院的患者中，評價雙聯抗血栓（VKA+抗血小板單藥）和三聯抗血栓（VKA+雙聯抗血小板藥物）治療的出血發(fā)生率。于2000年至2009年間共納入11,480例患者，其中接受VKA+抗血小板單藥治療的患者1837例，接受VKA+雙聯抗血小板藥物治療的患者1495例。Lamberts M, et al. Circulation. 2012; 126: 1185-

13、1193VKA + 抗血小板單藥早期出血事件（0-89天）晚期出血事件（90-360天）全部出血事件血管性死亡、MI和缺血性卒中1.41（1.10-1.81）1.15（0.95-1.40） 三聯治療風險比（95% CI)風險比1.47(1.04-2.08)1.36(0.95-1.95)0.8 1 2 3 雙聯抗血栓治療較三聯治療降低出血風險，且不增加血栓栓塞風險丹卒中三聯治療較非三聯治療顯著降低卒中風險，而心梗風險相當Int J Cardiol. 2011; 148: 96101心梗卒中0.1 0.2 0.5 1 2 5 卒中風險0.29 (0.15, 0.58)三聯治療非三聯治療卒中0.1

14、0.2 0.5 1 2 5 心梗風險0.84 (0.57, 1.23)三聯治療非三聯治療卒中三聯治療較非三聯治療顯著降低卒中風險，而心梗風險相當I 然而全因死亡率相當，主要是由于三聯治療的大出血增加，抵消了卒中的獲益Int J Cardiol. 2011; 148: 96101全因死亡率大出血卒中0.1 0.2 0.5 1 2 5 全因死亡1.20 (0.63, 2.27)三聯治療非三聯治療卒中0.1 0.2 0.5 1 2 5 大出血3.16 (1.81, 5.52)三聯治療非三聯治療 然而全因死亡率相當，主要是由于三聯治療的大出血增加，抵消在穩(wěn)定性冠心病合并房顫的患者中，華法林加抗血小板藥

15、物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再發(fā)心梗/冠心病死亡的風險血栓栓塞的風險華法林+阿司匹林（HR 1.120.94-1.34）或者華法林+氯吡格雷（HR 1.530.93-2.52）的心梗/冠心病死亡風險與華法林單藥治療的風險相當。Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Circulation. 2014 Jan 27.卒中0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 華法林+氯吡格雷華法林+阿司匹林心梗/冠心病死亡的風險1.53 (0.93, 2.52)1.12 (0.94, 1.34)卒中0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 華法林+氯吡格雷華法林

16、+阿司匹林血栓栓塞的風險1.56 (0.84, 2.90)0.86 (0.67, 1.09)在穩(wěn)定性冠心病合并房顫的患者中，華法林加抗血小板藥物不降低冠華法林治療加入抗血小板藥物，出血風險顯著增高大出血風險卒中0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 華法林+阿司匹林華法林+氯吡格雷大出血的風險1.50 (1.23, 1.82)1.84 (1.11, 3.06)Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Circulation. 2014 Jan 27.華法林治療加入抗血小板藥物，出血風險顯著增高大出血風險卒中02009年2011年2016年RE-LY:達

17、比加群，n=18113, vs華法林ATLAS ACSTIMI46*:利伐沙班，n=3462, vs安慰劑APPRAISE*:阿哌沙班，n=1715, vs安慰劑達比加群:無明確獲益，未進行III期研究利伐沙班:三聯療效終點顯著降低16%，但顯著增加大出血和顱內出血阿哌沙班:三聯療效終點相當，但大出血顯著增加2012年J Am Coll Cardiol 2012; 59:141325NOACs在心血管疾病患者中的使用RE-DEEM*:達比加群，n=1861, vs安慰劑ROCKET-AF:利伐沙班，n=14264, vs華法林ARISTOTLE:阿哌沙班，n=18201, vs華法林AVERR

18、OES:阿哌沙班，n=5599, vs阿司匹林APPRAISE-2:阿哌沙班，n=7392, vs安慰劑ATLAS ACS2TIMI51:利伐沙班，n=15526, vs安慰劑*為II期研究2009年2011年2016年RE-LY:達比加群，n=18ATLAS ACS2-TIMI 51顯示利伐沙班可降低ACS患者的血栓風險，但增加了出血風險與標準治療相比，加用利伐沙班顯著降低心血管因死亡+心梗+卒中的聯合終點；N Engl J Med 2011November 13(10.1056/NEJMoa1112277)安慰劑利伐沙班2.5mg bid利伐沙班5mg bid非CABG相關大出血0.6%1

19、.8%(p0.001)2.4% (p0.001)顱內出血0.2%0.4%0.7%致死性出血0.2%0.1%0.4%但利伐沙班顯著增加了非CABG相關大出血和顱內出血*非房顫ATLAS ACS2-TIMI 51顯示利伐沙班可降低ACRE-LY研究聯用抗血小板治療亞組分析 BID = 一日兩次; BP = 血壓; HR = 風險率; CI = 可信區(qū)間; TIA = 短暫性缺血發(fā)作Circulation. 2013;127:634-640.達比加群110 mg BID達比加群 150 mg BID華法林年發(fā)生率, %無抗血小板藥物2.22.62.8加入抗血小板藥物3.94.44.8HR (95%

20、CI) 1.5 (1.21.9)1.6 (1.32.0)1.7 (1.32.0)調整年齡,性別, 華法林用藥史, 收縮壓, 冠狀動脈疾病,心衰,高血壓, 糖尿病, 既往TIA, 肌酐清除率,他汀類藥物應用;結果不受抗血小板藥物使用時限(50%或50%的試驗期限)或抗血小板藥物使用數量的影響所有治療組中合并治療均增加大出血發(fā)生率， 但達比加群110mg的大出血風險最低RE-LY研究聯用抗血小板治療亞組分析 BID = 一日兩次RE-LY研究聯用雙聯抗血小板的分析: 抗凝治療大出血風險增加，但達比加群風險低于華法林達比加群110 mg BID達比加群 150 mg BID華法林阿司匹林+氯吡格雷年

21、發(fā)生率(%)4.724.665.21與華法林相比 RR (95% CI) 0.77 (0.501.21)0.81 (0.521.26)未使用阿司匹林+氯吡格雷年發(fā)生率(%)2.773.243.48與華法林相比 RR (95% CI) 0.81 (0.610.94)0.95 (0.821.10)P值(交互)0.87270.5167BID = 一日兩次Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372聯用抗血小板藥物增加大出血風險，在達比加群110mg組，150mg組和華法林組都觀察到相似的效應RE-LY研究聯用雙聯抗血小板的分析: 抗凝治療大出血風險增

22、目錄抗凝治療與抗血小板治療房顫合并冠心病房顫合并冠心病的抗栓治療指南推薦總結目錄抗凝治療與抗血小板治療房顫合并冠心病房顫合并冠心病的抗栓心房顫動：目前的認識和治療建議2012對于冠心病接受PCI的房顫患者，僅進行雙聯抗血小板治療可增加死亡率和主要心血管不良事件。房顫患者PCI術后短期內華法林、阿司匹林(75-100 mg)、氯吡格雷(75 mg)聯合應用其安全性是可以接受的。對植入金屬裸支架患者三藥聯用至少1個月，植入西羅莫司支架者要聯合應用至少3個月，紫杉醇支架聯合應用至少6個月。此后華法林聯合一種抗血小板藥，若服用阿司匹林，需聯合應用抑酸藥物)治療至1年，1年以后若無冠狀動脈事件可長期單用

23、華法林治療。聯合抗栓治療過程中應增加INR監(jiān)測頻度，同時適當降低INR的目標范圍(1.62.5)。中華心律失常學雜志2012年8月第16卷第4期心房顫動：目前的認識和治療建議2012對于冠心病接受PC2014 AHA/ACC/HRS 心房顫動管理指南January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 May 28. pii: S0735-1097(14)01740-9.ACS：急性冠脈綜合癥；PCI：冠狀動脈介入治療I C房顫合并ACS且CHA2DS2-VASc評分2的患者，只要無禁忌癥，應服用華法林進行抗凝治療IIb B房顫行冠脈血運重建(經皮或手術)且CH

24、A2DS2-VASc評分2的患者，氯吡格雷(75 mg/天)+口服抗凝藥雙聯抗栓治療是合理的，可不加用阿司匹林IIb C房顫患者接受PCI治療時，應選擇裸金屬支架以盡可能縮短雙聯抗血小板治療時間2014 AHA/ACC/HRS 心房顫動管理指南Janua2015EHRA 非瓣膜病AF患者服用新型口服抗凝藥臨床實踐指南服用NOAC的AF患者并發(fā)ACS近期（1年）ACS 并發(fā)AF穩(wěn)定型CAD（ACS病程1年，擇期裸金屬支架1個月，藥物洗脫支架6個月）并發(fā)AFHeidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-507.2015EHRA 非瓣膜病AF患者服用

25、新型口服抗凝藥臨床實服用NOAC的AF患者并發(fā)ACS如何處理：急性期立即起始DAPT(除高出血風險患者)STEMI患者：強烈建議PCINSTEMI患者：延遲冠狀動脈造影術至NOAC藥效消退重啟NOAC需考慮出血和血栓風險從而調整劑量暫停藥物NOAC抗凝作用逐漸減弱時，起始注射用抗凝藥物PCI：撓動脈路徑，單純擴張，金屬裸支架，腸外抗凝治療，比伐盧定，避免GPIIb/IIIa受體拮抗劑正在服用NOACs的AF患者并發(fā)ACS時，應按如下建議處理避免NOAC與新型抗血小板藥物(普拉格雷和替卡格雷)聯用Heidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-50

26、7.服用NOAC的AF患者并發(fā)ACS如何處理：急性期立即起始DA近期(1年)ACS并發(fā)AF如何處理低或中危動脈粥樣硬化風險患者，ACS后1-3月后VKA單藥治療，特別是出血風險升高時(HAS-BLED3)在高風險的動脈粥樣硬化患者中，聯合抗血小板藥物，尤其是在出血風險可以接受時(HAS-BLED3)低卒中風險但高動脈粥樣硬化風險的患者推薦雙聯抗血小板治療如需起始達比加群，低劑量(110mg Bid)與低劑量的阿司匹林或氯吡格雷聯合可作為首選無法評估超低劑量利伐沙班(2.5mg或5mg)聯合DAPT用于房顫患者的療效，故目前無法做出推薦Heidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-507.近期(1年)ACS并發(fā)AF如何處理低或中危動脈粥樣硬化風險近期(1年)ACS并發(fā)AF如何處理Heidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-507.近期(1年)ACS并發(fā)AF如何處理Heidbuchel H穩(wěn)定型CAD并發(fā)AF如何處理單純抗凝治療適用于多數AF合并穩(wěn)定型CAD患者NOAC單一藥物治療AF合并穩(wěn)定型CAD患者，相比較VKA更為安