COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用培訓課件

1、如何獲得理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療和恢復術(shù)后疼痛對機體的影響肺功能減弱 (SpO2)肌肉功能降低 (5-7%/周) 引起血栓栓塞并發(fā)癥心肌缺血感染鎮(zhèn)痛治療應促進恢復、提早復原，緩解運動痛是必要條件阿片類藥物只能緩解靜息痛應用局麻藥物進行的神經(jīng)或神經(jīng)叢阻滯技術(shù)，可以通過抑制神經(jīng)傳入有效控制疼痛NSAIDs/Coxibs 可以控制運動痛HarperJ Am Geriat Soc 1988;36:1047KehletBr J Anaesth 1997;78:606COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20221如何獲得理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療和恢復術(shù)后疼痛對機體的影響Harp術(shù)后鎮(zhèn)痛需要考慮的問題COX抑制劑

2、在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20222術(shù)后鎮(zhèn)痛需要考慮的問題COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/一、手術(shù)創(chuàng)傷導致COX-2表達增加,引發(fā)痛覺超敏 EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNF IL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾 -痛覺過敏區(qū)域超過損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20223一、手術(shù)創(chuàng)傷導致COX-2表達增加,引發(fā)痛覺超敏 EPPKC抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程中間神經(jīng)元功能 興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動性閾值

3、反應性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導COX-2中樞(脊髓)痛覺敏化COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20224抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACOX-2表達上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實驗動物后爪炎癥:COX-2 mRNA增加呈時間依賴性同側(cè)誘導第6h最強烈對側(cè)在第6h較少，但在12&24h與同側(cè)相近實驗動物炎癥手爪部位mRNA增加最多腰及頸部脊髓mRNA表達相當丘腦在第6h持續(xù)增加(12倍)Samad et a

4、l (2001) Nature, 410; 471-475 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20225COX-2表達上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實驗動物后爪炎二、阿片類藥物可導致痛覺超敏 可見于：術(shù)中阿片類藥物如瑞芬太尼用量過多術(shù)后短期阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物治療慢性疼痛COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20226二、阿片類藥物可導致痛覺超敏 可見于：COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛神經(jīng)元能鑒別并傳導傷害性疼痛，證實了其“可塑性” 改變功能或化學結(jié)構(gòu) 提高對反復疼痛刺激的反應度 提高對傷害性感受的靈敏度疼痛強度10 8 6 4 2 0正常疼痛感受曲線刺激強度痛覺過敏 痛覺過敏：對傷

5、害性性刺激的敏感性增強痛覺異常：非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛感受痛覺異常三、神經(jīng)可塑性損傷COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20227神經(jīng)元能鑒別并傳導傷害性疼痛，證實了其“可塑性”疼痛強度10四、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛可能帶來的神經(jīng)損傷五、非選擇性NSAIDs的副作用COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20228四、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛可能帶來的神經(jīng)損傷五、非選擇性NSAIDsCOX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用？有何特點？COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/20229COX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用？有何特點？COX抑制劑在超前鎮(zhèn)痛的定義為阻止外周損傷沖動向中樞的傳遞及傳導的一種鎮(zhèn)痛治療方法。并不特

6、指在“切皮前”所給予的鎮(zhèn)痛，而應指在圍術(shù)期通過減少有害刺激傳入所導致的外周和中樞敏感化，以抑制神經(jīng)可塑性變化,從而達到創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的。普通意義上的鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛的效應不同表現(xiàn)在鎮(zhèn)痛持續(xù)時間上有差異,一般認為鎮(zhèn)痛持續(xù)時間須明顯超過其藥理作用時間,才能說明其超前鎮(zhèn)痛的效果。 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202210超前鎮(zhèn)痛的定義COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/1/20生理刺激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎癥刺激誘導型COX-2PGI2PGE2炎癥 小腸血小板胃腎巨噬細胞白細胞成纖維細胞內(nèi)皮細胞COX-1與COX-2的生理與病理作用血凝塊胃

7、保護腎功能疼痛、發(fā)熱、腫脹COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202211生理刺激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNF IL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾 -痛覺過敏區(qū)域超過損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX-2抑制劑阻斷/削弱外周痛覺超敏COX-2抑制劑COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202212EPPKCPGE2NaV1.8組織損傷COX-2表達上調(diào)P抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程中間神經(jīng)元功能 興

8、奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動性閾值反應性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導COX-2COX-2抑制劑阻斷/削弱中樞(脊髓)痛覺敏化COX-2抑制劑COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202213抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACOX-2抑制劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202214COX-2抑制劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛選擇性COX-2抑制劑塞來昔布COX-

9、2選擇性-375Cmax-2.8hT -11.8h無活性代謝產(chǎn)物200mg持續(xù)鎮(zhèn)痛時間(3-4h)鎮(zhèn)痛療效與阿司匹林650mg相當, 弱于布洛芬400mg (口腔外科)200mg tid優(yōu)于氫可酮10mg/對乙酰氨基酚1000mg(骨科手術(shù))帕瑞昔布鈉生物利用度100%活性代謝產(chǎn)物伐地昔布起效迅速：7-13分鐘T 帕瑞昔布=2-3hT 伐地昔布=9-11h持續(xù)有效時間12-24hCOX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202215選擇性COX-2抑制劑塞來昔布帕瑞昔布鈉COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH 3COCH 2 C H 3Na+ONSO2NH2CH3活

10、性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇水解帕瑞昔布 (前體藥物)磺胺葡萄糖醛酸肝臟酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP 3A4 CYP 2C9COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202216帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH 3COCH COX-2抑制藥的超前鎮(zhèn)痛效應 早期研究：口服塞來昔布和羅非昔布作為術(shù)前用藥的超前鎮(zhèn)痛效應進行了評估 。膝關(guān)節(jié)鏡半月板切除術(shù)病人：術(shù)前1h口服羅非昔布50mg的術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間（803536min），比術(shù)畢給予同樣劑量（461344min）或安慰劑（318108min）者明顯較長，術(shù)前組在整個術(shù)后期間的運動疼痛評分比較低，減少了術(shù)后24h阿片類

11、藥的使用 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202217COX-2抑制藥的超前鎮(zhèn)痛效應 早期研究：口服塞來昔布和羅非COX-2抑制劑的中樞鎮(zhèn)痛作用COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202218COX-2抑制劑的中樞鎮(zhèn)痛作用COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應33例接受下肢血管成形術(shù)的患者：帕瑞昔布40 mg或酮咯酸30 mg 或生理鹽水,所有患者術(shù)后均可應用芬太尼進行補充鎮(zhèn)痛,測定患者給藥后腦脊液中PGE2的濃度變化,并評估其鎮(zhèn)痛療效。結(jié)果：與非選擇性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可顯著降低腦脊液PGE2 濃度,完善術(shù)后鎮(zhèn)痛。 COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/2022193

12、3例接受下肢血管成形術(shù)的患者：COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床手術(shù)開始后時間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)Rueben S. et al, Anesthesiology 2006注射給藥安慰劑酮硌酸帕瑞昔布術(shù)后1小時COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202220手術(shù)開始后時間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)RuCox-2抑制劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202221Cox-2抑制劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應帕瑞昔布20mg IM(n=51)帕瑞昔布40 mg IV(n=51)帕瑞昔布20mg IV(n

13、=50)帕瑞昔布40mg IM(n=50)2時間(小時)疼痛強度差別平均值02468101214162224-0.501安慰劑(n=51)酮咯酸60mg IM(n=51)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202222口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應帕瑞昔布20mg IM(n=51)帕瑞昔布子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應嗎啡4mg IV(n=42)疼痛強度差別平均值024681012141622240123安慰劑(n=42)帕瑞昔布20 mgIV(n=39)帕瑞昔布40 mgIV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41)時間(小時)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202223子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應嗎啡

14、4mg IV(n=42)疼痛強度差別婦產(chǎn)科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應1.Snabes MC et al. ACOG. 2005.2.Data on file. Clinical Study 068, January 15, 2004. Pfizer Inc., New York, NY. 安慰劑+阿片類藥物PRN(n=200/194,第2/3天)帕瑞昔布20mg IV bid+阿片類藥物PRN(n=211/204, 第2/3天)總疼痛強度平均值01020304050第2天第3天P0.001P0.001COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202224婦產(chǎn)科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應1.Snabes MC et

15、 al. 婦科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應Barton SF, et al. Anesthesiology. 2002;97:310*P0.05 vs 嗎啡4mg IV帕瑞昔布40mg IV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41)嗎啡4mg IV(n=42)安慰劑(n=42)給藥后時間(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*總疼痛強度差別平均值COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202225婦科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應Barton SF, et al. An *P0.05 治療組vs安慰劑 P0.05 特耐/丙帕他莫

16、vs單用丙帕他莫 IIP0.05 特耐vs丙帕他莫手術(shù)后時間(hs)Camu et al, ESA 2006全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(靜息痛)疼痛強度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48*II*II*II*IIIIIIII*403020100帕瑞昔布(n=72) 帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰劑(n=38)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202226 *P0.05 治療組vs安慰劑 手術(shù)后時間(hs)Ca 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(運動痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰劑 #P0.001帕瑞昔布+丙帕他莫v

17、s安慰劑 P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫Delvaux et al, 2004#*丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)0510152025303540455055疼痛強度VAS評分(mm)帕瑞昔布組(n=71)COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202227 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(運動痛)*P=0.02帕瑞昔布全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)48h累計嗎啡消耗量Delvaux et al, 2004*P0.001(帕瑞昔布vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)*P0.02 (丙帕他莫vs安慰劑)01020304050

18、60嗎啡消耗量(mg)丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)帕瑞昔布組(n=71)44%*30%*59%*-COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202228全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)48h累計嗎啡消耗量Delvaux et al帕瑞昔布(40mg IV bid)減少阿片類藥物用量手術(shù)類型24h內(nèi)減少嗎啡用量(%)*全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)35%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)39%剖腹子宮切除術(shù)31%*與未應用帕瑞昔布組對照COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202229帕瑞昔布(40mg IV bid)減少阿片類藥物用量手術(shù)類降低阿片類藥物用量的臨床益處 胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)

19、生率，盡早恢復胃腸道功能（減少腸梗阻） 神經(jīng)系統(tǒng): 降低過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量（REM），降低疲勞感 呼吸系統(tǒng): 縮短低氧飽和度時間（血氧濃度更高），無呼吸抑制COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202230降低阿片類藥物用量的臨床益處 胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)生選擇性COX-2抑制劑安全性 胃腸道安全性對血小板的影響心血管安全性COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202231選擇性COX-2抑制劑安全性胃腸道安全性COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)帕瑞昔布上消化道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs1Stoltz RR et al. Am J Gastroenterol. 2002;9

20、7:65-7.2Harris SI et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:575580.3Data on file. DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information. August 26, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. 三項7天研究薈萃分析數(shù)據(jù)1-3P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.P.05 vs Parecoxib 20 mg bid.內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率 (%)40 200安慰劑 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸

21、 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202232帕瑞昔布上消化道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs三項7天研膠囊內(nèi)窺鏡應用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測到的小腸損傷或潰瘍更少Given 膠囊侵蝕粘膜中斷COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202233膠囊內(nèi)窺鏡應用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測到的PPI無法保護NSAIDs小腸危害 * *P 0.001萘普生+奧美拉唑

22、 vs 安慰劑萘普生500mg bid奧美拉唑20mg(n=111) *P 0.001塞來昔布vs萘普生+奧美拉唑P = 0.042塞來昔布 vs 安慰劑塞來昔布200mg bid(n=115)安慰劑(n=113)0123小腸粘膜損傷患者平均數(shù) 0.32*0.112.97*Goldstein J.L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005健康受試者, 治療時間2周COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202234PPI無法保護NSAIDs小腸危害 * *P 0.00帕瑞昔布不影響血小板聚集功能1Noveck RJ et al. Clin Drug I

23、nvest. 2001;21:465-476. 2Data on file. Clinical Study 027. February 25, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. *P.001 for ketorolac vs placebo.Platelet Aggregation Percentage (Mean)Parecoxib 40 mg bid IV (n=15)ketorolac 30 mg qid IV (n=15)placebo (n=15)020406080100BaselinePredose2 Hr4 Hr6 Hr*Day 8IIIIIIII

24、COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應用10/2/202235帕瑞昔布不影響血小板聚集功能*P.001 for keto非心血管手術(shù)應用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天) 心血管不良事件發(fā)生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mg TDD(n=2966)安慰劑 (n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13 (0.44)7 (0.37)心肌梗塞4 (0.13)2 (0.10) 腦血管事件3 (0.10)1 (0.05)血栓形成3 (0.10)3 (0.16) 肺動脈栓塞4 (0.13)1 (0.05)無心血管危險因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1個心血管危險因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2個或2個以上心血管危險因素N=655(P/V)N=374所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80)統(tǒng)計學檢驗力: 雙倍于基線水平1%的檢驗力為95%; 雙倍于基線水平0.5%的