獸醫(yī)藥理學第三章 藥代動力學

1、獸醫(yī)藥理學Veterinary Pharmacology 1第三章 藥代動力學Pharmacokinetics第一節(jié) 藥物的轉運 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程第三節(jié) 血漿藥物濃度與半衰期2第三章 藥代動力學Pharmacokinetics 藥代動力學是研究機體對藥物處理過程的科學，既研究藥物在機體內(nèi)吸收、分布、轉化、代謝和排泄等過程中藥物效應及血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉化、代謝和排泄統(tǒng)稱為藥物的體內(nèi)過程。藥物的體內(nèi)過程可用下圖說明：3 給藥途徑口服、注射 儲存部位游離 結合 作用部位結合 游離游 離 型 藥 物結合型藥物血漿排泄生物轉化代謝產(chǎn)物圖31藥物體內(nèi)過程示意圖4第

2、一節(jié) 藥物的轉運Transport of drug 藥物從給藥部位進入血液，從血液分布到各組織，以及自體內(nèi)排泄，都要通過機體的生物膜，這一過程稱為藥物的跨膜轉運，簡稱轉運。換言之藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄過程叫做藥物的轉運。5藥物的轉運主要有以下四種形式：被動轉運主動轉運易化擴散胞飲胞吐/吞噬作用6一 被動轉運 Passive transport 藥物由高濃度一側轉運到低濃度一側的過程。 藥物的理化性質，如分子的大小、脂溶性、極性等因素影響藥物的轉運。被動轉運又包括以下二種形式：簡單擴散濾過71 簡單擴散 Simple diffusion 藥物依其脂溶性擴散的過程，又稱脂溶擴散（Lipid

3、diffusion）。 細胞膜具有類脂質結構，脂溶性藥物可溶于類脂質透過細胞膜。因此藥物的脂溶性越大，越易通過細胞膜，擴散也越容易。 8 絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性物質，在體液中均以解離型和非解離型兩種互變形式存在，以弱酸性藥物為例：HA H + A9 非離子型藥物脂溶性大，可以自由穿透，通過生物膜，而離子型藥物解離成陰、陽離子后，極性增加，脂溶性下降，就被限制在膜的一側，則不易擴散，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）而藥物的離子化程度取決于自身的pKa及其在體液中的pH。10 一般來說，弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非離子型多，則易被吸收；弱堿性藥物則相反，在酸性環(huán)境中離子型多，不易吸

4、收，而在堿性環(huán)境中非離子型多，則易被吸收。 11 2 濾過 Filtration 藥物通過親水孔道的轉運。在流體靜壓或滲透壓的影響下，許多小分子、水溶性的極性物質或非極性物質，通過生物膜的膜孔而擴散。 12二 主動轉運 Active transport 是藥物由低濃度的一側轉運到高濃度的一側的過程，在該過程中，細胞膜為轉運提供載體，且消耗能量，有飽和現(xiàn)象。 13三 易化擴散 Facilitated diffusion 又稱促進擴散，是靠載體順濃度梯度跨膜轉運的方式。圖34 易化擴散示意圖14四 胞飲/吞噬作用Pinocytosis /Phagocytosis 細胞膜通過主動變型，將某些物質攝入

5、細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的過程，稱為胞飲胞吐（Pinocytosis and exocytosis）。 細胞膜攝入固體顆粒的過程，稱為吞噬作用（Phagocytosis） 。15吸收Absorption分布 Distribution代謝 Medabolism 排泄Excretion 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程16一 吸收 Absorption 藥物從用藥部位經(jīng)過細胞組成的屏障膜進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 藥物被吸收量的多少，吸收速度的快慢，直接影響藥物作用的強度和起效時間。而藥物被吸收的量的多少以及吸收速度的快慢，則主要取決于藥物被吸收的途徑，即給藥途徑。藥物被吸收的途徑從總體看有兩種：消化

6、道吸收消化道外吸收17（一）消化道吸收 內(nèi)服可溶性藥物，從消化道吸收的方式，一般為簡單擴散（脂溶擴散），少數(shù)營養(yǎng)物質則通過主動轉運。 由于藥物的吸收速度受體液pH值的影響，而各種動物胃內(nèi)的pH值差異很大，因此，同一藥物在不同動物胃中的吸收率是不完全相同的。 18 藥物在胃腸吸收的途徑主要是經(jīng)過毛細血管，再匯集于肝門靜脈進入肝臟。許多藥物在通過腸粘膜及肝臟經(jīng)過滅活代謝后，進入體循環(huán)的藥量減少，這叫做首過消除（第一關卡消除，F(xiàn)iest pass elimination。）19影響藥物在消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質吸收部位的環(huán)境藥物的劑型病理因素20 1 藥物的理化性質 分子的大小 脂溶性

7、解離度 溶解度 21 2 吸收部位的環(huán)境 胃內(nèi)容物充盈程度 胃腸排空速度； 胃腸蠕動快慢 同時服用的食物或其他藥物 胃腸道pH 22 3 藥物的劑型 藥物的劑型及其制造工藝影響藥物的崩解及溶解，故影響藥物的吸收。 4 病理因素 如胃腸淤血、水腫、潰瘍等影響藥物的吸收。23（二）消化道外吸收 通過各種注射、吸入或局部給藥等方法的吸收。 1 靜脈注射 Intravenous (i.v) 2 吸入 Inhalation 3 肌肉注射 Intramuscular (im.) 皮下注射 Subcutaneous (sc.) 腹腔注射 Intraperitoneal (ip.)24 藥物通過注射周圍毛細血

8、管壁而被吸收，吸收速度比口服快。 此外，還有經(jīng)直腸、陰道、乳房內(nèi)、皮膚、粘膜等途徑吸收。 25圖37 給藥方式與血藥濃度的關系2627 時 間 血漿藥物濃度 (mg/L) 口 服 靜脈注射 一、一次給藥27注射給藥的吸收速度主要取決于： 制劑的溶解度； 藥物的劑型； 給藥局部組織的血流量。28（三）生物利用度 Bioavailability 不同劑型的藥物被吸收進入血液循環(huán)的相對份量及速度。一般用吸收百分率表示： 生物利用度= 100%給藥量實際吸收量29二 分布 Distribution 藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)液轉運的過程，叫做分布。 由于各組織器官和藥物的特性不同，多數(shù)藥物在體

9、內(nèi)的分布是不均勻的，并隨著藥物的吸收與排泄不斷變化著。 30 藥物的理化性質如分子大小、脂溶性、極性、解離度等。脂溶性高或小分子的易于進入細胞內(nèi)，離子型藥物較難通過毛細血管壁而進入組織。 影響藥物分布的因素主要有：31 局部組織的血流量 血流量大的器官，如心肝腎腦等，藥物在這些器官的灌注比較充分，往往易于在這些器官發(fā)揮藥理作用或引起毒性反應。32 藥物與血漿蛋白結合 藥物進入血漿中有一部分與血漿蛋白結合，稱結合型藥物；有一部分則保持游離狀態(tài)，稱游離型藥物。血漿蛋白 游離型藥物可以通過生物膜，而結合型藥物使分子加大，則不易通過生物膜進入其他組織，因而影響藥物的分布，常使藥物失去藥理活性。只有游離

10、型藥物才具有藥理活性。33 組織屏障 血腦屏障許多大分子或極性高的藥物不易透過血腦屏障而進入腦組織，只有脂溶性較高，未與血漿蛋白結合的非離子型藥物才能通過； 胎盤屏障胎盤屏障的穿透性和一般細胞膜相似。 34 藥物與組織的親和力 藥物與器官或組織的親和力越大，它在該組織中的分布就越多。 病理因素 嚴重的寄生蟲病、失血性疾病或營養(yǎng)不良患畜，由于血漿蛋白大大減少，可使血中游離藥物濃度增加，影響藥物作用的強度。35三 代謝 Medabolism 又稱生物轉化（Biotransformation），是藥物在體內(nèi)的化學結構變化過程。 藥物在體內(nèi)的轉化方式最重要的有氧化、還原、分解及結合四種。36 藥物代謝

11、的主要器官是肝臟，也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。這是因為肝臟中存在著與藥物代謝關系密切的微粒體酶，由于它們可促進藥物代謝，故稱肝臟微粒體藥物代謝酶 (Hepatic Microsomal Drug Metabolizing Enzymes)，簡稱肝藥酶。37 某些藥物可使肝藥酶的活性增強或減弱。 能提高肝藥酶的活性或能加速其合成的藥物稱為藥酶誘導劑（Inducer），如苯巴比妥、水合氯醛等 ； 能抑制肝藥酶活性或減少藥酶合成的藥物，稱為藥酶抑制劑（Inhibitor），如雷米封、氯霉素等。38影響藥物代謝的因素： 遺傳因素 藥酶誘導劑與抑制劑 病理因素39四 排泄 Excretion 已吸

12、收入血的原型藥物或其代謝產(chǎn)物通過機體排泄器官排出體外的過程，叫做排泄。 排泄是藥物在體內(nèi)的最后過程。 腎臟是大多數(shù)藥物排泄的重要器官。 此外，膽道、肺、汗腺、乳腺以及腸道也可以排泄某些藥物。40 影響藥物排泄的主要因素 尿液pH 病理因素 藥物的理化性質41第三節(jié) 血漿藥物濃度與半衰期血漿藥物濃度 Concentration of plasm drug時效（量）關系 Time-response relationship血漿半衰期 Half-life time 42一 血漿藥物濃度（Concentration of plasm drug） 藥物的血中濃度通常是指血漿中的濃度。因為大多數(shù)藥物的藥效強度與血漿藥物濃度是平行一致的，因此，血漿藥物濃度常常是反映作用部位藥物濃度的可靠指標，也是藥效強度的指標。43二 時效（量）關系 Time-response relationship 藥物在血漿中的濃度是隨時間而變化的，血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律，可用時效或時量曲線來表示。 如以橫坐標代表時間，以縱坐標代表血藥濃度或藥效，就可繪出一條時效/時量曲線。44t最高藥物濃度最小有效濃度代謝排泄相 持續(xù)期 潛伏期Cmax 圖38 時效（量）關系曲線圖 高峰期 殘留期45三 血漿半衰期 Half-life time，T1/2 簡稱半衰期。指血漿藥物濃度下降一半所需的時間