急性冠狀動脈綜合征的抗栓治療進(jìn)展課件

1、急性冠狀動脈綜合征的抗栓治療進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科霍 勇ACS 的病理生理學(xué)非閉塞性血栓(UA/NQMI)脂肪池裂縫大裂縫小裂縫閉塞性血栓(QwMI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓形成外部的剪切力內(nèi)在的壓力，張力巨噬細(xì)胞胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖持續(xù) ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征（ACS）ST 段不抬高TnT（TnI）升高TnT（TnI）不升高STEMINSTEMIUAPACS 新分型不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后危險(xiǎn)但具有可挽救性 六、七十年代自然病史觀察 死亡或心肌梗死發(fā)生率在 3 個(gè)月 為 10% 24 個(gè)月達(dá)到17% 近期藥物研究中 隨訪 1 個(gè)月死亡或者非致命性心肌 梗死發(fā)生率為

2、 8%16%ACS 的治療對策 ST 段抬高的 ACS開通已經(jīng)閉塞的冠狀動脈避免形成 Q 波溶栓或者直接 PTCA ST 段不抬高的 ACS避免冠狀動脈閉塞避免形成 ST 段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓 + 抗缺血 + PC I兩型 ACS 的小結(jié)ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷，心肌壞死盡早，完全，持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈溶栓，直接 PTCA“亡羊補(bǔ)牢”，有一定的不可挽救性ST 段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷，微栓塞穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動脈呈開通狀態(tài) 抗栓，抗缺血可“防患未然”，具有可

3、挽救性ST 段抬高ST 段不抬高抗栓治療及抗栓藥物的應(yīng)用動 脈 與 靜 脈 動 脈 管腔窄，壓力高，血液流速快，因此 剪切應(yīng)力（shear stress）高血小板易于聚集，形成血小板血栓凝血系統(tǒng)的啟動以管壁損傷為主要原因 激活外源性凝血系統(tǒng)動脈血栓的治療應(yīng)加強(qiáng)抗血小板作用 靜 脈管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小血小板不易聚集易于接觸激活，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)形成的血栓血小板成分少抗栓治療應(yīng)主要針對凝血酶動 脈 與 靜 脈抗（血）栓藥物的分類 抗凝（血酶）藥物 抗血小板藥物ST 段不抬高的 ACS 抗栓治療的目的 抑制新的血栓形成和血栓的擴(kuò)展，防止血管 狹窄進(jìn)一步發(fā)展和由此導(dǎo)致的心肌缺血加重

4、 防止或者減少閉塞性血栓的形成，防止發(fā)生 心肌梗死或猝死 使斑塊破裂處病變鈍化、穩(wěn)定 配合介入干預(yù)，減少介入干預(yù)相關(guān)的心臟事件 二級預(yù)防ST 段抬高的 ACS 抗栓治療的目的 加速溶栓開通的速率 提高溶栓開通的比例 降低緊急介入干預(yù)的早期心臟事件 維持冠狀動脈的開通 二級預(yù)防阿 司 匹 林 總體上，高危病人服用阿司匹林可降低 嚴(yán)重血管事件（非致命心肌梗死、非致 命腦卒中、血管性死亡）1 / 4 只抑制花生四烯酸途徑導(dǎo)致的血小板聚 集，有效但作用有限 存在阿司匹林抵抗 是動脈粥樣血栓形成預(yù)防和治療的基礎(chǔ) 用藥 糖蛋白 IIb / IIIa 受體阻滯劑 口服無效 長期獲益？ 非介入只高危有效 介入

5、干預(yù)額外獲益 氯吡格雷（波立維）可部分替代 阿司匹林、肝素（低分子肝素）、氯吡格雷 和 IIb / IIIa 受體拮抗劑合用安全性可以接受， 適于高危病人介入干預(yù)支架置入后抗栓治療 10 8 6 4 2 ISAR FANTASTIC STARS MATTIS6.21.64.311.0%0.82.40.63.65.6ASA + 抗凝 ASA + 抵克立得 ASAP 1.0 mm糖尿病先前的心肌梗死 先前的腦卒中NQMIUA其他否是否是否是否是否是12,5623,2958,2989689,3813,1767,2735,2889,7212,8408,5174,04412,0555069.312.77

6、.315.18.810.77.511.87.914.27.812.58.917.911.415.58.719.710.913.08.914.89.916.79.515.411.022.4n氯吡格雷*安慰劑*百分?jǐn)?shù)事件氯吡格雷更好安慰劑更好0.40.60.81.01.2* 在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上 (包括阿司匹林)CURE: 在各種標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上一致的獲益* 在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上 (包括阿司匹林)0.40.60.81.01.2風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)同 時(shí) 的藥物/療法肝素/LMWHASAGPIIb/IIIa 拮抗劑-阻滯劑ACEI降脂藥物PTCA/CABG否是 200 mg否是否是否是否是否是951

7、11611192774283201117398232032105304813774944618101797745854.99.78.59.29.98.915.79.99.26.311.210.98.48.111.47.711.79.710.913.710.819.212.011.38.113.513.110.510.013.8n氯吡格雷*安慰劑*事 件 (%)氯吡格雷更好安慰劑更好CURE 試驗(yàn)出血情況2.72.28.61.80.20.13.62.815.32.10.10.1024681012141618MajorTransfusionMinorThreateninglifeFatalblee

8、dingICHPlaceboClopidogrelP = 0.003P = 0.0001P = 0.03(2 + units)%P = NSP = NSP = NSCURE: 安全性和阿司匹林劑量之間的關(guān)系01.02.03.04.05.06.0出血發(fā)生率 (%)2.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%阿司匹林劑量 （75325 mg）100200 mg 200 mg 100 mg安慰劑*氯吡格雷* 在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上 (包括阿司匹林)PCI-CURE 研究設(shè)計(jì)PCI12 月12 月氯吡格雷 75 mg qd + 標(biāo)準(zhǔn)治療 (n=1,313)安慰劑 1 粒 od + 標(biāo)準(zhǔn)治療 (n=1,

9、345)PCI = 經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)30天 30天開放治療4 周術(shù)前治療PCI-CURE 長期結(jié)果從隨機(jī)分組至隨訪結(jié)束時(shí)心血管死亡或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)0.150.100.0501040100200300400累積事件率31% RRRP = 0.002n = 2,658隨 訪 天 數(shù)aba = 從隨機(jī)分組至 PCI 的時(shí)間中位數(shù) (10 天)b = PCI 時(shí)間中位數(shù)后 30 天至 12 個(gè)月 包括阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療 氯吡格雷+標(biāo)準(zhǔn)治療12.6%8.8%PCI - CURE：PCI 前， PCI 后 30 天，至 1 年的每個(gè)階段均從加用氯吡格雷顯著獲益12.65.14.43.93.12.93

10、.68.802468101214OverallBefore PCIPCI to 30 d30 d to 1 yCV death or MI (%)PlaceboClopidogrelRRR 31% 32% 34% 21%* P = 0.0021 年CREDO 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 氯吡格雷在 PCI 患者中的療效和安全性A組B組n = 2,116 患者PCI28天安慰劑負(fù)荷 +ASA 325 mg安慰劑 + ASA 81325 mg氯吡格雷 75 mg + ASA 81325 mgPCI 前324 小時(shí)氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg+ ASA 325 mg氯吡格雷 75 mg+ ASA 325 mg氯吡格雷

11、 75 mg+ ASA 325 mgPCI 病人長期氯吡格雷治療的益處氯吡格雷*對照組*#隨機(jī)化后的月數(shù)369128.5%11.5%* On top of standard therapy including ASA# All patients received clopidogrel post PCI up to day 28051015 見效早 受益 隨著時(shí)間增加接受良好治療的病人 RRR27 % P = 0.02心梗中風(fēng)或死亡（%）氯吡格雷預(yù)先治療的早期療效38.6 % RRRP = 0.05* From PCI to 28 days, on top of standard therap

12、y including ASA (325mg from randomization to Day 28) PT = PretreatmentUTVR: Urgent Target Vessel Revascularization隨機(jī)化后天數(shù)07142128PT- 氯吡格雷 6 h死亡心梗 UTVR(%)No- PT 氯吡格雷*5.8%8.3%28 天結(jié)果7.9%PT- 氯吡格雷 624 h12345678910 急性冠狀動脈綜合征近期和遠(yuǎn)期都獲益高危和低危都獲益介入和非介入都獲益減少 GPIIb / IIIa 拮抗劑用量氯吡格雷應(yīng)用小結(jié)（一）氯吡格雷應(yīng)用小結(jié)（二） 血管事件的二級預(yù)防（心、腦和

13、外周血管）單用好于阿司匹林不用負(fù)荷量 獲益的同時(shí)不增加風(fēng)險(xiǎn) 用藥時(shí)間二級預(yù)防：不用負(fù)荷量，時(shí)間同阿司匹林ACS（現(xiàn)有證據(jù)）：首劑用負(fù)荷量 300 mg，盡早開始應(yīng)用 干預(yù)者用藥 1 年，不干預(yù)者用藥 9 12 個(gè)月抗栓治療及抗栓藥物的應(yīng)用 抗 凝 血 酶 藥 物阿司匹林肝素ACS 治療基礎(chǔ) 肝素治療停止 安 慰 劑 阿 司 匹 林 肝 素 阿 司 匹 林 + 肝 素3691215183090 隨 訪 天 數(shù)1.00.90.80.70.60未發(fā)生事件的概率 肝素抗凝治療的缺陷分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合，通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除，劑量反應(yīng)曲線為非線性，導(dǎo)致：低劑量皮下注射無效

14、生物利用度差（10 % 90%）半衰期短（30150 min）抗凝效果無法預(yù)測需要 APTT 監(jiān)測干擾血小板功能，導(dǎo)致血小板減少癥容易被天然滅活劑 PF4 滅活導(dǎo)致骨質(zhì)疏松療效反跳，停藥后缺血事件增加低分子肝素的優(yōu)點(diǎn) 蛋白結(jié)合，滅活減少生物利用度提高（90% 以上）半衰期延長（3 4 小時(shí)）皮下用藥效果好抗凝活性具有可預(yù)測性，無需監(jiān)測 對血小板的影響減小，血小板減少癥的發(fā)生率下降 不容易被 PF4 滅活，對與血小板結(jié)合的因子 Xa 滅活 能力增強(qiáng) 抗因子 IIa 活性減低，抗 Xa 活性增強(qiáng)不易受血小板第 4 因子滅活A(yù)PTT 監(jiān)測變化不大 節(jié)省費(fèi)用幅度 34% 57%肝素類藥物的作用特點(diǎn) 同

15、時(shí)抑制凝血酶的產(chǎn)生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa） 抗凝血酶依賴性（間接凝血酶抑制劑） 不能滅活結(jié)合于纖維蛋白的凝血酶 干擾血小板功能，作用受血小板影響 腎功能不全需要減量靜脈和皮下注射那屈肝素(100 AXaIC U/kg)抗Xa活性的變化皮 下靜 脈048121620240.011010.1抗Xa活性(U/ml)時(shí)間（h）12抗Xa活性(U/ml)0369時(shí)間（h）0.011010.1那屈肝素的藥代動力學(xué)FRAX.I.S. 試驗(yàn)死亡、心肌梗死或再發(fā)心絞痛18.1 %024681012141618204812169014 d6 d20.0% d17.8%普通肝素26.2%2

16、2.2 %22.3%MCE低分子肝素在非 ST 段抬高的 ACS 的應(yīng)用 設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn) FRAX.I.S. 試驗(yàn)和 FRIC 試 驗(yàn)證實(shí)：在阿司匹林的基礎(chǔ)上，低分子肝素及普通肝素的效果與安全性相當(dāng)無證據(jù)顯示不同低分子肝素的效果和安全性有顯著性差別低分子肝素的花費(fèi)少于普通肝素應(yīng)用不受條件限制，社會效益增大非 ST 段抬高 ACS：普通肝素與低分子肝素 B0.1110LMWH 更好UFH 更好GurfinkelFRICESSENCETIMI 11BFRAXIS匯總(276個(gè)事件)0.13 (0.02,0.97)1.09 (0.64,1.87)0.83 (0.43,1.58)0.79 (0

17、.50,1.24)0.95 (0.63,1.44)0.88 (0.69,1.12)OR (95 CI)LMWH (%)UFH (%)04.21.13.63.91.31.72.13.03.12.22.31381,4823,1713,9123,46812,171病人總數(shù) 短期隨訪的死亡/心肌梗死低分子肝素的適應(yīng)證 非 ST 段抬高的 ACS 急性 ST 段抬高的 MI 房顫的緊急抗凝 靜脈血栓栓塞的治療 PCI 術(shù)中 普通外科和骨科病人（中高度危險(xiǎn)因素）、其他 大手術(shù)病人；內(nèi)科血栓栓塞的高危病人預(yù)防 VTE 血液透析 急性缺血性腦卒中總體上治療缺血性腦卒中的效果有限顱內(nèi)大動脈血栓形成亞組可能有效預(yù)

18、防 VTE低分子肝素與 PCI PCI 術(shù)前應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用低分子肝素（LMWH） 術(shù)前應(yīng)用 LMWH，末次應(yīng)用距手術(shù) 8 h 以上，術(shù)中常 規(guī)應(yīng)用肝素是安全的（ANGIOFRAX ） 術(shù)前應(yīng)用 LMWH 48 h 以上，最后一次應(yīng)用在 PCI 術(shù) 前 8h 以內(nèi)，術(shù)中可不用任何肝素 術(shù)中可以 LMWH 取代普通肝素 術(shù)后拔管前不宜使用 LMWH 介入干預(yù)后，可視病人情況決定是否用 LMWH 抗凝 （FRISC II） 低分子肝素與 AMI 提高開通的速率 提高開通率 防止再閉塞和再梗死 防止左室附壁血栓形成 防止深靜脈血栓形成低分子肝素的使用時(shí)間 ST 抬高的 AMI7 d 左右 ST 段不抬高的 ACS介入者，術(shù)前不停，術(shù)后根據(jù)具體情況不介入者，穩(wěn)定后停用 VTE 預(yù)防8 10 d VTE 治療用至 INR 達(dá)標(biāo)后 2 dAHA / ACC ACS 指南（ 2002 年 3 月）ACS 抗血栓治療的建議（I 類推薦）應(yīng)當(dāng)迅速開始抗血小板治療，盡快給予阿司匹林，并持續(xù)用藥（證據(jù)水平：A）對阿司匹林過敏或腸胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，應(yīng)當(dāng)使用氯吡格雷（證據(jù)水平：A）對于早期非介入治療的住院患者，應(yīng)當(dāng)在阿司匹林的基礎(chǔ)上盡快加用氯吡格雷，至少 1 個(gè)月（證據(jù)水平：A），并持續(xù)