真菌感染的藥物治療課件

真菌感染的藥物治療徐仙彬真菌感染的藥物治療徐仙彬1真菌(fungi)具有真正的細胞核、產(chǎn)生孢子以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收養(yǎng)料僅少數(shù)為單細胞，其他都有分支或不分支的絲狀體細胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)能進行有性和（或）無性繁殖真菌(fungi)具有真正的細胞核、產(chǎn)生孢子2真菌的結構細胞核細胞膜細胞壁真菌的結構細胞核細胞膜細胞壁3人類致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，與人類疾病有關的不足200種這些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或動物而生存人類的真菌感染源均來自外在環(huán)境，通過吸入、攝入或外傷植入而獲得少數(shù)真菌可對正常人致病，大部分則只在某些特殊條件下致病，多侵犯衰弱的宿主目前認為任何一種可以在宿主體溫和低氧化還原狀態(tài)（受損組織的一種狀態(tài)）下生存的真菌均屬潛在性人類致病菌人類致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，4真菌病分類淺部真菌病皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病

真菌病分類淺部真菌病5淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染主要是皮膚癬菌病和淺表念珠菌病感染大多輕微，容易診斷，療效良好

如:頭癬、須癬、體癬和股癬、手癬和足癬、甲癬和甲真菌病等皮膚疾病！淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染6皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染常通過外傷后植入土壤和腐敗植物中腐生的病原體而發(fā)生感染疾病可局限于外傷植入部位或播散到臨近組織好發(fā)于熱帶和亞熱帶地區(qū)的鄉(xiāng)村人口，居民常赤足或著裝較少通過血液或淋巴管引起的廣泛播散較少見

如：孢子絲菌病、著色芽生菌病、暗色絲孢霉病、足菌腫等皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染7系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官致病菌腐生于土壤或腐敗有機物中，或作為植物致病菌常通過吸入致病菌孢子而發(fā)生感染由真正的致病菌和條件致病菌引起系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官8真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌等可以侵入沒有明顯易感因素的正常宿主在大多數(shù)情況下，引起的感染是無癥狀的或僅有輕微癥狀，短的病程多發(fā)生在這些真菌的流行區(qū)，在吸入釋放到環(huán)境中的孢子后發(fā)病感染后痊愈的患者可獲得終身免疫力，只有少數(shù)成為慢性患者，在組織中產(chǎn)生肉芽腫樣反應在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相關的疾病在衰竭或免疫受損的患者，所致的感染常為致命性，對抗真菌藥物治療無反應，或治療后復發(fā)而導致死亡真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌9條件致病菌由低毒性和適應性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病菌是在土壤、空氣中普遍存在的腐生菌發(fā)生于有潛在疾病、或疾病治療后引起衰竭或免疫受損的個體在大多數(shù)病例，感染可引起明顯病變感染消退后并不產(chǎn)生保護作用念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病、鐮刀菌病等條件致病菌由低毒性和適應性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病10易感因素廣譜抗生素的應用免疫抑制藥物的應用器官移植導管技術靜脈高營養(yǎng)重度燒傷AIDS…….易感因素廣譜抗生素的應用靜脈高營養(yǎng)11診斷方法臨床表現(xiàn)真菌鏡檢真菌培養(yǎng)Wood’s燈檢查組織病理學檢查血清學檢查分子生物學技術應用等診斷方法臨床表現(xiàn)組織病理學檢查12抗真菌藥物抗真菌抗生素化學合成抗真菌藥物抗真菌藥物抗真菌抗生素13抗真菌抗生素多烯類兩性霉素B制霉菌素匹馬霉素放線菌酮曲古霉素、克念菌素、漢霉素和薩拉霉素非多烯類灰黃霉素其它抗真菌抗生素多烯類非多烯類14化學合成抗真菌藥物咪唑類酮康唑克霉唑益康唑咪康唑聯(lián)苯芐唑舍他康唑異康唑三唑類氟康唑伊曲康唑伏力康唑泊沙康唑雷夫康唑丙烯胺類萘替芬特比萘芬布替萘芬硫脲類托西拉酯硫雙萘酯利拉萘酯棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈安杜拉芬凈嗎啉類阿莫羅芬其它氟胞嘧啶化學合成抗真菌藥物咪唑類三唑類丙烯胺類硫脲類棘白菌素類嗎啉類15作用機制麥角固醇多烯類如兩性霉素B唑類如氟康唑核苷類如5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素類如卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成作用機制麥角固醇多烯類唑類核苷類角鯊烯羊毛甾醇K+丙烯胺乙酰16

多烯類抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對念珠菌、隱球菌、曲霉、雙相真菌等均有較強的抑制作用,高濃度時有殺菌作用,目前仍是治療多種系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B可選擇性與真菌細胞膜中的麥角固醇結合，從而改變膜通透性，引起真菌細胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導致真菌生長停止或死亡。

多烯類抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對念17兩性霉素B藥代動力學特點兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<5%），僅能靜脈滴注。蛋白結合率90-95%，主要在肝臟內(nèi)代謝，緩慢以原形自腎排泄，每日約2-5%的給藥量由尿排出，可維持到停藥7w后。吸收后僅有微量藥物進入腦脊液，因此，用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時需鞘內(nèi)注射（與5-Fc合用）。不易透析除去兩性霉素B藥代動力學特點兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<518兩性霉素B的不良反應

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會發(fā)生。為防止和減少不良反應的發(fā)生，靜脈滴注前半小時可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時在滴注液中加氫化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘內(nèi)注射時與地塞米松同時使用。兩性霉素B的不良反應

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應以及腎損害幾乎在每19

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時間內(nèi)輸入較大劑量，毒副反應明顯減少凡對兩性霉素B療效不佳的嚴重感染者、產(chǎn)生嚴重毒副反應者、由于腎損害而禁用者可采用脂質(zhì)基制劑目前有三種類型，即兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復合物和兩性霉素B膠狀分散劑

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時間內(nèi)輸入較大劑量，20

制霉菌素抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應用時不良反應少見?？诜罂梢饡簳r性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應。制霉菌素抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的21

脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對某些耐兩性霉素B菌株亦有作用試用于念珠菌血癥患者經(jīng)氟康唑及兩性霉素B治療失敗者有效率60%用于侵襲性曲霉病、粒細胞減少發(fā)熱者均獲相當療效用藥后患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應均較兩性霉素B為少，發(fā)熱、皮疹、肝功能異常少見脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對某些耐兩22

非多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個口服抗真菌藥物灰黃霉素競爭干擾真菌DNA合成殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止狀態(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用?；尹S霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。

非多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個口服抗真菌藥物23咪唑類藥物

干擾真菌細胞膜中麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜缺損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使真菌死亡。

酮康唑酮康唑是第一個廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻^多。咪唑類藥物

干擾真菌細胞膜中麥角固醇的生物合成24

咪康唑和益康唑咪康唑為廣譜抗真菌藥。口服時生物利用度很低。目前臨床主要局部應用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應。含糖皮質(zhì)激素的咪康唑,益康唑霜劑有助于減輕炎癥益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應用與咪康唑相仿咪康唑和益康唑25聯(lián)苯芐唑對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對于革蘭陽性球菌如金黃色葡萄球菌和棒狀桿菌均有效。較咪唑類的其它衍生物在抗菌活性、抗菌譜等方面明顯為優(yōu)聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。此藥僅供外用，主要治療淺表真菌病。制劑有1%霜劑、凝膠劑、溶液劑等，每日1次，療程2～4周。還有與40%尿素霜合用治療甲真菌病的制劑，甲真菌病的療程至少6個月聯(lián)苯芐唑對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對于革蘭26丙烯胺類藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶,膜麥角固醇生物合成受抑、缺陷,發(fā)揮抑菌作用;通過角鯊烯的聚集,脂滴沉積于細胞壁及細胞漿內(nèi),發(fā)揮殺菌作用

特比萘芬特比萘芬是通過對萘替芬結構改造，發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性?？梢酝庥没蚩诜委熂装_和其他一些淺表部真菌感染。對深部曲霉菌感染、側孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結果。丙烯胺類藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊27硫脲類抗真菌藥物

利拉萘酯作用機制與丙烯胺類藥物相同它與其它硫脲類抗真菌藥物如托西拉酯和硫雙萘酯（托萘酯）相比，相當于這兩個藥物連有甲基的苯環(huán)部位，利拉萘酯是連有甲氧基的吡啶環(huán)，因此抗真菌作用更強，抗菌譜更廣對皮膚癬菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤其對皮膚癬菌抗菌活性更強，明顯優(yōu)于托西拉酯和聯(lián)苯芐唑2%利拉萘酯乳膏1日1次硫脲類抗真菌藥物

利拉萘酯作用機制與丙烯胺類藥物相同28嗎啉類藥物

可同時抑制次麥角固醇轉化為麥角固醇中的兩個關鍵酶(14位還原酶和7，8位異構酶)，使次麥角固醇堆積于真菌胞膜中，而麥角固醇大量減少，終致胞膜結構和功能受損，真菌死亡

阿莫洛芬對皮膚癬菌、酵母菌及部分雙相真菌非常敏感本品僅供外用，由于其在皮膚上能保留24小時，故每天1次外用即可有強大的角質(zhì)滲透力0.25%阿莫洛芬乳膏治療皮膚淺表真菌感染；5%阿莫洛芬甲涂劑用于甲真菌病嗎啉類藥物

可同時抑制次麥角固醇轉化為麥角固醇中的兩29三唑類抗真菌藥物

通過抑制細胞色素P450依賴酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細胞的完整性

氟康唑廣譜抗真菌藥物，對雙相真菌、新生隱球菌、多數(shù)念珠菌和皮膚癬菌有效,對克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感水溶性，可供口服或靜脈滴注，其生物利用率相近，超過90%,食物不影響吸收蛋白結合率低（約12%）,排除半衰期一般為30小時,90%以上的藥物原型經(jīng)腎臟排出對于念珠菌病和隱球菌皮膚癬菌病和花斑癬病有效還可用于治療球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病和著色芽生菌病等

三唑類抗真菌藥物

通過抑制細胞色素P450依賴酶，使30氟康唑的安全性不良反應總體發(fā)生率5～16%最常見胃腸道反應（7％）其次皮膚反應（4％）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要癥狀是頭痛（8％）其他罕見不良反應月經(jīng)異常關節(jié)痛白細胞減少和血小板減少(2.8/10萬)腎上腺皮質(zhì)機能不全低血鉀劑量>2000mg/d,有神經(jīng)毒性

氟康唑的安全性不良反應總體發(fā)生率5～16%31

伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性除用于深部真菌感染外，廣泛用于淺部真菌病的內(nèi)用治療有口服膠囊、溶液和靜脈注射液膠囊制劑口服吸收不完全（約55%），與食物同時服用可以促進其吸收血藥濃度升高與劑量增加不成正比蛋白結合率高，大于99%結合于血漿蛋白，僅有0.2%不結合伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相32

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時內(nèi)不要進食對口腔和/或食道念珠菌病，應將口服液在口腔內(nèi)含漱約20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液體漱口親角質(zhì)性，親脂性，廣泛分布于各個組織中在腦脊液和唾液中含少量或不含藥物在表皮、甲中濃度較高，陰道上皮濃度也高通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物50%從糞便排出，35%從尿中排出

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時33

伊曲康唑膠囊治療淺部真菌病及皮下組織真菌病無生命危險的芽生菌病和組織胞漿菌病也可替代兩性霉素B治療侵襲性曲霉病維持治療有助于組織胞漿菌病或隱球菌病復發(fā)還可預防中性粒細胞減少患者發(fā)生曲霉和念珠菌感染

伊曲康唑膠囊治療淺部真菌病及皮下組織真菌病34伏力康唑新型第二代三唑類抗真菌藥物對念珠菌、隱球菌、曲霉以及對氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有殺菌活性抗真菌活性較氟康唑強10～500倍口服吸收迅速，推薦空腹服用生物利用度96％蛋白結合率58％體內(nèi)分布廣，組織中濃度>血濃度，在腦組織中也可達有效濃度，經(jīng)肝臟代謝用于嚴重系統(tǒng)性念珠菌病、侵襲性曲霉病，其他真菌病，粒細胞減低發(fā)熱患者經(jīng)驗治療伏力康唑新型第二代三唑類抗真菌藥物35伏力康唑（2-12歲）用法靜脈注射口服負荷劑量(開始24h)6mg/kgQ12h6mg/kgQ12h維持劑量(24h后)4mg/kg2/d4mg/kg2/d伏力康唑（2-12歲）用法靜脈注射口服36伏力康唑（成人）用法靜脈注射口服體重>40kg體重<40kg負荷劑量(開始24h)6mg/kgQ12h400mgQ12h200mgQ12h維持劑量(24h后)4mg/kg2/d200mg2/d100mg2/d伏力康唑（成人）用法靜脈注射口服37棘白菌素類屬乙酰環(huán)六肽類，供注射用為真菌細胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑哺乳類細胞無細胞壁，故對人體的毒性較低對幾種重要的條件致病真菌有抑制作用，如念珠菌屬和曲霉屬，但對隱球菌屬和毛孢子菌均無效(兩者細胞壁合成少用葡聚糖)棘白菌素類屬乙酰環(huán)六肽類，供注射用38卡泊芬凈對曲霉及念珠菌屬均有抗菌作用對氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌有作用以真菌細胞壁為靶位特異性抑制細胞壁β-(1,3)葡聚糖的合成，破壞真菌細胞壁的完整性，使真菌細胞內(nèi)滲透壓不穩(wěn)定，最終導致真菌細胞溶解．由于哺乳動物不存在β-(1,3)葡聚糖，所以患者對卡泊芬凈的耐受性教好．口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％.第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h(療效不佳者仍可每日70mg)卡泊芬凈對曲霉及念珠菌屬均有抗菌作用39

其他抗真菌藥物

5-氟胞嘧啶

對念珠菌屬、新生隱球菌和部分暗色真菌有抗菌作用5-氟胞嘧啶進入人體內(nèi)后，能選擇性地進入真菌細胞內(nèi)，在真菌細胞的胞嘧啶脫氨酶的作用下轉化為一種抗代謝產(chǎn)物—氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，從而干擾了真菌正常蛋白的合成。從而達到抗真菌的作用?？诜湛焖偾医咏耆?，口服和靜脈滴注后血藥濃度相同分布廣泛，大多數(shù)組織和體液中的藥物濃度高于同一時刻血藥濃度的50%，消除的主要途徑是腎臟

其他抗真菌藥物

5-氟胞嘧啶

對念珠菌屬、新生隱球菌和部分405-氟胞嘧啶（續(xù)）除治療著色芽生菌病以外，5-FC極少單獨用藥，主要與兩性霉素B聯(lián)合應用治療隱球菌病和深部念珠菌病5-FC與氟康唑或伊曲康唑聯(lián)合用藥治療艾滋病患者急性隱球菌性腦膜炎5-氟胞嘧啶（續(xù)）除治療著色芽生菌病以外，5-FC極少單獨41理想的抗真菌藥物抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體臨床療效確切的安全性良好無顯著的藥物相互作用給藥方便治療費用低理想的抗真菌藥物抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體42謝謝！謝謝！43真菌感染的藥物治療徐仙彬真菌感染的藥物治療徐仙彬44真菌(fungi)具有真正的細胞核、產(chǎn)生孢子以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收養(yǎng)料僅少數(shù)為單細胞，其他都有分支或不分支的絲狀體細胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)能進行有性和（或）無性繁殖真菌(fungi)具有真正的細胞核、產(chǎn)生孢子45真菌的結構細胞核細胞膜細胞壁真菌的結構細胞核細胞膜細胞壁46人類致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，與人類疾病有關的不足200種這些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或動物而生存人類的真菌感染源均來自外在環(huán)境，通過吸入、攝入或外傷植入而獲得少數(shù)真菌可對正常人致病，大部分則只在某些特殊條件下致病，多侵犯衰弱的宿主目前認為任何一種可以在宿主體溫和低氧化還原狀態(tài)（受損組織的一種狀態(tài)）下生存的真菌均屬潛在性人類致病菌人類致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，47真菌病分類淺部真菌病皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病

真菌病分類淺部真菌病48淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染主要是皮膚癬菌病和淺表念珠菌病感染大多輕微，容易診斷，療效良好

如:頭癬、須癬、體癬和股癬、手癬和足癬、甲癬和甲真菌病等皮膚疾??！淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染49皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染常通過外傷后植入土壤和腐敗植物中腐生的病原體而發(fā)生感染疾病可局限于外傷植入部位或播散到臨近組織好發(fā)于熱帶和亞熱帶地區(qū)的鄉(xiāng)村人口，居民常赤足或著裝較少通過血液或淋巴管引起的廣泛播散較少見

如：孢子絲菌病、著色芽生菌病、暗色絲孢霉病、足菌腫等皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染50系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官致病菌腐生于土壤或腐敗有機物中，或作為植物致病菌常通過吸入致病菌孢子而發(fā)生感染由真正的致病菌和條件致病菌引起系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官51真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌等可以侵入沒有明顯易感因素的正常宿主在大多數(shù)情況下，引起的感染是無癥狀的或僅有輕微癥狀，短的病程多發(fā)生在這些真菌的流行區(qū)，在吸入釋放到環(huán)境中的孢子后發(fā)病感染后痊愈的患者可獲得終身免疫力，只有少數(shù)成為慢性患者，在組織中產(chǎn)生肉芽腫樣反應在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相關的疾病在衰竭或免疫受損的患者，所致的感染常為致命性，對抗真菌藥物治療無反應，或治療后復發(fā)而導致死亡真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌52條件致病菌由低毒性和適應性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病菌是在土壤、空氣中普遍存在的腐生菌發(fā)生于有潛在疾病、或疾病治療后引起衰竭或免疫受損的個體在大多數(shù)病例，感染可引起明顯病變感染消退后并不產(chǎn)生保護作用念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病、鐮刀菌病等條件致病菌由低毒性和適應性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病53易感因素廣譜抗生素的應用免疫抑制藥物的應用器官移植導管技術靜脈高營養(yǎng)重度燒傷AIDS…….易感因素廣譜抗生素的應用靜脈高營養(yǎng)54診斷方法臨床表現(xiàn)真菌鏡檢真菌培養(yǎng)Wood’s燈檢查組織病理學檢查血清學檢查分子生物學技術應用等診斷方法臨床表現(xiàn)組織病理學檢查55抗真菌藥物抗真菌抗生素化學合成抗真菌藥物抗真菌藥物抗真菌抗生素56抗真菌抗生素多烯類兩性霉素B制霉菌素匹馬霉素放線菌酮曲古霉素、克念菌素、漢霉素和薩拉霉素非多烯類灰黃霉素其它抗真菌抗生素多烯類非多烯類57化學合成抗真菌藥物咪唑類酮康唑克霉唑益康唑咪康唑聯(lián)苯芐唑舍他康唑異康唑三唑類氟康唑伊曲康唑伏力康唑泊沙康唑雷夫康唑丙烯胺類萘替芬特比萘芬布替萘芬硫脲類托西拉酯硫雙萘酯利拉萘酯棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈安杜拉芬凈嗎啉類阿莫羅芬其它氟胞嘧啶化學合成抗真菌藥物咪唑類三唑類丙烯胺類硫脲類棘白菌素類嗎啉類58作用機制麥角固醇多烯類如兩性霉素B唑類如氟康唑核苷類如5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素類如卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成作用機制麥角固醇多烯類唑類核苷類角鯊烯羊毛甾醇K+丙烯胺乙酰59

多烯類抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對念珠菌、隱球菌、曲霉、雙相真菌等均有較強的抑制作用,高濃度時有殺菌作用,目前仍是治療多種系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B可選擇性與真菌細胞膜中的麥角固醇結合，從而改變膜通透性，引起真菌細胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導致真菌生長停止或死亡。

多烯類抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對念60兩性霉素B藥代動力學特點兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<5%），僅能靜脈滴注。蛋白結合率90-95%，主要在肝臟內(nèi)代謝，緩慢以原形自腎排泄，每日約2-5%的給藥量由尿排出，可維持到停藥7w后。吸收后僅有微量藥物進入腦脊液，因此，用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時需鞘內(nèi)注射（與5-Fc合用）。不易透析除去兩性霉素B藥代動力學特點兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<561兩性霉素B的不良反應

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會發(fā)生。為防止和減少不良反應的發(fā)生，靜脈滴注前半小時可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時在滴注液中加氫化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘內(nèi)注射時與地塞米松同時使用。兩性霉素B的不良反應

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應以及腎損害幾乎在每62

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時間內(nèi)輸入較大劑量，毒副反應明顯減少凡對兩性霉素B療效不佳的嚴重感染者、產(chǎn)生嚴重毒副反應者、由于腎損害而禁用者可采用脂質(zhì)基制劑目前有三種類型，即兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復合物和兩性霉素B膠狀分散劑

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時間內(nèi)輸入較大劑量，63

制霉菌素抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌伲瑑H適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應用時不良反應少見?？诜罂梢饡簳r性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應。制霉菌素抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的64

脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對某些耐兩性霉素B菌株亦有作用試用于念珠菌血癥患者經(jīng)氟康唑及兩性霉素B治療失敗者有效率60%用于侵襲性曲霉病、粒細胞減少發(fā)熱者均獲相當療效用藥后患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應均較兩性霉素B為少，發(fā)熱、皮疹、肝功能異常少見脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對某些耐兩65

非多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個口服抗真菌藥物灰黃霉素競爭干擾真菌DNA合成殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止狀態(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用?；尹S霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。

非多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個口服抗真菌藥物66咪唑類藥物

干擾真菌細胞膜中麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜缺損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使真菌死亡。

酮康唑酮康唑是第一個廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻^多。咪唑類藥物

干擾真菌細胞膜中麥角固醇的生物合成67

咪康唑和益康唑咪康唑為廣譜抗真菌藥。口服時生物利用度很低。目前臨床主要局部應用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應。含糖皮質(zhì)激素的咪康唑,益康唑霜劑有助于減輕炎癥益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應用與咪康唑相仿咪康唑和益康唑68聯(lián)苯芐唑對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對于革蘭陽性球菌如金黃色葡萄球菌和棒狀桿菌均有效。較咪唑類的其它衍生物在抗菌活性、抗菌譜等方面明顯為優(yōu)聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。此藥僅供外用，主要治療淺表真菌病。制劑有1%霜劑、凝膠劑、溶液劑等，每日1次，療程2～4周。還有與40%尿素霜合用治療甲真菌病的制劑，甲真菌病的療程至少6個月聯(lián)苯芐唑對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對于革蘭69丙烯胺類藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶,膜麥角固醇生物合成受抑、缺陷,發(fā)揮抑菌作用;通過角鯊烯的聚集,脂滴沉積于細胞壁及細胞漿內(nèi),發(fā)揮殺菌作用

特比萘芬特比萘芬是通過對萘替芬結構改造，發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。可以外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對深部曲霉菌感染、側孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結果。丙烯胺類藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊70硫脲類抗真菌藥物

利拉萘酯作用機制與丙烯胺類藥物相同它與其它硫脲類抗真菌藥物如托西拉酯和硫雙萘酯（托萘酯）相比，相當于這兩個藥物連有甲基的苯環(huán)部位，利拉萘酯是連有甲氧基的吡啶環(huán)，因此抗真菌作用更強，抗菌譜更廣對皮膚癬菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤其對皮膚癬菌抗菌活性更強，明顯優(yōu)于托西拉酯和聯(lián)苯芐唑2%利拉萘酯乳膏1日1次硫脲類抗真菌藥物

利拉萘酯作用機制與丙烯胺類藥物相同71嗎啉類藥物

可同時抑制次麥角固醇轉化為麥角固醇中的兩個關鍵酶(14位還原酶和7，8位異構酶)，使次麥角固醇堆積于真菌胞膜中，而麥角固醇大量減少，終致胞膜結構和功能受損，真菌死亡

阿莫洛芬對皮膚癬菌、酵母菌及部分雙相真菌非常敏感本品僅供外用，由于其在皮膚上能保留24小時，故每天1次外用即可有強大的角質(zhì)滲透力0.25%阿莫洛芬乳膏治療皮膚淺表真菌感染；5%阿莫洛芬甲涂劑用于甲真菌病嗎啉類藥物

可同時抑制次麥角固醇轉化為麥角固醇中的兩72三唑類抗真菌藥物

通過抑制細胞色素P450依賴酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細胞的完整性

氟康唑廣譜抗真菌藥物，對雙相真菌、新生隱球菌、多數(shù)念珠菌和皮膚癬菌有效,對克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感水溶性，可供口服或靜脈滴注，其生物利用率相近，超過90%,食物不影響吸收蛋白結合率低（約12%）,排除半衰期一般為30小時,90%以上的藥物原型經(jīng)腎臟排出對于念珠菌病和隱球菌皮膚癬菌病和花斑癬病有效還可用于治療球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病和著色芽生菌病等

三唑類抗真菌藥物

通過抑制細胞色素P450依賴酶，使73氟康唑的安全性不良反應總體發(fā)生率5～16%最常見胃腸道反應（7％）其次皮膚反應（4％）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要癥狀是頭痛（8％）其他罕見不良反應月經(jīng)異常關節(jié)痛白細胞減少和血小板減少(2.8/10萬)腎上腺皮質(zhì)機能不全低血鉀劑量>2000mg/d,有神經(jīng)毒性

氟康唑的安全性不良反應總體發(fā)生率5～16%74

伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性除用于深部真菌感染外，廣泛用于淺部真菌病的內(nèi)用治療有口服膠囊、溶液和靜脈注射液膠囊制劑口服吸收不完全（約55%），與食物同時服用可以促進其吸收血藥濃度升高與劑量增加不成正比蛋白結合率高，大于99%結合于血漿蛋白，僅有0.2%不結合伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相75

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時內(nèi)不要進食對口腔和/或食道念珠菌病，應將口服液在口腔內(nèi)含漱約20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液體漱口親角質(zhì)性，親脂性，廣泛分布于各個組織中在腦脊液和唾液中含少量或不含藥物在表皮、甲中濃度較高，陰道上皮濃度也高通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物50%從糞便排出，35%從尿中排出

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時76

伊曲康唑膠囊治療淺部真菌病及皮下組織真菌病無生命危險的芽生菌病和組織胞漿菌病也可替代兩性霉素B治療侵襲性曲霉病維持治療有助于組織胞漿菌病或隱球菌病復發(fā)還可預防中性粒細胞減少患者發(fā)生曲霉和念珠菌