胰島素抵抗課件

1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰島素抵抗(dǐkàng)的定義

insulinresistance（IR）胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素引起，機體對胰島素生理作用的反應(yīng)性降低。主要表現(xiàn)為受體后部位對胰島素的生物反應(yīng)受損1，即胰島素敏感性降低。主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織，使糖耐量受損并最終導(dǎo)致糖尿病。胰島素抵抗常集中了一系列心血管危險因素—葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂(wěnluàn)等，統(tǒng)稱代謝綜合征。4第一頁，共二十八頁。代謝(dàixiè)綜合征同義詞胰島素抵抗(dǐkàng)綜合征Insulinresistancesyndrome(代謝)X綜合征(Metabolic)SyndromeX代謝障礙綜合征Dysmetabolicsyndrome多代謝綜合征MultiplemetabolicsyndromeExpertpanel.JAMA,2001;285(19):2486-2497第二頁，共二十八頁。WHO（1999）關(guān)于代謝(dàixiè)綜合征的工作定義基本要求：糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病及/或胰島素抵抗（背景人群鉗夾試驗中葡萄糖攝取率下四分位數(shù)以下(yǐxià)）尚有下列2個或更多成份：動脈壓增高≥140/90mmHg血漿TG增高≥1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性<0.9mmol/L（35mg/dl）,女性<1.0mmol/l（39mg/dL）中心性肥胖，腰臀比(WHR)男性>0.90，女性>0.85及/或BMI>30kg/m2UAE≥20μg/min或白蛋白/肌肝≥30mg/g

第三頁，共二十八頁。NCEP-ATPIII診斷代謝(dàixiè)綜合征的標(biāo)準(zhǔn)具備下列3個或更多指標(biāo)空腹血糖≥110mg/dl

血壓(xuèyā)≥130/85mmHg甘油三酯≥150mg/dlHDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl中心性(內(nèi)臟)肥胖腰圍男性>102cm，女性>88cmClinCardiol2002Mar;25(3):89-90第四頁，共二十八頁。代謝(dàixiè)綜合征的臨床表現(xiàn)和異常指標(biāo)向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血壓動脈粥樣硬化(yìnghuà)多囊卵巢綜合征生化(shēnɡhuà)指標(biāo)異常臨床表現(xiàn)糖類:胰島素抵抗高胰島素血癥高血糖脂類:高甘油三酯TG低高密度脂蛋白HDL-C小而致密的低密度脂蛋白LDL顆粒纖維蛋白溶解：PAI-1增加高血糖僅僅是代謝綜合征的表現(xiàn)之一第五頁，共二十八頁。第六頁，共二十八頁。對胰島素抵抗的反應(yīng)(fǎnyìng):

胰腺的-細胞胰島素抵抗基因

環(huán)境高胰島素血癥(葡萄糖水平正常)高血糖癥(胰島素相對缺乏)異常-細胞正常-細胞第七頁，共二十八頁。多種因素導(dǎo)致(dǎozhì)b-細胞功能逐漸喪失b-細胞(xìbāo)(PPARg)高血糖（葡萄糖毒性(dúxìnɡ)）蛋白質(zhì)糖化淀粉樣沉積胰島素抵抗脂毒性(高FFA,TG)第八頁，共二十八頁。2型糖尿病中，胰島素抵抗和-細胞(xìbāo)功能障礙

導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常

胰腺(yíxiàn)

-細胞

胰島素抵抗(dǐkàng)

高血糖

胰島-細胞去顆?；瘻p少胰島素含量脂肪組織

減少葡萄糖轉(zhuǎn)運，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血漿胰島素水平降低增加葡萄糖輸出TNF

升高

血漿FFA升高第九頁，共二十八頁。EtiologyofInsulinResistanceWeightgain,obesityCirculatingFFAThesubnormalbiologicresponsetoa

givenconcentrationofinsulinGeneticsLipoatrophy,adipokinesPhysicalinactivityAgingInsulinResistanceAdipokines=cytokinessecretedbyadiposetissue.第十頁，共二十八頁。遺傳性獲得性

少見突變較少運動胰島素受體肥胖葡萄糖轉(zhuǎn)運子老齡化信號蛋白(dànbái)藥物

常見形式高血糖

大量未經(jīng)確認(rèn)的

FFA升高

胰島素抵抗第十一頁，共二十八頁。Etiologyof-CellDysfunctionGeneticsLipotoxicityInadequatecompensationforinsulinresistanceandselectivenon-responsivenesstoglucoseAmyloidaccumulationGlucosetoxicityCytokines?Lossof-cellmass?

-CellFailure第十二頁，共二十八頁。胰島素分泌和抵抗(dǐkàng)

在2型糖尿病演變過程中的變化LeslieR.D.G,MolecularPathogenesisofDiabetesMellitus,1997第十三頁，共二十八頁。β-細胞功能(gōngnéng)隨糖尿病進展而減退:UKPDSAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虛線表示根據(jù)(gēnjù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢

餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期診斷(zhěnduàn)后的年數(shù)2510075050-12-10-6-20261014β-細胞功能(%)診斷時50%β-細胞仍有功能第十四頁，共二十八頁。01234567隨機化以后(yǐhòu)的年數(shù)傳統(tǒng)方法(fāngfǎ)

(飲食控制)磺脲類二甲(èrjiǎ)雙胍020406080100超重0204060801001234567β-細胞功能*

(%)非超重-UKPDS:治療時間延長不能改善β-細胞功能的措施UKPDS16β-細胞功能*

(%)*按HOMA.AdaptedfromUKPDSGroup(UKPDS16).Diabetes.1995;44:1249-1258.0第十五頁，共二十八頁。UKPDS提示：長期血糖控制(kòngzhì)失控

UKPDSGroupLancet.1998,352:837-853入選(rùxuǎn)年數(shù)生活方式(fāngshì)格列苯脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素同齡組中數(shù)值

6789246810HbA1c

(%)0第十六頁，共二十八頁。UKPDS研究(yánjiū)中的HbA1cAdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.橫切面中位數(shù)(7.0%和7.9%)9876正常(zhèngcháng)范圍上限6.2%00369隨機化分組后的年數(shù)(niánshù)1218傳統(tǒng)治療組強化治療組7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位數(shù)(%)6-3第十七頁，共二十八頁。2型糖尿病...“進行性疾病”UKPDS中病人的-細胞(xìbāo)功能進行性減退020406080100109876543210123456年數(shù)(niánshù)-細胞(xìbāo)功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.6-4難怪治療會失敗第十八頁，共二十八頁。UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes1995;44:1249–1258.BretzelRG,VoigtK&SchatzH.ExpClinEndocrinolDiabetes1998;106:369–372.UKPDS結(jié)論(jiélùn)提示良好的血糖控制可以顯著地減少發(fā)生微血管并發(fā)癥的危險HbA1C每降低1％，微血管并發(fā)癥可降低35％嚴(yán)格的血糖控制不可以減少發(fā)生大血管并發(fā)癥的危險(P=0.052)2型糖尿病的進展伴隨著血糖控制的惡化和β細胞功能衰竭常用的治療方法(fāngfǎ)無一能夠延緩疾病進程第十九頁，共二十八頁。胰島素抵抗肝臟(gānzàng)產(chǎn)生葡萄糖內(nèi)源性胰島素餐后血糖(xuètáng)空腹血糖典型(diǎnxíng)糖尿病診斷微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥糖尿病的嚴(yán)重程度數(shù)年到數(shù)十年時間Ramlo-HalstedandEdelman:ClinicsofNAVol.26P771,1999無癥狀期2型糖尿病的自然史糖耐量低減顯性糖尿病第二十頁，共二十八頁。羅格列酮單藥長期治療(zhìliáo)

(HbA1c)

開放的延長期研究

8mg/d(N=175)病人(bìngrén)用羅格列酮8mgQD或4mgBID治療至少36個月。Study/open-labelextension:011,024/084,105.Dataonfile.GlaxoSmithKline.HbA1c(%)第二十一頁，共二十八頁。病人(bìngrén)用羅格列酮2mgBID+格列本脲治療至少30個月Study/open-labelextension:079/112.Dataonfile.GlaxoSmithKline.羅格列酮4mg/d+SU(N=61)HbA1c(%)羅格列酮+磺脲類藥物長期治療開放的延長(yáncháng)期研究第二十二頁，共二十八頁。RESULT:半數(shù)最大劑量SU早期加用羅格列酮可延緩血糖(xuètáng)控制失敗ITT人群(rénqún).Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.生存(shēngcún)其分布函數(shù)周(1)(1)(5)(7)(3)(2)(3)(2)0.0027例失敗(3)風(fēng)險比=0.048

P<.0001(0)(0)(1)(0)(0)(0)(0)(1)(0)2例失敗0.600.650.700.750.800.850.900.951.00GLIP+RSG(N=115)GLIP(N=110)0612241842326452887610496第二十三頁，共二十八頁。6.32.7016.410.3005101520253035404550輕度(qīnɡdù)中度(zhōnɡdù)重度Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.年齡(niánlíng)

>65歲的病人中，SU+羅格列酮組僅2例病人由于水腫退出治療GLIPGLIP+RSG病人(%)RESULT:不同程度水腫的發(fā)生率~9-10%的病人在隨機分組時有輕度水腫第二十四頁，共二十八頁。RESULT:體重(tǐzhòng)的改變*所有(suǒyǒu)隨機化的病人Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.平均(píngjūn)體重(kg)*周90.5kg90.9kg88.6kg93.0kg第二十五頁，共二十八頁。文迪雅對白蛋白/肌酐比值(bǐzhí)的影響格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)誤差(wùchā)線=95%CI治療(zhìliáo)52周AdaptedfromBakrisG.JH