表觀遺傳學(xué)簡介課件

表觀遺傳學(xué)簡介20131121Jomi2022/11/24表觀遺傳學(xué)簡介20131121Jomi2022/11/23·表觀遺傳學(xué)簡介基因突變？？2022/11/242·表觀遺傳學(xué)簡介基因突變？？2022/11/232·表觀遺傳學(xué)研究意義·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容·表觀遺傳學(xué)概述·表觀遺傳學(xué)簡介2022/11/243·表觀遺傳學(xué)研究意義·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容·表觀遺傳學(xué)概述·表4·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳（Epigenetics）

所謂表觀遺傳就是不基于DNA差異的核酸遺傳。即細(xì)胞分裂過程中，DNA序列不變的前提下，全基因組的基因表達(dá)調(diào)控所決定的表型遺傳，涉及染色質(zhì)重編程、整體的基因表達(dá)調(diào)控（如隔離子，增強(qiáng)子，弱化子，DNA甲基化，組蛋白修飾等功能),及基因型對表型的決定作用。-表觀遺傳學(xué)

研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制的一門新興的遺傳學(xué)分支。2022/11/244·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳（Epigenetics）-表觀5-詞源及定義·表觀遺傳學(xué)概述1942，C.H.Waddington；作為一個后生論和遺傳學(xué)的合詞而提出。1968，ErikErikson；在他的著作里提到“后生論”，“任何生長的事物都有一個平面圖，在這個圖之外各個部分出現(xiàn)，每個部分都有其特定的優(yōu)勢期，直至所有的部分出現(xiàn)從而形成一個功能整體。”1990，RobinHolliday；將表觀遺傳學(xué)定義為“在復(fù)雜有機(jī)體的發(fā)育過程中，基因活性在時間和空間中調(diào)控機(jī)制的研究。”1993，LiEet,al；引進(jìn)“表觀遺傳模板”這個術(shù)語。1996，ArthurRiggset,al；一項關(guān)于能引起可遺傳的基因功能改變的有絲分裂和/或減數(shù)分裂的研究，而這些變化是DNA序列的改變無法解釋的。2007，AdrianBird；將表觀遺傳學(xué)定義為染色體的構(gòu)造適應(yīng)，以便啟始、發(fā)出信號或保持變構(gòu)的活性狀態(tài)。2008，冷泉港會議；達(dá)成了關(guān)于表觀遺傳學(xué)的共識，即“染色體的改變所引起的穩(wěn)定的可遺傳的表現(xiàn)型，而非DNA序列的改變?！备拍钅Ｐ投x深化概念共識2022/11/245-詞源及定義·表觀遺傳學(xué)概述1942，C.H.Wadd表觀遺傳機(jī)制·表觀遺傳學(xué)概述2022/11/246表觀遺傳機(jī)制·表觀遺傳學(xué)概述2022/11/2367·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳學(xué)的主要特點(diǎn)·可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個體世代間遺傳；·可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；·沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。2022/11/247·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳學(xué)的主要特點(diǎn)2022/11/238·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑基因印記等基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控RNA干擾（RNAi）基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）核糖開關(guān)等2022/11/248·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/249·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/239·CpG島（CpGisland）

許多基因，尤其是管家基因的啟動子區(qū)，基因的末端通常存在一些富含雙核苷酸“CG”的區(qū)域；CpG表示核苷酸對，其中G在DNA鏈中緊隨C后，長度通常在幾百到幾千核苷酸的長度內(nèi)變化；在在人類基因組內(nèi)，存在有近3萬個CpG島；在大多數(shù)染色體上，平均每100萬堿基含有5～15個CpG島，其中有1.8萬多個CpG島的GC含量為60%～70%；正常細(xì)胞的CpG島由于被保護(hù)而處于非甲基化狀態(tài)；全基因組低甲基化，維持甲基化模式酶的調(diào)節(jié)失控和正常非甲基化CpG島的高甲基化是人類腫瘤中普遍存在的現(xiàn)象；研究證明啟動子區(qū)的高甲基化導(dǎo)致抑癌基因失活是人類腫瘤所具有的共同特征之一，而且這種高甲基化是導(dǎo)致抑癌基因失活的又一個機(jī)制?！け碛^遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2410·CpG島（CpGisland）許多基因，·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制·直接干擾特異轉(zhuǎn)錄因子與各自啟動子結(jié)合的識別位置。

DNA的大溝是許多蛋白因子與DNA結(jié)合的部位，胞嘧啶的甲基化干擾轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合?！まD(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物干擾基因轉(zhuǎn)錄。

甲基化DNA結(jié)合蛋白與啟動子區(qū)內(nèi)的甲基化CpG島結(jié)合，再與其他一些蛋白共同形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物（TRC），阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動子區(qū)靶序列的結(jié)合，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄?！ねㄟ^改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)而抑制基因表達(dá)。

染色質(zhì)構(gòu)型變化伴隨著組氨酸的乙?；腿ヒ阴；S多乙?；腿ヒ阴；旧砭头謩e是轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄阻遏物蛋白。2022/11/2411·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制·直接干擾·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化(DNAmethylation)

主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)，是目前研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式。DNMT1SAM胞嘧啶C5-甲基胞嘧啶5-mCS-腺苷甲硫氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶胞嘧啶甲基化反應(yīng)2022/11/2412·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化(DNAmethylat·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的遺傳與保持·DNA復(fù)制后，新合成鏈在DNMT1的作用下，以舊鏈為模板進(jìn)行甲基化；·甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的結(jié)果，其以某種機(jī)制識別沉默基因，后進(jìn)行甲基化；·DNA全新甲基化。引發(fā)因素可能包括：

DNA本身的序列、成分和次級結(jié)構(gòu)；

RNA根據(jù)序列同源性可能靶定的區(qū)域；

特定染色質(zhì)蛋白、組蛋白修飾或相當(dāng)有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。2022/11/2413·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的遺傳與保持·DNA復(fù)制·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容甲基化狀態(tài)保持的方式2022/11/2414·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容甲基化狀態(tài)保持的方式2022/11/23·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾（histonemodification）·組蛋白（histone）

組蛋白是存在于染色體內(nèi)上與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，賴氨酸和精氨酸含量豐富；染色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為1:1；幾乎所有真核細(xì)胞染色體的組蛋白均可分成5種主要的組分：H1，H2A，H2B，H3，H4；核小體組成的核心蛋白；是脫氧核糖核酸（DNA）折疊時所依賴的線軸；組蛋白的基因非常保守，親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的種屬中，四種組蛋白（除H1外）氨基酸序列都非常相似；

2022/11/2415·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾（histonemodif·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾

·組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。

·組蛋白的N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位，其延伸至核小體以外，會受到不同的化學(xué)修飾（甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等），這種修飾往往與基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。

·被組蛋白覆蓋的基因如果要表達(dá)，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與DNA的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達(dá)的負(fù)控制因子?！そM蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型被稱為組蛋白密碼（histonecode），遺傳密碼的表觀遺傳學(xué)延伸，決定了基因表達(dá)調(diào)控的狀態(tài)，并且可遺傳。2022/11/2416·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾·組蛋白修·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾種類乙?；?/p>

Acetylation大多發(fā)生在H3、H4的Lys殘基上，一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型、活化狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。甲基化

Methylation

發(fā)生在H3、H4的Lys和Arg殘基上，可與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化

Phosphorylation發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化

Ubiquitination一般是C端Lys修飾，啟動基因表達(dá)。泛素是一種存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中的小蛋白，它的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)，使其被水解；當(dāng)附有泛素的蛋白質(zhì)移動到桶狀的蛋白酶的時候，蛋白酶就會將該蛋白質(zhì)水解，泛素也可以標(biāo)記跨膜蛋白，如受體，將其從細(xì)胞膜上除去。2022/11/2417·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾種類乙?；疉cetylat·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）染色質(zhì)與染色體的區(qū)別？核小體有什么特殊結(jié)構(gòu)？H1H2-H4是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物(ChromatinRemodelingComplexes,CRC)介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過程。2022/11/2418·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-染色質(zhì)重塑（chromatinrem·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制

機(jī)制1：1個轉(zhuǎn)錄因子獨(dú)立地與核小體DNA結(jié)合(DNA可以是核小體或核小體之間的),然后,這個轉(zhuǎn)錄因子再結(jié)合1個重塑因子（重塑復(fù)合物）,導(dǎo)致附近核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性的變化,又導(dǎo)致其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,這是一個串聯(lián)反應(yīng)的過程;

機(jī)制2：由重塑因子首先獨(dú)立地與核小體結(jié)合,不改變其結(jié)構(gòu),但使其松動并發(fā)生滑動,這將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,不斷地從而使新形成染色質(zhì)的區(qū)域穩(wěn)定。（A）結(jié)合（B）松鏈（C)重塑八聚體轉(zhuǎn)移八聚體滑動+ATP重塑復(fù)合物2022/11/2419·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制機(jī)制-核小體定位（Nucleosomelocation）·概念

核小體在DNA上特異性定位的現(xiàn)象?！C(jī)制

內(nèi)在定位機(jī)制：每個核小體被定位于特定的DNA片斷；外在定位機(jī)制：內(nèi)在定位結(jié)束后，核小體以確定的長度特性重復(fù)出現(xiàn)。·意義

是DNA正確包裝的條件；調(diào)節(jié)基因表達(dá)?！け碛^遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2420-核小體定位（Nucleosomelocation）·概-RNA干擾（RNAinterference，RNAi）

是指一種分子生物學(xué)上由雙鏈RNA誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象，其機(jī)制是通過阻礙特定基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄來抑制基因表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞中導(dǎo)入與內(nèi)源性mRNA編碼區(qū)同源的雙鏈RNA時，該mRNA發(fā)生降解而導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。

在線蟲與植物中，EGO1（一種RNA-dependentRNAPolymerase,RdRP）為RNAi必須因子，但在人和果蠅中是非必須的。不同物種之間RNAi機(jī)制的基本框架雖然相同，但存在著微妙差異?！け碛^遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2421-RNA干擾（RNAinterference，RNAi）siRNA介導(dǎo)的RNAi·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2422siRNA介導(dǎo)的RNAi·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容miRNA（microRNA）介導(dǎo)的RNAi2022/11/2423·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容miRNA（microRNA）介導(dǎo)的RN·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-其他內(nèi)容轉(zhuǎn)錄后基因沉默（Post-transcriptionalGeneSilencing,PTGS）研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量的轉(zhuǎn)基因植株不能正常表達(dá)，通常這并不是由于轉(zhuǎn)基因的缺失或突變引起的，而是基因失活的結(jié)果。這種失活的現(xiàn)象稱為基因沉默。部分的植物中的基因沉默是在轉(zhuǎn)錄后發(fā)生的，稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默?；蛴∮洠╣enomicimprinting）指在配子或合子發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位基因(IGF2)有不同的表達(dá)方式，又稱遺傳印記或配子印記。它是一種伴有基因組改變的非孟德爾遺傳形式，可遺傳給子代細(xì)胞，但并不包括DNA序列的改變。核糖開關(guān)（riboswitches）mRNA一些非編碼區(qū)的序列折疊成一定的構(gòu)象，這些構(gòu)象的改變應(yīng)答于體內(nèi)的一些代謝分子，從而通過這些構(gòu)象的改變達(dá)到調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄的目的，如抗終止子的形成。2022/11/2424·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-其他內(nèi)容轉(zhuǎn)錄后基因沉默（Post-tr在多細(xì)胞真核生物的生長、發(fā)育中非常重要；細(xì)胞記憶，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。表觀遺傳在醫(yī)學(xué)上有巨大潛在應(yīng)用，同時它在世界上趨向多面的；先天性遺傳性疾：普拉德-威利綜合征，Angelman綜合征等。表觀遺傳的改變可影響進(jìn)化，長期或短暫更好適應(yīng)當(dāng)前環(huán)境；表突變率>突變率多種復(fù)合物被認(rèn)為是表觀遺傳致癌物；組蛋白乙?；傲邢侔?.....·表觀遺傳學(xué)研究意義2022/11/2425在多細(xì)胞真核生物的生長、發(fā)育中非常重要；·表觀遺傳學(xué)研究意義RNA干擾表觀遺傳Epigenetics2022/11/2426RNA干擾表觀遺傳Epigenetics2022/11/23ThankYou!2022/11/2427ThankYou!2022/11/2327

相同點(diǎn)/聯(lián)系點(diǎn)siRNAmiRNA長度及特征都約在22nt左右，5’端是磷酸基，3＇端是羥基合成的底物miRNA和siRNA合成都是由雙鏈的RNA或RNA前體形成的Dicer酶依賴Dicer酶的加工，是Dicer的產(chǎn)物，所以具有Dicer產(chǎn)物的特點(diǎn)Argonaute家族蛋白都需要Argonaute家族蛋白參與RISC組分二者都是RISC組分，所以其功能界限變得不清晰，如二者在介導(dǎo)沉默機(jī)制上有重疊；產(chǎn)生了ontarget和offtarget的問題作用方式都可以阻遏靶標(biāo)基因的翻譯，也可以導(dǎo)致mRNA降解，即在轉(zhuǎn)錄水平后和翻譯水平起作用進(jìn)化關(guān)系可能的兩種推論：siRNA是miRNA的補(bǔ)充，miRNA在進(jìn)化過程中替代了siRNA2022/11/2428

相同點(diǎn)/聯(lián)系點(diǎn)siRNAmiRNA長度及特征都約在22nt不同點(diǎn)/分歧點(diǎn)siRNAmiRNA來源、機(jī)制往往是外源引起的，如病毒感染和人工插入dsRNA之后誘導(dǎo)而產(chǎn)生，屬于異常情況是生物體自身的一套正常的調(diào)控機(jī)制分子結(jié)構(gòu)dsRNA,3‘端有2個非配對堿基，通常為UUmiRNA是發(fā)夾狀單鏈RNA對靶RNA特異性較高，一個突變?nèi)菀滓餜NAi沉默效應(yīng)的改變相對較低，一個突變不影響miRNA的效應(yīng)生物合成，成熟過程由dsDNA在Dicer酶切割下產(chǎn)生;發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中pri-miRNA在核內(nèi)由一種稱為Drosha酶處理后成為60nt的帶有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的PrecursormiRNAs(pre-miRNAs)；這些pre-miRNAs在轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核外之后再由Dicer酶進(jìn)行處理，酶切后成為成熟的miRNAs；發(fā)生在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中互補(bǔ)性（complementarity）一般要求完全互補(bǔ)不完全互補(bǔ)，存在錯配現(xiàn)象2022/11/2429不同點(diǎn)/分歧點(diǎn)siRNAmiRNA來源、機(jī)制往往是外源引起的生物學(xué)功能抵抗病毒的防御機(jī)制;沉默那些過分表達(dá)的mRNA;保護(hù)基因組免受轉(zhuǎn)座子的破壞；對有機(jī)體的生長發(fā)育有重要作用重要特性高度特異性高度的保守性、時序性和組織特異性作用機(jī)制單鏈的siRNA結(jié)合到RISC復(fù)合物中，引導(dǎo)復(fù)合物與mRNA完全互補(bǔ)，通過其自身的解旋酶活性，解開siRNAs，通過反義siRNA鏈識別目的mRNA片段，通過內(nèi)切酶活性切割目的片段，接著再通過細(xì)胞外切酶進(jìn)一步降解目的片段。同時,siRNA也可以阻遏3′UTR具有短片斷互補(bǔ)的mRNA的翻譯（offtarget）.成熟的miRNAs則是通過與miRNP核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，識別靶mRNA，并與之發(fā)生部分互補(bǔ)，從而阻遏靶mRNA的翻譯。在動物中，成熟的單鏈miRNAs與蛋白質(zhì)復(fù)合物miRNP結(jié)合，引導(dǎo)這種復(fù)合物通過部分互補(bǔ)結(jié)合到mRNA的3′UTR（非編碼區(qū)域），從而阻遏翻譯。除此之外，miRNA也可以切割完全互補(bǔ)的mRNA。加工過程siRNA對稱地來源于雙鏈RNA的前體的兩側(cè)臂miRNA是不對稱加工，miRNA僅是剪切pre-miRNA的一個側(cè)臂，其他部分降解。對RNA的影響降解目標(biāo)mRNA；影響mRNA的穩(wěn)定性在RNA代謝的各個層面進(jìn)行調(diào)控；與mRNA的穩(wěn)定性無關(guān)作用位置siRNA可作用于mRNA的任何部位miRNA主要作用于靶標(biāo)基因3′-UTR區(qū)生物學(xué)意義siRNA不參與生物生長，是RNAi的產(chǎn)物，原始作用是抑制轉(zhuǎn)座子活性和病毒感染miRNA主要在發(fā)育過程中起作用，調(diào)節(jié)內(nèi)源基因表達(dá)2022/11/2430生物學(xué)功能抵抗病毒的防御機(jī)制;沉默那些過分表達(dá)的mRNA;2022/11/24312022/11/23312022/11/24322022/11/2332表觀遺傳學(xué)簡介20131121Jomi2022/11/24表觀遺傳學(xué)簡介20131121Jomi2022/11/23·表觀遺傳學(xué)簡介基因突變？？2022/11/2434·表觀遺傳學(xué)簡介基因突變？？2022/11/232·表觀遺傳學(xué)研究意義·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容·表觀遺傳學(xué)概述·表觀遺傳學(xué)簡介2022/11/2435·表觀遺傳學(xué)研究意義·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容·表觀遺傳學(xué)概述·表36·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳（Epigenetics）

所謂表觀遺傳就是不基于DNA差異的核酸遺傳。即細(xì)胞分裂過程中，DNA序列不變的前提下，全基因組的基因表達(dá)調(diào)控所決定的表型遺傳，涉及染色質(zhì)重編程、整體的基因表達(dá)調(diào)控（如隔離子，增強(qiáng)子，弱化子，DNA甲基化，組蛋白修飾等功能),及基因型對表型的決定作用。-表觀遺傳學(xué)

研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制的一門新興的遺傳學(xué)分支。2022/11/244·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳（Epigenetics）-表觀37-詞源及定義·表觀遺傳學(xué)概述1942，C.H.Waddington；作為一個后生論和遺傳學(xué)的合詞而提出。1968，ErikErikson；在他的著作里提到“后生論”，“任何生長的事物都有一個平面圖，在這個圖之外各個部分出現(xiàn)，每個部分都有其特定的優(yōu)勢期，直至所有的部分出現(xiàn)從而形成一個功能整體。”1990，RobinHolliday；將表觀遺傳學(xué)定義為“在復(fù)雜有機(jī)體的發(fā)育過程中，基因活性在時間和空間中調(diào)控機(jī)制的研究?！?993，LiEet,al；引進(jìn)“表觀遺傳模板”這個術(shù)語。1996，ArthurRiggset,al；一項關(guān)于能引起可遺傳的基因功能改變的有絲分裂和/或減數(shù)分裂的研究，而這些變化是DNA序列的改變無法解釋的。2007，AdrianBird；將表觀遺傳學(xué)定義為染色體的構(gòu)造適應(yīng)，以便啟始、發(fā)出信號或保持變構(gòu)的活性狀態(tài)。2008，冷泉港會議；達(dá)成了關(guān)于表觀遺傳學(xué)的共識，即“染色體的改變所引起的穩(wěn)定的可遺傳的表現(xiàn)型，而非DNA序列的改變。”概念模型定義深化概念共識2022/11/245-詞源及定義·表觀遺傳學(xué)概述1942，C.H.Wadd表觀遺傳機(jī)制·表觀遺傳學(xué)概述2022/11/2438表觀遺傳機(jī)制·表觀遺傳學(xué)概述2022/11/23639·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳學(xué)的主要特點(diǎn)·可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個體世代間遺傳；·可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；·沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。2022/11/247·表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳學(xué)的主要特點(diǎn)2022/11/2340·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑基因印記等基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控RNA干擾（RNAi）基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）核糖開關(guān)等2022/11/248·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2441·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/239·CpG島（CpGisland）

許多基因，尤其是管家基因的啟動子區(qū)，基因的末端通常存在一些富含雙核苷酸“CG”的區(qū)域；CpG表示核苷酸對，其中G在DNA鏈中緊隨C后，長度通常在幾百到幾千核苷酸的長度內(nèi)變化；在在人類基因組內(nèi)，存在有近3萬個CpG島；在大多數(shù)染色體上，平均每100萬堿基含有5～15個CpG島，其中有1.8萬多個CpG島的GC含量為60%～70%；正常細(xì)胞的CpG島由于被保護(hù)而處于非甲基化狀態(tài)；全基因組低甲基化，維持甲基化模式酶的調(diào)節(jié)失控和正常非甲基化CpG島的高甲基化是人類腫瘤中普遍存在的現(xiàn)象；研究證明啟動子區(qū)的高甲基化導(dǎo)致抑癌基因失活是人類腫瘤所具有的共同特征之一，而且這種高甲基化是導(dǎo)致抑癌基因失活的又一個機(jī)制?！け碛^遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2442·CpG島（CpGisland）許多基因，·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制·直接干擾特異轉(zhuǎn)錄因子與各自啟動子結(jié)合的識別位置。

DNA的大溝是許多蛋白因子與DNA結(jié)合的部位，胞嘧啶的甲基化干擾轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合?！まD(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物干擾基因轉(zhuǎn)錄。

甲基化DNA結(jié)合蛋白與啟動子區(qū)內(nèi)的甲基化CpG島結(jié)合，再與其他一些蛋白共同形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物（TRC），阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動子區(qū)靶序列的結(jié)合，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄?！ねㄟ^改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)而抑制基因表達(dá)。

染色質(zhì)構(gòu)型變化伴隨著組氨酸的乙?；腿ヒ阴；S多乙?；腿ヒ阴；旧砭头謩e是轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄阻遏物蛋白。2022/11/2443·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制·直接干擾·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化(DNAmethylation)

主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)，是目前研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式。DNMT1SAM胞嘧啶C5-甲基胞嘧啶5-mCS-腺苷甲硫氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶胞嘧啶甲基化反應(yīng)2022/11/2444·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化(DNAmethylat·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的遺傳與保持·DNA復(fù)制后，新合成鏈在DNMT1的作用下，以舊鏈為模板進(jìn)行甲基化；·甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的結(jié)果，其以某種機(jī)制識別沉默基因，后進(jìn)行甲基化；·DNA全新甲基化。引發(fā)因素可能包括：

DNA本身的序列、成分和次級結(jié)構(gòu)；

RNA根據(jù)序列同源性可能靶定的區(qū)域；

特定染色質(zhì)蛋白、組蛋白修飾或相當(dāng)有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。2022/11/2445·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的遺傳與保持·DNA復(fù)制·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容甲基化狀態(tài)保持的方式2022/11/2446·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容甲基化狀態(tài)保持的方式2022/11/23·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾（histonemodification）·組蛋白（histone）

組蛋白是存在于染色體內(nèi)上與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，賴氨酸和精氨酸含量豐富；染色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為1:1；幾乎所有真核細(xì)胞染色體的組蛋白均可分成5種主要的組分：H1，H2A，H2B，H3，H4；核小體組成的核心蛋白；是脫氧核糖核酸（DNA）折疊時所依賴的線軸；組蛋白的基因非常保守，親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的種屬中，四種組蛋白（除H1外）氨基酸序列都非常相似；

2022/11/2447·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾（histonemodif·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾

·組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。

·組蛋白的N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位，其延伸至核小體以外，會受到不同的化學(xué)修飾（甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等），這種修飾往往與基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。

·被組蛋白覆蓋的基因如果要表達(dá)，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與DNA的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達(dá)的負(fù)控制因子?！そM蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型被稱為組蛋白密碼（histonecode），遺傳密碼的表觀遺傳學(xué)延伸，決定了基因表達(dá)調(diào)控的狀態(tài)，并且可遺傳。2022/11/2448·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾·組蛋白修·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾種類乙?；?/p>

Acetylation大多發(fā)生在H3、H4的Lys殘基上，一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型、活化狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。甲基化

Methylation

發(fā)生在H3、H4的Lys和Arg殘基上，可與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化

Phosphorylation發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化

Ubiquitination一般是C端Lys修飾，啟動基因表達(dá)。泛素是一種存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中的小蛋白，它的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)，使其被水解；當(dāng)附有泛素的蛋白質(zhì)移動到桶狀的蛋白酶的時候，蛋白酶就會將該蛋白質(zhì)水解，泛素也可以標(biāo)記跨膜蛋白，如受體，將其從細(xì)胞膜上除去。2022/11/2449·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾種類乙?；疉cetylat·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）染色質(zhì)與染色體的區(qū)別？核小體有什么特殊結(jié)構(gòu)？H1H2-H4是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物(ChromatinRemodelingComplexes,CRC)介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過程。2022/11/2450·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-染色質(zhì)重塑（chromatinrem·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制

機(jī)制1：1個轉(zhuǎn)錄因子獨(dú)立地與核小體DNA結(jié)合(DNA可以是核小體或核小體之間的),然后,這個轉(zhuǎn)錄因子再結(jié)合1個重塑因子（重塑復(fù)合物）,導(dǎo)致附近核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性的變化,又導(dǎo)致其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,這是一個串聯(lián)反應(yīng)的過程;

機(jī)制2：由重塑因子首先獨(dú)立地與核小體結(jié)合,不改變其結(jié)構(gòu),但使其松動并發(fā)生滑動,這將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,不斷地從而使新形成染色質(zhì)的區(qū)域穩(wěn)定。（A）結(jié)合（B）松鏈（C)重塑八聚體轉(zhuǎn)移八聚體滑動+ATP重塑復(fù)合物2022/11/2451·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制機(jī)制-核小體定位（Nucleosomelocation）·概念

核小體在DNA上特異性定位的現(xiàn)象。·機(jī)制

內(nèi)在定位機(jī)制：每個核小體被定位于特定的DNA片斷；外在定位機(jī)制：內(nèi)在定位結(jié)束后，核小體以確定的長度特性重復(fù)出現(xiàn)。·意義

是DNA正確包裝的條件；調(diào)節(jié)基因表達(dá)?！け碛^遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2452-核小體定位（Nucleosomelocation）·概-RNA干擾（RNAinterference，RNAi）

是指一種分子生物學(xué)上由雙鏈RNA誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象，其機(jī)制是通過阻礙特定基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄來抑制基因表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞中導(dǎo)入與內(nèi)源性mRNA編碼區(qū)同源的雙鏈RNA時，該mRNA發(fā)生降解而導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。

在線蟲與植物中，EGO1（一種RNA-dependentRNAPolymerase,RdRP）為RNAi必須因子，但在人和果蠅中是非必須的。不同物種之間RNAi機(jī)制的基本框架雖然相同，但存在著微妙差異?！け碛^遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2453-RNA干擾（RNAinterference，RNAi）siRNA介導(dǎo)的RNAi·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/2454siRNA介導(dǎo)的RNAi·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容2022/11/·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容miRNA（microRNA）介導(dǎo)的RNAi2022/11/2455·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容miRNA（microRNA）介導(dǎo)的RN·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-其他內(nèi)容轉(zhuǎn)錄后基因沉默（Post-transcriptionalGeneSilencing,PTGS）研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量的轉(zhuǎn)基因植株不能正常表達(dá)，通常這并不是由于轉(zhuǎn)基因的缺失或突變引起的，而是基因失活的結(jié)果。這種失活的現(xiàn)象稱為基因沉默。部分的植物中的基因沉默是在轉(zhuǎn)錄后發(fā)生的，稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默?；蛴∮洠╣enomicimprinting）指在配子或合子發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位基因(IGF2)有不同的表達(dá)方式，又稱遺傳印記或配子印記。它是一種伴有基因組改變的非孟德爾遺傳形式，可遺傳給子代細(xì)胞，但并不包括DNA序列的改變。核糖開關(guān)（riboswitches）mRNA一些非編碼區(qū)的序列折疊成一定的構(gòu)象，這些構(gòu)象的改變應(yīng)答于體內(nèi)的一些代謝分子，從而通過這些構(gòu)象的改變達(dá)到調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄的目的，如抗終止子的形成。2022/11/2456·表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-其他內(nèi)容轉(zhuǎn)錄后基因沉默（Post-tr在多細(xì)胞真核生物的生長、發(fā)育中非常重要；細(xì)胞記憶，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。表觀遺傳在醫(yī)學(xué)上有巨大潛在應(yīng)用，同時它在世界上趨向多面的；先天性遺傳性疾：普拉德-威利綜合征，Angelman綜合征等。表觀遺傳的改變可影響進(jìn)化，長期或短暫更好適應(yīng)當(dāng)前環(huán)境；表突變率>突變率多種復(fù)合物被認(rèn)為是表觀遺傳致癌物；組蛋白乙?；傲邢侔?.....·表觀遺傳學(xué)研究意義2022/11/2457在多細(xì)胞真核生物的生長、發(fā)育中非常重要；·表觀遺傳學(xué)研究意義RNA干擾表觀遺傳Epigenetics2022/11/2458RNA干擾表觀遺傳Epigenetics2022/11/23ThankYou!2022/11/2459ThankYou!2022/11/2327

相同點(diǎn)/聯(lián)系點(diǎn)siRNAmiRNA長度及特征都約在22nt左右，5’端是磷酸基，3＇端是羥基合成的底物miRNA和siRNA合成都是由雙鏈的RNA或RNA前體形成的Dicer酶依賴Dicer酶的加工，是Dicer的產(chǎn)物，所以具有Dicer產(chǎn)物的特點(diǎn)Argonaute家族蛋白都需要Argonaute家族蛋白參與