新指南,新啟示課件

新指南，新啟示

糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松（GIOP）女性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因男性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2004,61(24):2637-2654.其它原因原發(fā)性口服類固醇激素性腺功能低下腫瘤嗜酒80年前已認(rèn)識(shí)到糖皮質(zhì)激素與骨丟失的關(guān)系1932年，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生HarveyCushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折1954年（強(qiáng)的松開(kāi)始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.2010-2012年兩項(xiàng)新的GIOP指南發(fā)布JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012今天的內(nèi)容PART1：糖皮質(zhì)激素引起骨改變的病理機(jī)制PART2：GIOP新指南解讀糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開(kāi)始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)糖皮質(zhì)激素對(duì)松質(zhì)骨影響大糖皮質(zhì)激素對(duì)松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨，股骨、髖部等區(qū)域骨骼受累更顯著骨量丟失的程度與糖皮質(zhì)激素使用劑量和時(shí)間明顯有關(guān)GC使用者BMD正常百分比髖部GC累計(jì)劑量GC累計(jì)劑量脊椎吳琨，王國(guó)春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)。20lO；24(5):307-310．vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.糖皮質(zhì)激素減少鈣吸收，增加鈣排泄腸鈣吸收尿鈣排泄負(fù)鈣平衡繼發(fā)性甲旁亢

（iPTH）骨鈣丟失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素使降鈣素分泌減少，骨吸收增加降鈣素可明顯減少破骨細(xì)胞活躍的皺折緣，增加破骨細(xì)胞膜電位使其孤立，從而抑制破骨細(xì)胞活性，GC使甲狀腺分泌降鈣素減少，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松OsteoporosInt,2007,18:1319-1328性激素分泌減少，導(dǎo)致骨吸收增加糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制ACTH并使腎上腺皮質(zhì)萎縮，使血循環(huán)中雄烷二酮和雌激素水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致骨吸收增加，影響細(xì)胞外間質(zhì)形成和鈣鹽的沉積HumGenet,2010,127:249-285中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2005,13:23-27糖皮質(zhì)激素使肌力下降Endocrinol,2008,197:1-10糖皮質(zhì)激素通過(guò)IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子），激活GSK3β（糖原合成激酶3b）等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達(dá)60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會(huì)出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān)糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的直接作用WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70.糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素成骨細(xì)胞增殖分化凋亡基質(zhì)形成骨鈣素BMP-2Cbfa1Bcl-2Bax

膠原Iβ-1整合素

膠原酶3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1：核心結(jié)合因子Bcl-2：B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax：Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丟失Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨形成減少的主要機(jī)制通過(guò)對(duì)抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化；通過(guò)活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過(guò)氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化；皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡；Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮質(zhì)激素影響RANKL/OPG通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá)GC促進(jìn)RANKL的表達(dá)，抑制OPG的表達(dá)GC激素使RANKL（核因子κB受體活化因子配體）活性增加;補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564–5702010年，Weinstein報(bào)道了新的作用機(jī)制：

糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少骨質(zhì)疏松

嚴(yán)重骨質(zhì)疏松

正常CourtesyDr.A.BoydeSilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-910%骨密度的丟失10%骨密度的丟失骨小梁變細(xì)水平骨小梁的喪失20%強(qiáng)度降低

70%強(qiáng)度降低正常的骨小梁

骨小梁的減少使骨強(qiáng)度降低已破壞的骨組織微結(jié)構(gòu)不能完全修復(fù)11332244NormalWithGlucocorticoids

osteoclastosteoblastManolagasSC.JBMR.1999;14:1063骨吸收>>骨形成骨丟失糖皮質(zhì)激素引起骨量流失的各階段表現(xiàn)RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564–570早期增加成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡降低血管生成相關(guān)因子的合成減少骨骨陷窩小管系統(tǒng)的血供早期增加骨折風(fēng)險(xiǎn)骨形成下降、破骨細(xì)胞活躍骨容量的丟失進(jìn)一步增加骨折風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)GIOP的發(fā)生與多種機(jī)制有關(guān)，包括鈣代謝障礙、肌力下降、激素代謝紊亂，糖皮質(zhì)激素對(duì)骨質(zhì)本身的影響，以及減少骨血管生成GIOP的病理表現(xiàn)是骨小梁的破壞，骨強(qiáng)度的降低GIOP較原發(fā)性骨質(zhì)疏松更易發(fā)生骨折，甚至在骨密度下降之前？2010-2012年更新的GIOP指南JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012新指南更新的內(nèi)容引入證據(jù)水平的評(píng)估骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者的評(píng)估（FRAX）GIOP防治途徑與治療藥物ACR2010：證據(jù)水平分級(jí)分級(jí)證據(jù)A多中心RCTsorameta-analysisB單中心RCTor非隨機(jī)研究C專家建議共識(shí)or病例報(bào)道.JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526IOF-ECT2012：證據(jù)水平分級(jí)S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012ACR2001：對(duì)于高?；颊叩脑u(píng)估對(duì)長(zhǎng)期（>6個(gè)月）使用糖皮質(zhì)激素的患者：僅強(qiáng)調(diào)要檢測(cè)BMD未推薦進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2001;44:1496–503這樣的評(píng)估是否足夠？GIOP引起的骨折常常不易被發(fā)現(xiàn)研究顯示：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無(wú)癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達(dá)37％AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.551例絕經(jīng)后婦女，服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，累積劑量≥1350mg1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2004;19(6):893-9.GIOP骨折相對(duì)危險(xiǎn)與BMD無(wú)明顯相關(guān)性GIOP骨折風(fēng)險(xiǎn)不僅與糖皮質(zhì)激素的累積劑量有關(guān)劑量：

<2.5mg/d□

2.5-7.5mg/d

△>7.5mg/dT.P.vanStaa,etal.OsteoporosInt(2002)13:777–787椎體外骨折風(fēng)險(xiǎn)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)論劑量高低、療程長(zhǎng)短、是否持續(xù)服藥，

糖皮質(zhì)激素均顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)GC導(dǎo)致骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組2－4倍GC大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致椎體骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)甚至高達(dá)17倍SteinbuchM,YouketTE,CohenS.OsteoporosInt.2004;15:323-8.ACR2010：GIOP的評(píng)估時(shí)機(jī)要前移JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526所有的劑量使用3個(gè)月或預(yù)期使用3個(gè)月（證據(jù)水平C級(jí)）ACR2010：積極推薦FRAX工具評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)

骨密度不再被認(rèn)為是GIOP唯一可依賴的判斷骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)推薦FRAX作為評(píng)估未來(lái)10年骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具適用于絕經(jīng)期后女性和50歲以上男性基本條件年齡性別體重身高骨折風(fēng)險(xiǎn)因子父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度+綜合評(píng)估，計(jì)算出骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.FRAX：WHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具FRAX

對(duì)有糖皮質(zhì)激素治療史的絕經(jīng)后婦女

與≥50歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估白人婦女年齡（年）非洲婦女年齡（年）白人男性非洲男性年齡（年）年齡（年）低危：FRAX<10%10年骨折風(fēng)險(xiǎn)高危：FRAX>20%10年骨折風(fēng)險(xiǎn)中危：FRAX10-20%10年骨折風(fēng)險(xiǎn)接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女與≥50歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表※※

采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質(zhì)激素使用進(jìn)行計(jì)算，此次評(píng)估未涉及其他危險(xiǎn)因子GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.IOF-ECT2012：FRAX的使用FRAX中不考慮糖皮質(zhì)激素使用的劑量和療程FRAX以2.5-7.5mg/d為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算10年骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于高劑量和低劑量患者，結(jié)果可能會(huì)低估或高估S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012ACR2010：GIOP何時(shí)開(kāi)始干預(yù)？一級(jí)預(yù)防：預(yù)期使用激素的一開(kāi)始即需考慮GIOP的干預(yù)，以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)；二級(jí)預(yù)防：對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始使用激素并出現(xiàn)骨流失的患者，可以立即開(kāi)始干預(yù)和治療；“對(duì)于GIOP來(lái)說(shuō)，任何時(shí)間開(kāi)始治療都不算早，（即使錯(cuò)過(guò)了早期的干預(yù)時(shí)機(jī)，）任何時(shí)間開(kāi)始也不算晚”。1、Jean-PierreDevogelaer,StefanGoemaereStevenBoonen,Jean-JacquesBodyJean-MarcKaufman,Jean-YvesReginsterSergeRozenberg,YvesBoutsen.OsteoporosInt(2006)17:8–192、SambrookPN(2005)AnnRheumDis64:176–17824.ACR2010：推薦絕經(jīng)后婦女和≥50歲男性

糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑對(duì)初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險(xiǎn)評(píng)估判斷患者危險(xiǎn)等級(jí)低危若GC<7.5mg/d:不推薦藥物治療若GC≥7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸中危若GC<7.5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽若GC≥7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸高危若GC<5mg/d，使用1個(gè)月:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸若GC≥5mg/d，使用≤1個(gè)月或GC任何劑量使用>1個(gè)月:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、特里帕特持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測(cè)AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2001;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.ACR2010：推薦絕經(jīng)前婦女和<50歲男性

糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑對(duì)初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險(xiǎn)評(píng)估使用GC1-3個(gè)月若潑尼松≥5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或若潑尼松≥7.5mg/d:唑來(lái)膦酸持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測(cè)無(wú)頻發(fā)脆性骨折頻發(fā)脆性骨折推薦證據(jù)不充分女性(無(wú)懷孕可能)或男性<50歲女性(有懷孕可能)使用GC＞3個(gè)月阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽或唑來(lái)膦酸或特里帕特使用GC1－3個(gè)月未達(dá)成共識(shí)使用GC＞3個(gè)月若潑尼松≥7.5mg/d：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、特里帕特若潑尼松<7.5mg/d:未達(dá)成共識(shí)AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2001;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.IOF-ECT2012的治療路徑與ACR類似絕經(jīng)后婦女或≥50歲男性絕經(jīng)前婦女或≤50歲男性S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012ACR2010：強(qiáng)調(diào)鈣和維生素D的基礎(chǔ)治療地位患者接受任何劑量或療程(無(wú)需＞3個(gè)月)的GC治療，均推薦補(bǔ)充鈣(1200-1500mg/天)和維生素D。（證據(jù)水平A級(jí)）GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.IOF-ECT2012：不同藥物的證據(jù)等級(jí)S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonl