風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告

RM-C015-01第第頁第一章綜述1產(chǎn)品簡介1.1產(chǎn)品描述：1.1.1通用名：？1.1.2規(guī)格：1g：50mg1.1.3適應(yīng)癥：本品適用于。1.1.4不良反應(yīng)：臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8％(284/7526例)。其中消化系不良反應(yīng)如曖氣、惡心、口渴、胃部不適、腹瀉、軟便等；精神神經(jīng)系統(tǒng)如頭痛、困倦等；皮膚如皮疹、蕁麻疹、手指腫脹、瘙癢等。此外，臨床檢查值異常如白細(xì)胞數(shù)減少、嗜酸性細(xì)胞數(shù)增多；AST、LDH、γ-GT、ALP升高；蛋白尿、尿潛血陽性。1.1.5注意事項(xiàng)：本品與支氣管擴(kuò)張劑、類固醇、抗組織胺類藥物不同，對(duì)已發(fā)生的發(fā)作及癥狀不能迅速減輕，必須對(duì)患者充分說明。應(yīng)用本品過程中，若出現(xiàn)支氣管哮喘大發(fā)作應(yīng)給予支氣管擴(kuò)張劑或類固醇藥物。長期應(yīng)用類固醇療法的患者改用本品時(shí)，類固醇減量過程應(yīng)密切觀察，緩慢進(jìn)行。應(yīng)用本品而減少類固醇維持量的患者，停用本品時(shí)，可能引起原疾病的復(fù)發(fā)。使用本品無效的患者不可長期繼續(xù)使用。1.1.6禁忌：妊娠期應(yīng)用本品的安全性尚未確定，只有治療上的有益性大于危險(xiǎn)性才可應(yīng)用。動(dòng)物使用證實(shí)，本品向乳汁分布，哺乳期婦女應(yīng)停止授乳。產(chǎn)品工藝流程圖如下：粉篩緩沖原粉篩緩沖原輔料干燥制粒配料干燥制粒配料內(nèi)包裝總混整粒內(nèi)包裝總混整粒一般生產(chǎn)區(qū)外包裝外包裝D級(jí)潔凈區(qū)2風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和實(shí)施情況簡述該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃確定了風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段（包括試生產(chǎn)階段）的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)、風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)有關(guān)人員的職責(zé)和權(quán)限以及生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的獲得方法的評(píng)審要求進(jìn)行了安排。公司組成了風(fēng)險(xiǎn)管理小組，確定了該項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理負(fù)責(zé)人。確保該項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)按照風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃有效的執(zhí)行。在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和項(xiàng)目開發(fā)階段至產(chǎn)品上市前，風(fēng)險(xiǎn)管理小組共進(jìn)行了一次風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審，形成了相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理文檔。3此次風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審目的本次風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)審目的是通過對(duì)產(chǎn)品在上市前各階段風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，確保風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已經(jīng)圓滿地完成，并且通過對(duì)該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)控制，以及綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)，和對(duì)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息獲得方法的評(píng)審，證實(shí)對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)已進(jìn)行了有效管理，并且控制在可接受范圍內(nèi)。4風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審小組成員評(píng)審人員部門職務(wù)質(zhì)量管理部組長研發(fā)部組員生產(chǎn)部組員質(zhì)量保證部組員設(shè)備保障部組員質(zhì)量檢驗(yàn)部組員采購部組員物流部組員

第二章產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審1風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則由于本品為公司新獲得生產(chǎn)批件產(chǎn)品，未進(jìn)行正式生產(chǎn)。故風(fēng)險(xiǎn)管理小組按失敗模式效果分析（FMEA），對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的失敗模式及其對(duì)結(jié)果或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響進(jìn)行評(píng)估。1.1風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重度水平(S)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性賦分出現(xiàn)偏差但不影響產(chǎn)品質(zhì)量1質(zhì)量不合格造成返工或再加工2質(zhì)量缺陷至顧客不滿意導(dǎo)致投訴3質(zhì)量缺陷造成嚴(yán)重不良反應(yīng)至產(chǎn)品召回4質(zhì)量事故造成違法或傷害顧客或員工51.2風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率(P)發(fā)生的可能性賦分幾年一次或幾乎不可能發(fā)生1每年一次或幾次2每月一次3每周一次4每天一次/或大于一次51.3風(fēng)險(xiǎn)可被發(fā)現(xiàn)性(D)可被發(fā)現(xiàn)性賦分自動(dòng)監(jiān)控或缺陷明顯且不會(huì)影響顧客1使用系統(tǒng)監(jiān)控方法能監(jiān)控整個(gè)過程2手工檢驗(yàn)、檢查，并有防錯(cuò)修正3有系統(tǒng)方法進(jìn)行取樣檢測(cè)4不能發(fā)現(xiàn)或偶然能發(fā)現(xiàn)51.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則將以上每項(xiàng)得分相乘得到風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先度RPN：低風(fēng)險(xiǎn)：(1~8),中等風(fēng)險(xiǎn)：(9~36)，高風(fēng)險(xiǎn)：(37~125)。2相關(guān)文件和記錄2.1公司管理規(guī)程：《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理規(guī)程》。2.2產(chǎn)品設(shè)計(jì)、申報(bào)文檔（主要包括臨床申報(bào)資料、生產(chǎn)申報(bào)資料、生產(chǎn)申報(bào)補(bǔ)充資料）。2.3相關(guān)法規(guī)：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等。2.4相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：甲磺司特顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.5相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3風(fēng)險(xiǎn)分析3.1概述本次風(fēng)險(xiǎn)分析就是對(duì)該產(chǎn)品從質(zhì)量管理體系、人員、文件系統(tǒng)、物料、設(shè)施設(shè)備、車間清場、生產(chǎn)過程等方面進(jìn)行的已知和可預(yù)見的危害事件序列的一種初始危害分析，另外運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)分析工具對(duì)甲磺司特顆粒在生產(chǎn)階段進(jìn)行了分析，包括危害分析和風(fēng)險(xiǎn)控制方案分析。3.2風(fēng)險(xiǎn)分析人員按照風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的安排，此次風(fēng)險(xiǎn)分析的部門包括生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部、研發(fā)部、設(shè)備保障部。研發(fā)部主要分析設(shè)計(jì)開發(fā)階段已知和可預(yù)見的危害事件序列，生產(chǎn)部主要分析產(chǎn)品生產(chǎn)階段的已知和可預(yù)見的危害事件序列，質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)收集各部門分析的結(jié)果并對(duì)危害事件序列進(jìn)行分類，組織各部門進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制措施的分析與實(shí)施并編制成相應(yīng)的表格。3.3與產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)3.3.1風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析人員按照計(jì)劃的要求，根據(jù)各自有關(guān)的專業(yè)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特征進(jìn)行了判斷，同時(shí)對(duì)已知和可預(yù)見的危害進(jìn)行了分析，記錄如下表：表1：（質(zhì)量管理體系）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平1質(zhì)量管理管理體系公司質(zhì)量管理體系針對(duì)新增品種進(jìn)行新增或修訂GMP質(zhì)量管理體系中未涵蓋新增品種，發(fā)生質(zhì)量事故或日常管理中無章可循相關(guān)人員未執(zhí)行變更手續(xù)或?yàn)槠渲贫ㄎ募?128低表2：（人員培訓(xùn)）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平1人員管理培訓(xùn)管理培訓(xùn)不到位，操作不規(guī)范（包括生產(chǎn)操作、檢驗(yàn)操作及維護(hù)保養(yǎng)等）產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，可追溯性差培訓(xùn)未嚴(yán)格考核、評(píng)估51210中培訓(xùn)內(nèi)容未考慮齊全人員入職未進(jìn)行培訓(xùn)2健康管理直接接觸藥品的操作人員未進(jìn)行健康體檢或體檢項(xiàng)目不滿足要求因人員身體因素造成產(chǎn)品污染、混淆醫(yī)生體檢時(shí)不認(rèn)真履行其職責(zé)或體檢漏項(xiàng)51210中人員入職未進(jìn)行體檢人員未按規(guī)定期限進(jìn)行復(fù)查3直接接觸藥品的操作人員身體異常情況（有傷口、感冒等傳染?。┪醇皶r(shí)報(bào)告人員故意隱瞞或報(bào)告不及時(shí)51210中表3：(人流與物流)編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平5人流進(jìn)入車間未經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入車間未進(jìn)行正確更衣廠房使用不當(dāng)產(chǎn)品污染來自于外部環(huán)境的活粒子及非活性粒子污染廠房進(jìn)入控制設(shè)計(jì)不當(dāng)OP缺乏培訓(xùn)32212中6物流進(jìn)入車間非預(yù)期物料進(jìn)入車間物料未經(jīng)清潔進(jìn)入車間物料進(jìn)入車間的程序不當(dāng)物料包裝的污染導(dǎo)致廠房與產(chǎn)品污染進(jìn)入控制設(shè)計(jì)不當(dāng)OP缺乏培訓(xùn)43224中表4：（配料、粉篩生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平7稱量原輔料原料稱量操作不規(guī)范未遵循順序粉塵、顆粒污染環(huán)境捕塵設(shè)備操作不當(dāng)未按SOP操作42324中錯(cuò)誤發(fā)料產(chǎn)品的預(yù)定用途與注冊(cè)申報(bào)不一致或產(chǎn)品質(zhì)量不合格未嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制度51210中8粉篩原輔料回收物料粉篩目數(shù)不符合工藝規(guī)程要求產(chǎn)品質(zhì)量不合格人員未按工藝規(guī)程和設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行22312中9設(shè)備原因引入其他雜質(zhì)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)不到位或未按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行22312中10暫存原輔料回收物料物料儲(chǔ)存地點(diǎn)、條件不符合要求物料混淆或儲(chǔ)存條件不符合要求（如超溫、超濕等）。物料標(biāo)識(shí)不清，人員對(duì)物料定置要求不清楚42216中11配料原輔料回收物料未按工藝規(guī)程要求的處方量進(jìn)行投料產(chǎn)品質(zhì)量不合格人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行。22312中12回收物料的使用量超過規(guī)定產(chǎn)品在有效期內(nèi)有不可預(yù)測(cè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)人員對(duì)相關(guān)文件規(guī)定不熟悉或未按相關(guān)文件規(guī)定執(zhí)行52220中13回收物料超期使用52220中14原輔料按原料藥含量折算投料量時(shí)計(jì)算錯(cuò)誤產(chǎn)品質(zhì)量不合格原料藥檢驗(yàn)報(bào)告錯(cuò)誤，相關(guān)人員計(jì)算錯(cuò)誤52220中表5：（制粒、干燥生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平15制粒配制黏合劑未按工藝規(guī)程要求配制羥丙甲纖維素—乙醇溶液產(chǎn)品不合格，造成生產(chǎn)損失人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行23212中配制時(shí)間過久，乙醇揮發(fā)造成濃度變化23212中16混合原料、輔料混合時(shí)間不足人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行23212中17干燥干燥時(shí)間干燥時(shí)間不足干燥溫度過低：中間產(chǎn)品水分不合格干燥溫度過高：產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)不合格干燥時(shí)間不足：中間產(chǎn)品水分不合格未進(jìn)行預(yù)干燥：顆粒起塊，收率低人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行23212中18干燥溫度干燥溫度過高或過低人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行設(shè)備儀表顯示錯(cuò)誤或未經(jīng)校驗(yàn)設(shè)備性能不當(dāng)23212中19整粒整粒整粒目數(shù)錯(cuò)誤產(chǎn)品不合格人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行23212中表6：（總混生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平20總混總混時(shí)間輔料與中間產(chǎn)品混合時(shí)間不足含量不均勻人員對(duì)工藝規(guī)程不熟悉，未按工藝規(guī)程執(zhí)行23212中表7：（內(nèi)包裝生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平21內(nèi)包裝裝量裝量不足或裝量過多產(chǎn)品超出規(guī)格設(shè)備參數(shù)設(shè)置不當(dāng)轉(zhuǎn)盤、料斗性能不當(dāng)在線控制不當(dāng)23212中22封口封口不嚴(yán)或外觀不合格造成微生物污染或在貯藏期內(nèi)質(zhì)量不合格外觀質(zhì)量不合格設(shè)計(jì)缺陷設(shè)備參數(shù)設(shè)置、調(diào)整不當(dāng)未按規(guī)程操作23212中23打印批號(hào)打印不清晰或漏打不符合相關(guān)法規(guī)要求設(shè)備故障殘次品未挑選完全23212中24環(huán)境控制未嚴(yán)格控制環(huán)境濕度中間產(chǎn)品吸濕，產(chǎn)品質(zhì)量不合格人員未按規(guī)程操作、記錄發(fā)現(xiàn)環(huán)境濕度不合格未及時(shí)采取控制措施23212中表8：（外包線生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平25外包裝打印信息（批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期）不清晰或錯(cuò)誤缺乏生產(chǎn)批次的可跟蹤性設(shè)備性能不當(dāng)操作人員設(shè)置錯(cuò)誤打印過程中發(fā)生變化，未及時(shí)發(fā)現(xiàn)42216中26包裝使用其他產(chǎn)品的說明書產(chǎn)品或說明書缺失產(chǎn)品標(biāo)識(shí)不當(dāng)缺乏病患所需信息產(chǎn)品缺失使用錯(cuò)誤說明書的人為失誤4218低27外包裝包裝產(chǎn)品混批影響患者健康清場不徹底42324中表9：（物料管理）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平28物料供應(yīng)供應(yīng)商資質(zhì)不符合規(guī)定原輔料和包裝材料質(zhì)量不符合規(guī)定物料來源不合法存在于原輔料和包裝材料中的微生物可能進(jìn)入產(chǎn)品生產(chǎn)過程違反GMP規(guī)定未進(jìn)行供應(yīng)商評(píng)估或評(píng)估流于形式4128低29發(fā)運(yùn)過程不符合要求原輔料和包裝材料發(fā)運(yùn)過程中破損原輔料和包裝材料受到污染對(duì)發(fā)運(yùn)方式未做要求32212中30檢驗(yàn)物料不符合標(biāo)準(zhǔn)或工藝要求不符合要求的物料用于生產(chǎn)，影響產(chǎn)品質(zhì)量未按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)收取樣不能代表整批物料的質(zhì)量22416中31物料貯存貯存環(huán)境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包裝材料用于生產(chǎn)未按要求貯存42216中32貯存管理混批產(chǎn)品質(zhì)量不能追溯產(chǎn)生劣藥未按規(guī)程管理43224中33物料使用領(lǐng)用路線、環(huán)境、清潔消毒過程不符合規(guī)定物料污染環(huán)境或環(huán)境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包裝材料用于生產(chǎn)產(chǎn)品不合格未按SOP進(jìn)行操作43224中34稱量或使用過程不符合規(guī)定微粒、微生物污染物料原材料和包裝材料受到污染43224中表10：（生產(chǎn)管理）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平35生產(chǎn)管理環(huán)境控制清場不徹底或未清場即進(jìn)行下一批生產(chǎn)。產(chǎn)品之間的交叉污染或批與批之間交叉污染未按SOP進(jìn)行操作42216中36未按要求定期更換消毒劑。產(chǎn)生耐藥菌株，不能達(dá)到消毒滅菌效果，生產(chǎn)環(huán)境不能達(dá)到相應(yīng)潔凈級(jí)別人為原因監(jiān)控不到位1339中37操作人員不符合潔凈區(qū)衛(wèi)生要求。產(chǎn)品質(zhì)量不合格、產(chǎn)品之間的交叉污染。人為原因監(jiān)控不到位42324中表11：（設(shè)備管理）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響原因SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平38設(shè)備管理維護(hù)保養(yǎng)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)不到位。因設(shè)備因素，使關(guān)鍵工藝參數(shù)不能有效的控制在工藝規(guī)程中規(guī)定的參數(shù)要求范圍內(nèi)。影響生產(chǎn)進(jìn)度、產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生潛在的質(zhì)量影響。未按SOP進(jìn)行操作42216中39校驗(yàn)儀器、儀表校驗(yàn)不及時(shí)。工藝參數(shù)不可控，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。人為原因監(jiān)控不到位4218中40共線生產(chǎn)多品種共線生產(chǎn)未經(jīng)驗(yàn)證。產(chǎn)品之間交叉污染、混淆。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分，未進(jìn)行充分考慮41312中4風(fēng)險(xiǎn)控制4.1概述風(fēng)險(xiǎn)控制是對(duì)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)判斷為不可接受的采取措施以降至可為接受風(fēng)險(xiǎn)的過程。4.2步驟4.2.1風(fēng)險(xiǎn)控制方案分析按照風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的的要求從以下三方面識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)控制措施：1）用設(shè)計(jì)的方法取得固有安全性；2）在產(chǎn)品制造過程中的防范措施；3)通過文件規(guī)定、加強(qiáng)培訓(xùn)、加強(qiáng)監(jiān)督等方式；4）產(chǎn)品的安全信息。4.2.2經(jīng)分析，對(duì)上一步找出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)采取初步風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否有效做出判定，其記錄如下：表12：（質(zhì)量管理體系）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性1質(zhì)量管理管理體系公司質(zhì)量管理體系針對(duì)新增品種進(jìn)行新增或修訂GMP質(zhì)量管理體系中未涵蓋新增品種，發(fā)生質(zhì)量事故或日常管理中無章可循對(duì)公司質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查，如需新增或修訂，及時(shí)按變更程序進(jìn)行，并按照人員風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行表13：（人員培訓(xùn)）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性2人員管理培訓(xùn)管理培訓(xùn)不到位，操作不規(guī)范（包括生產(chǎn)操作、檢驗(yàn)操作及維護(hù)保養(yǎng)等）產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，可追溯性差對(duì)各級(jí)人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，并進(jìn)行考核，合格后方可進(jìn)行操作3健康管理直接接觸藥品的操作人員未進(jìn)行健康體檢或體檢項(xiàng)目不滿足要求因人員身體因素造成產(chǎn)品污染、混淆按公司相關(guān)規(guī)定，要求每年定期體檢。體檢項(xiàng)目滿足生產(chǎn)需要。體檢合格方能上崗。體檢醫(yī)院至少為區(qū)級(jí)公立醫(yī)院，以保證其可信度4直接接觸藥品的操作人員身體異常情況（有傷口、感冒等傳染?。┪醇皶r(shí)報(bào)告向相關(guān)人員培訓(xùn)報(bào)告制度、程序，如員工出現(xiàn)健康異常情況，但未按規(guī)定及時(shí)上報(bào)或瞞報(bào)的，按公司員工紀(jì)律政策相關(guān)原則處理表14：(人流與物流)編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性5人流進(jìn)入車間未經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入車間未進(jìn)行正確更衣廠房使用不當(dāng)產(chǎn)品污染來自于外部環(huán)境的活粒子及非活性粒子污染廠房除生產(chǎn)操作人員以外，任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域，必須經(jīng)車間主任同意OP規(guī)定到位6物流進(jìn)入車間非預(yù)期物料進(jìn)入車間物料未經(jīng)清潔進(jìn)入車間物料進(jìn)入車間的程序不當(dāng)物料包裝的污染導(dǎo)致廠房與產(chǎn)品污染物料進(jìn)入控制OP規(guī)定到位表15：（配料、粉篩生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性7稱量原輔料原料稱量操作不規(guī)范未遵循順序粉塵、顆粒污染環(huán)境OP規(guī)定到位相關(guān)SOP培訓(xùn)到位錯(cuò)誤發(fā)料產(chǎn)品的預(yù)定用途與注冊(cè)申報(bào)不一致或產(chǎn)品質(zhì)量不合格8粉篩原輔料回收物料粉篩目數(shù)不符合工藝規(guī)程要求產(chǎn)品質(zhì)量不合格OP、工藝規(guī)程規(guī)定到位相關(guān)SOP、工藝規(guī)程培訓(xùn)到位9設(shè)備原因引入其他雜質(zhì)10暫存原輔料回收物料物料儲(chǔ)存地點(diǎn)、條件不符合要求物料混淆或儲(chǔ)存條件不符合要求（如超溫、超濕等）。QA加強(qiáng)檢查相關(guān)人員能正確履行其職責(zé)11配料原輔料回收物料未按工藝規(guī)程要求的處方量進(jìn)行投料產(chǎn)品質(zhì)量不合格OP規(guī)定到位相關(guān)SOP培訓(xùn)到位回收物料使用必須經(jīng)QA審核后方可進(jìn)行12回收物料的使用量超過規(guī)定產(chǎn)品在有效期內(nèi)有不可預(yù)測(cè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)13回收物料超期使用14原輔料按原料藥含量折算投料量時(shí)計(jì)算錯(cuò)誤產(chǎn)品質(zhì)量不合格有指定人員進(jìn)行復(fù)核表16：（制粒、干燥生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性15制粒配制黏合劑未按工藝規(guī)程要求配制羥丙甲纖維素—乙醇溶液產(chǎn)品不合格，造成生產(chǎn)損失規(guī)范人員的操作工藝規(guī)程培訓(xùn)到位QA人員加強(qiáng)監(jiān)督16混合原料、輔料混合時(shí)間不足17干燥干燥時(shí)間干燥時(shí)間不足干燥溫度過低：中間產(chǎn)品水分不合格干燥溫度過高：產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)不合格干燥時(shí)間不足：中間產(chǎn)品水分不合格未進(jìn)行預(yù)干燥：顆粒起塊，收率低規(guī)范人員的操作工藝規(guī)程培訓(xùn)到位QA人員加強(qiáng)監(jiān)督18干燥溫度干燥溫度過高或過低19整粒整粒整粒目數(shù)錯(cuò)誤產(chǎn)品不合格表17：（總混生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性20總混總混時(shí)間輔料與中間產(chǎn)品混合時(shí)間不足含量不均勻規(guī)范人員的操作工藝規(guī)程培訓(xùn)到位QA人員加強(qiáng)監(jiān)督表18：（內(nèi)包裝生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性21內(nèi)包裝裝量裝量不足或裝量過多產(chǎn)品超出規(guī)格QA、生產(chǎn)人員加強(qiáng)檢查力度規(guī)范人員的操作嚴(yán)格按SOP執(zhí)行22封口封口不嚴(yán)或外觀不合格造成微生物污染或在貯藏期內(nèi)質(zhì)量不合格外觀質(zhì)量不合格密封性檢查合格后方可正式生產(chǎn)生產(chǎn)過程中注意檢查包裝效果將密封性作為待包品的質(zhì)量指標(biāo)23打印批號(hào)打印不清晰或漏打不符合相關(guān)法規(guī)要求QA、生產(chǎn)人員加強(qiáng)檢查力度規(guī)范人員的操作嚴(yán)格按SOP執(zhí)行24環(huán)境控制未嚴(yán)格控制環(huán)境濕度中間產(chǎn)品吸濕，產(chǎn)品質(zhì)量不合格表19：（外包線生產(chǎn)工藝）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性25外包裝打印信息（批號(hào)、有效期）不清晰或錯(cuò)誤缺乏生產(chǎn)批次的可跟蹤性QA、生產(chǎn)人員加強(qiáng)檢查力度規(guī)范人員的操作嚴(yán)格按SOP執(zhí)行有指定人員進(jìn)行復(fù)核，并定期檢查打印效果26包裝使用其他產(chǎn)品的說明書產(chǎn)品或說明書缺失產(chǎn)品標(biāo)識(shí)不當(dāng)缺乏病患所需信息產(chǎn)品缺失QA、生產(chǎn)人員加強(qiáng)檢查力度規(guī)范人員的操作嚴(yán)格按SOP執(zhí)行27外包裝包裝產(chǎn)品混批影響患者健康表20：（物料管理）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性28物料供應(yīng)供應(yīng)商資質(zhì)不符合規(guī)定原輔料和包裝材料質(zhì)量不符合規(guī)定物料來源不合法存在于原輔料和包裝材料中的微生物可能進(jìn)入產(chǎn)品生產(chǎn)過程違反GMP規(guī)定進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商評(píng)估重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制29發(fā)運(yùn)過程不符合要求原輔料和包裝材料發(fā)運(yùn)過程中破損原輔料和包裝材料受到污染簽訂采購合同時(shí)將發(fā)運(yùn)方式和包裝作為一項(xiàng)重要內(nèi)容寫入合同30檢驗(yàn)物料不符合標(biāo)準(zhǔn)或工藝要求不符合要求的物料用于生產(chǎn)，影響產(chǎn)品質(zhì)量制定詳細(xì)的取樣SOP按規(guī)定取樣檢驗(yàn)31物料貯存貯存環(huán)境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包裝材料用于生產(chǎn)嚴(yán)格管理倉儲(chǔ)條件，確保原料儲(chǔ)存過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等32貯存管理混批產(chǎn)品質(zhì)量不能追溯產(chǎn)生劣藥嚴(yán)格按物料管理規(guī)程碼放、貯存、發(fā)放、使用檢查到位33物料使用領(lǐng)用路線、環(huán)境、清潔消毒過程不符合規(guī)定物料污染環(huán)境或環(huán)境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包裝材料用于生產(chǎn)產(chǎn)品不合格嚴(yán)格規(guī)定物流路線和外清、進(jìn)入潔凈區(qū)的操作34稱量或使用過程不符合規(guī)定微粒、微生物污染物料原材料和包裝材料受到污染加強(qiáng)培訓(xùn)檢查監(jiān)控表21：（生產(chǎn)管理）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性35生產(chǎn)管理環(huán)境控制清場不徹底或未清場即進(jìn)行下一批生產(chǎn)。產(chǎn)品之間的交叉污染或批與批之間交叉污染加強(qiáng)培訓(xùn)檢查監(jiān)控36未按要求定期更換消毒劑。產(chǎn)生耐藥菌株，不能達(dá)到消毒滅菌效果，生產(chǎn)環(huán)境不能達(dá)到相應(yīng)潔凈級(jí)別37操作人員不符合潔凈區(qū)衛(wèi)生要求。產(chǎn)品質(zhì)量不合格、產(chǎn)品之間的交叉污染。加強(qiáng)培訓(xùn)檢查監(jiān)控表22：（設(shè)備管理）編號(hào)部位環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)影響控制措施控制措施有效性38設(shè)備管理維護(hù)保養(yǎng)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)不到位。因設(shè)備因素，使關(guān)鍵工藝參數(shù)不能有效的控制在工藝規(guī)程中規(guī)定的參數(shù)要求范圍內(nèi)。影響生產(chǎn)進(jìn)度、產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生潛在的質(zhì)量影響。加強(qiáng)培訓(xùn)檢查監(jiān)控39校驗(yàn)儀器、儀表校驗(yàn)不及時(shí)。工藝參數(shù)不可控，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。40共線生產(chǎn)多品種共線生產(chǎn)未經(jīng)驗(yàn)證。產(chǎn)品之間交叉污染、混淆。對(duì)共線生產(chǎn)線進(jìn)行清潔驗(yàn)證，考察其活性物質(zhì)殘留、微生物限度從藥理作用、特殊用藥人群要求、藥物相互作用、配伍禁忌等多方面考慮其共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)詳見本風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告第三章“共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審”由上述表格可以看出，生產(chǎn)過程應(yīng)做為檢查監(jiān)控的重點(diǎn)，QA現(xiàn)場質(zhì)量檢查員應(yīng)熟悉本產(chǎn)品所有的質(zhì)量控制點(diǎn)，在每批的生產(chǎn)中記錄檢查。對(duì)所有已知的風(fēng)險(xiǎn)均采取了針對(duì)性措施：硬件方面從設(shè)計(jì)、安裝杜絕風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，軟件方面通過文件規(guī)定、培訓(xùn)、檢查監(jiān)控來降低風(fēng)險(xiǎn)。所有工藝設(shè)備和設(shè)施是為消除、控制上述風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)并建設(shè)的。由于本品未正式生產(chǎn)，以上風(fēng)險(xiǎn)控制措施僅為預(yù)計(jì)，其風(fēng)險(xiǎn)控制是否有效、是否產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)暫無充分?jǐn)?shù)據(jù)支撐。風(fēng)險(xiǎn)管理小組將會(huì)嚴(yán)格按《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理規(guī)程》要求，繼續(xù)評(píng)價(jià)、監(jiān)測(cè)本品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)更新風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告。

5綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)5.1概述綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是以藥品使用安全、有效為宗旨在所有風(fēng)險(xiǎn)控制措施已實(shí)施并驗(yàn)證的情況下對(duì)產(chǎn)品所有剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性的判斷。5.2綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由上一步驗(yàn)證記錄看，在所有風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施之后沒有帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，但是產(chǎn)品總的綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可能存在如下幾條：產(chǎn)品在臨床使用中，未能按產(chǎn)品說明書的注意事項(xiàng)、禁忌等要求使用。產(chǎn)品使用后產(chǎn)生的新增或嚴(yán)重不良反應(yīng)未能及時(shí)收集、上報(bào)。這樣的剩余風(fēng)險(xiǎn)概率無法估計(jì)，但經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，該產(chǎn)品帶來的受益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，另外，公司還是采取了一定的措施（如在產(chǎn)品使用說明書中標(biāo)識(shí)其用途和用后妥善處理的信息；按國家相關(guān)規(guī)定及時(shí)收集、上報(bào)藥品不良反應(yīng)和事件）保證剩余風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)控制。由此，決定該產(chǎn)品的綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受。5.3需公開的剩余風(fēng)險(xiǎn)信息現(xiàn)該產(chǎn)品還未上市銷售，經(jīng)生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部、采購部、物流部、研發(fā)部、設(shè)備保障部、銷售部等商討，暫無資料、數(shù)據(jù)支持需公開的剩余風(fēng)險(xiǎn)信息。

第三章共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審1共線風(fēng)險(xiǎn)概述：目前與顆粒共線的產(chǎn)品包括：尼扎替丁片、鹽酸多奈哌齊片、鹽酸克林霉素膠囊、奧利司他膠囊。本次風(fēng)險(xiǎn)分析主要從以下方面分析：1、共線生產(chǎn)藥物之間可能產(chǎn)生的藥物相互作用；2、共線產(chǎn)品生產(chǎn)過程中涉及的共用設(shè)備的清潔效果驗(yàn)證。2共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：2.1藥物相互作用：2.1.1共線生產(chǎn)品種適應(yīng)癥：2.1.1.1尼扎替丁片：本品適用于預(yù)防和緩解因膳食引發(fā)的發(fā)作性燒心和胃食管反流性疾病（GERD）以及因GERD出現(xiàn)的燒心（灼熱感，heartburn）等癥狀；治療內(nèi)鏡診斷的食道炎（包括糜爛和潰瘍性食道炎）、良性胃潰瘍、活動(dòng)性十二指腸潰瘍以及十二指腸潰瘍愈合后的維持治療。2.1.1.2鹽酸多奈哌齊片：本品適用于輕度、中度老年性癡呆癥狀的治療。2.1.1.3甲磺司特顆粒：本品為治療支氣管哮喘，特異反應(yīng)性皮膚炎，過敏性鼻炎藥物。2.1.1.4鹽酸克林霉素膠囊：本品適用于由鏈球菌屬、葡萄球菌屬及厭氧菌等敏感菌株所致的下述感染：中耳炎、鼻竇炎、化膿性扁桃體炎、肺炎；皮膚軟組織感染；在治療骨和關(guān)節(jié)感染、腹腔感染、盆腔感染、膿胸、肺膿腫、骨髓炎、敗血癥等，可根據(jù)情況單用或與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。2.1.1.5奧利司他膠囊：用于肥胖或體重超重患者（體重指數(shù)≥24）的治療。2.1.2共線生產(chǎn)品種藥理作用：2.1.2.1尼扎替丁片：尼扎替丁為組胺H2受體拮抗劑。尼扎替丁競爭性與組胺H2受體結(jié)合，可逆性抑制受體功能的發(fā)揮，特別是作用于分泌胃酸的胃壁細(xì)胞上的H2受體，阻斷胃酸形成并使基礎(chǔ)胃酸降低，亦可抑制食物和化學(xué)刺激所致的胃酸分泌?？诜酒?00mg，能顯著抑制夜間（約12小時(shí)）胃酸分泌，抑制率為90%；顯著抑制由食物、咖啡因、氨乙吡唑和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌，抑制率分別為97%、96%、99%和67%。口服本品75-300mg不影響胃分泌液中胃蛋白酶的活性，但總的胃蛋白酶分泌量隨著胃分泌量的減少而相應(yīng)地減少；口服本品75-300mg增強(qiáng)由氨乙吡唑刺激的內(nèi)因子分泌；本品不影響基礎(chǔ)胃泌素分泌，在口服本品12小時(shí)后，進(jìn)食未見胃泌素分泌量增加。本品不影響血清中促性腺激素、泌乳素、生長激素、抗利尿激素、皮質(zhì)醇、三碘甲狀腺氨酸、甲狀腺素、睪酮、5α-二氫睪酮、雄甾烯二酮或雌二醇的濃度。本品未顯示有抗男性激素的作用。2.1.2.2鹽酸多奈哌齊片：鹽酸多奈哌齊為可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用具有很強(qiáng)的選擇性，本品對(duì)腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍。本品通過抑制乙酰膽堿酯酶，使直接參與神經(jīng)傳遞的突觸間中的乙酰膽堿含量增加，產(chǎn)生治療效果。2.1.2.3甲磺司特顆粒：甲磺司特為Th2細(xì)胞因子劑，抑制T細(xì)胞生成IL-4和IL-5。本品抑制IL-4的產(chǎn)生，從而抑制淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞向血管外遷移，減輕氣道嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)氣道的侵潤性炎癥；抑制特異性抗體IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒和炎性介質(zhì)的釋放，從而減輕氣道炎性反應(yīng)。本品同時(shí)抑制IL-5的產(chǎn)生，從而抑制嗜酸性粒細(xì)胞增殖，減少IgE合成，改善氣道的高反應(yīng)性。2.1.2.4鹽酸克林霉素膠囊：本品的抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強(qiáng)4～8倍。本品對(duì)需氧革蘭陽性球菌有較高抗菌活性，如葡萄球菌屬（包括耐青霉素及甲氧西林敏感株）、溶血性鏈球菌、草綠鏈球菌、肺炎鏈球菌等。對(duì)厭氧菌亦有良好的抗菌作用，擬桿菌屬、梭形桿菌屬、放線菌屬、消化球菌、消化鏈球菌等大多均對(duì)本品敏感。本品作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，一般系抑菌劑，但在高濃度時(shí)，對(duì)某些細(xì)菌也具有殺菌作用。2.1.2.5奧利司他膠囊：奧利司他為長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃中的胃脂肪酶和小腸腔內(nèi)的胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵，使酶失活，而發(fā)揮治療作用。失活的酶不能將食物中的脂肪水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视汀Ｔ撍幉⒉煌ㄟ^全身吸收發(fā)揮藥效。2.1.3共線生產(chǎn)品種藥物相互作用：2.1.3.1尼扎替丁片：本品與茶堿，利眠寧、氯羥去甲安定、利多卡因、苯妥英和華法令無藥物間相互作用。由于本品不抑制細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶系統(tǒng)，故不會(huì)發(fā)生肝藥代謝抑制所產(chǎn)生的藥物相互作用?；颊呙刻旆么髣┝堪⑺蛊チ郑?900mg），同時(shí)口服本品150mg，每日兩次，則出現(xiàn)患者血清水楊酸鹽濃度升高。2.1.3.2鹽酸多奈哌齊片：1．CYP3A4和CYP2D6同功酶的誘導(dǎo)劑苯妥英鈉、卡馬西平、地塞米松、利福平、苯巴比妥可提高本品的清除率。2.CYP3A4和CYP2D6同功酶的抑制劑酮康唑和奎尼丁抑制本品的代謝。3.本品未發(fā)現(xiàn)對(duì)茶堿、西米替丁、華法林、地高辛的代謝有干擾。4.本品可能會(huì)影響有抗膽堿活性的藥物。2.1.3.3甲磺司特顆粒：1.目前尚未發(fā)現(xiàn)藥物間的相互作用，本品對(duì)肝藥酶無抑制作用。2.本品應(yīng)避免與其他顆粒劑合用，以免引起藥物沉淀。2.1.3.4鹽酸克林霉素膠囊：1.可增強(qiáng)吸入性麻醉藥的神經(jīng)肌肉阻斷現(xiàn)象，導(dǎo)致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暫停），在手術(shù)中或術(shù)后同用時(shí)應(yīng)注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。2.與抗蠕動(dòng)止瀉藥、含白陶土止瀉藥同用：克林霉素在療程中，甚至在療程后數(shù)周有引起伴嚴(yán)重水樣腹瀉的偽膜性腸炎可能。因可使結(jié)腸內(nèi)毒素延遲排出，從而導(dǎo)致腹瀉延長和加劇，故抗蠕動(dòng)止瀉藥不宜同用。含白陶土止瀉藥和克林霉素同時(shí)口服，后者的吸收將顯著減少，故兩者不宜同時(shí)服用，須間隔一定時(shí)間（至少2小時(shí)）。3.本品具神經(jīng)肌肉阻斷作用，與抗肌無力藥合用時(shí)將導(dǎo)致后者對(duì)骨骼肌的效果減弱。為控制重癥肌無力的癥狀，在合用的療程中抗肌無力藥的劑量應(yīng)予調(diào)整。4.氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑后者與細(xì)菌核糖體50S亞基的結(jié)合，體外試驗(yàn)顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。5.與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用，本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因累加現(xiàn)象而有導(dǎo)致呼吸抑制延長或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對(duì)病人進(jìn)行密切觀察或監(jiān)護(hù)。6.本品可增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，兩者應(yīng)避免合用。2.1.3.5奧利司他膠囊：1.本品可使維生素A、D和E的吸收減少。使用本品同時(shí)可加以補(bǔ)充。如正在服用含有維生素A、D和E的制劑（如一些復(fù)方維生素類制劑）應(yīng)在服用本品2小時(shí)后或在睡前服用。2.2型糖尿病患者可能需減少口服降糖藥（如磺酰脲類藥物）的劑量。3.本品與環(huán)孢素聯(lián)合用藥時(shí)可造成后者血漿濃度的降低。4.本品與胺碘酮合用時(shí)，可能導(dǎo)致后者吸收減少而降低療效。2.1.4共線生產(chǎn)品種藥物相互作用評(píng)價(jià)：本品系對(duì)甲苯磺酸類化學(xué)藥品，由上述共線生產(chǎn)品種已公布的適應(yīng)癥、藥理作用、藥物相互作用的比較可以看出，現(xiàn)車間共線生產(chǎn)的品種之間沒有交叉藥物相互作用的可能性。產(chǎn)品之間不會(huì)產(chǎn)生相互干擾藥效的作用。各產(chǎn)品公布的安全性信息中，也無交叉產(chǎn)生安全性危險(xiǎn)的可能性。2.2共線設(shè)備清潔驗(yàn)證情況2.2.1概述：現(xiàn)制劑車間的主要生產(chǎn)品種有：尼扎替丁片，鹽酸多奈哌齊片，奧利司他膠囊。其中多品種共用設(shè)備為：YK-160搖擺顆粒機(jī)、HZ-100濕法造粒機(jī)、LGL-60流化床制粒干燥機(jī)、GZL-210A整粒機(jī)、GHJ-180高效混合機(jī)。在進(jìn)行清潔驗(yàn)證工作前，進(jìn)行了對(duì)化學(xué)殘留物回收率的驗(yàn)證，按照相關(guān)的指導(dǎo)原則，對(duì)其檢驗(yàn)方法專屬性、精密度、線性/范圍、檢出限、定量限、溶液穩(wěn)定性均進(jìn)行了查證，保證預(yù)定的驗(yàn)證方法能達(dá)到驗(yàn)證目標(biāo)。經(jīng)過化學(xué)殘留物回收率的驗(yàn)證，確定甲磺司特顆粒的清潔驗(yàn)證回收率為60%。其中，尼扎替丁片為最難清洗品種，甲磺司特顆粒為新增品種。考察產(chǎn)品為目前在產(chǎn)品種中最難清洗的品種及新增產(chǎn)品的清潔情況。殘留物限度計(jì)算均采用最終淋洗后棉簽擦拭法取樣?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)的計(jì)算方法：棉簽擦拭法殘留量=EQ\F(10ppm×批量×取樣回收率,設(shè)備內(nèi)表面積)按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求的清潔方法進(jìn)行清潔，選擇最難清潔部位情形，即最差條件，設(shè)備上殘留物量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，消除了生產(chǎn)產(chǎn)品受前批產(chǎn)品遺留物及清洗過程中所帶來的污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而給患者提供安全、有效的藥品。2.2.1.2具體清潔驗(yàn)證情況如下表：2.2.1.2.1針對(duì)新增品種的清潔驗(yàn)證情況：表23：共線設(shè)備名稱采用清潔方法可接受標(biāo)準(zhǔn)（殘留物含量）驗(yàn)證結(jié)果（殘留物含量）結(jié)論YK-160搖擺顆粒機(jī)按相應(yīng)設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求進(jìn)行清潔、消毒。≤0.01mg/cm20.0062mg/cm20.0052mg/cm20.0057mg/cm2有效HZ-100濕法造粒機(jī)≤0.007mg/cm20.00077mg/cm20.00058mg/cm20.00068mg/cm2有效LGL-60流化床制粒干燥機(jī)≤0.002mg/cm20.00009mg/cm20.00012mg/cm20.00007mg/cm2有效GZL-210A整粒機(jī)≤0.02mg/cm20.0047mg/cm20.0059mg/cm20.0032mg/cm2有效GHJ-180高效混合機(jī)≤0.005mg/cm20.00026mg/cm20.00021mg/cm20.00027mg/cm2有效2.2.1.2.2在產(chǎn)品種中最難清洗清潔驗(yàn)證情況：（尼扎替丁片）表24：共線設(shè)備名稱采用清潔方法可接受標(biāo)準(zhǔn)（殘留物含量）驗(yàn)證結(jié)果（殘留物含量）結(jié)論YK-160搖擺顆粒機(jī)按相應(yīng)設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求進(jìn)行清潔、消毒?！?.05mg/cm20.0033mg/cm20.0042mg/cm2有效HZ-100濕法造粒機(jī)≤0.02mg/cm20.00077mg/cm20.00015mg/cm2有效LGL-60流化床制粒干燥機(jī)≤0.008mg/cm20.00019mg/cm20.00022mg/cm2有效GZL-210A整粒機(jī)≤0.06mg/cm20.0068mg/cm20.0059mg/cm2有效GHJ-180高效混合機(jī)≤0.016mg/cm20.0012m