第三章?；磻幬锖铣煞磻獌?yōu)質(zhì)課件

第三章酰化反應藥物合成反應第三章?；磻幬锖铣煞磻?優(yōu)選第三章酰化反應藥物合成反應優(yōu)選第三章?；磻幬锖铣煞磻??；囊敕绞剑褐苯吁；ê烷g接?；ㄖ苯吁；ǎ褐苯訉Ⅴ；c有機化合物相結合?；瘎┛煞譃椋河H核酰化劑親電?；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電?；?酰基的引入方式：直接?；ê烷g接酰化法直接?；ǎ褐苯訉Ⅴ；苯幼杂苫；褐苯佑H核?；?直接自由基酰化：直接親核?；?間接酰化法：將?；牡葍r體與有機化合物相結合，結構中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過處理可以恢復成酰基一些?；牡葍r體例子如下:5間接酰化法：將?；牡葍r體與有機化合物相一些?；牡葍r體例子間接親電?；洪g接親核?；阂话愕?氧、氮原子上引入?；姆磻鄬儆谟H電?；磻荚由弦膈；姆磻械膶儆谟H電?；磻?如Friedel-Crafts反應,Vilsmeier反應)，有的屬于親核酰化反應(如上述制備醛、酮的反應)6間接親電?；洪g接親核酰化：一般地,氧、氮原子上引入?；?7第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)醇的O-?；剂u基的氧原子?；话愣嗖捎弥苯佑H電?；?.羧酸作為?；瘎?/p>

羧酸與醇形成酯的反應是一個可逆反應，為促進反應進行，常常設法除去反應生成的水8第三章?；磻嫉腛-?；剂u基的氧原子?；话愣嗖捎弥碧岣呤章?(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水(無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)9提高收率:(1)增加反應物濃度第三章酰化反應9醇的結構對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素使酯化反應速度伯醇＞仲醇＞叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)10醇的結構對?；磻挠绊懘紇CH3OH1C2H5OH0.84

與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，碳正離子與水作用而恢復成醇的趨向大于形成酯的趨向，故同樣?；^為困難。

叔醇由于其立體位阻大且在酸性介質(zhì)中易脫去羥基形成正碳離子，同時形成的酯也已發(fā)生脫酯氧基而形成正碳離子，正碳離子的穩(wěn)定性使得反應不易生成酯。位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困難！11與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子催化劑活化羧基的催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等，一些內(nèi)酯的合成常用有機酸如苯磺酸、對甲苯磺酸作催化第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)12催化劑活化羧基的催化劑第三章?；磻?2第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)局部麻醉藥普魯卡因13第三章酰化反應局部麻醉藥普魯卡因131414第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)(2)Lewis酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)

對于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。15第三章?；磻?2)Lewis酸催化法:(AlCl羧酸－磷酸混合酸酐法第一節(jié)氧原子的酰化反應共軛效應使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應活性比一般酯更大第一節(jié)氧原子的?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)結合，結構中潛在的被隱蔽的酰1、在反應過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎偸堑玫街辨湹腞CO連在芳環(huán)上的化合物。對于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法對氨基的保護可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N烴基衍生物等方法。N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride對于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻纯缮砂被姿崞S酯，其性質(zhì)對腈、熱乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉移反應等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；2、此外?；煌谕榛牧硪粋€特點是它是不可逆的上述用Et3O+BF4脫?；姆椒ǎ斀Y構中乙酰氧基與乙酰氨基共存時，它具有選擇性分解酰氨基的特點。一般地,氧、氮原子上引入酰基的反應多屬于親電?；磻昧u基化合物(醇、酚.－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與?；瘎?一般多用酰氯)反應，發(fā)生酰化反應常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復合物，反應呈均相，極性強，應用較廣。氧原子上的酰化反應(酯的制備)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法，此法可加快反應速度、提高收率。而且此法后處理簡單。16羧酸－磷酸混合酸酐法(3)酸性樹脂(Vesley)催化法(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexylcarbodiimide）第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)17(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexyl第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)18第三章?；磻?8第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)19第三章酰化反應19（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarboxylate,DEAD），這是活化醇的試劑但必須有供質(zhì)子的來源，這兒羧酸本身就可供質(zhì)子。這個方法是Mitsunobu反應。第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)20（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarb第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)仲醇參與的Mitsunobu反應發(fā)生構型翻轉！21第三章?；磻俅紖⑴c的Mitsunobu反應發(fā)生構型翻

由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間體的能力與醇的大小有很大關系，這一點可以用來對不同取代的醇進行選擇性酯化。第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)22由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間2羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯。反應類型有三類：上述三種酯交換方式都是利用反應的可逆性來實現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應用最廣，其反應過程常用質(zhì)子酸或醇鈉進行催化。醇的O-?；谌迈；磻踉由系孽；磻?酯的制備)232羧酸酯作為酰化劑酯與醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M酸催化機理：增強羧酸酯（酰化劑）的活性堿催化機理：增強醇（被?；瘎┑幕钚缘谌迈；磻踉由系孽；磻?酯的制備)24酸催化機理：增強羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機理：增強醇（被第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)羧酸酯（RCOOR’）的結構對活性的影響：1）酯羰基的a-位上連有吸電子基團時，吸電子效應使酯羰基的碳原子上的電子云密度降低，親核能力增強，所以活性順序為：a-位有吸電子基的酯>a-位無吸電子基的酯。同樣酯羰基的a-位有不飽和烴基和芳基時，除受到這些基團的吸電子誘導效應外，還受到共軛效應的影響，所以一般地，不飽和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍強于相應的飽和脂肪酸酯。2）?；芰εc羧酸酯的OR’的共軛酸R’OH的酸性大小有關，R’OH酸性越強，酯的?；芰υ綇?，所以一般而言，RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.3）由于在反應過程中常常采用蒸出所生成的低沸點的醇（如甲醇、乙醇等）來打破平衡，所以一般選用甲酯和乙酯。25第三章?；磻人狨ィ≧COOR’）的結構對活性的影響：第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)26第三章酰化反應26局部鎮(zhèn)痛藥27局部鎮(zhèn)痛藥27抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成28抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的脫去甲?；捎孟率龇椒?，其中用Pd/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進攻而被水解，此類保護基有氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；?、三氟乙?；?，如三氟乙?；稍贙2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙?；捎绵彵蕉返入p親核性基團試劑或硫脲“助脫”[86]。采用混合酸酐RCOOCOR’為酰化劑，則兩個產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為酰化劑，不易發(fā)生甲?；磻Ｔ谟敏人徇M行?；瘯r，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應過程中形成混合酸酐，從而使羧酸酰化能力大大增強芳烴則一般需要較劇烈的條件。醛基進入酚羥基的鄰位，對位量很少；2羧酸酯作為?；瘎┑谝还?jié)氧原子的?；磻猲=4B=Na76%乙烯酮為?；瘎?乙酰化)但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）Vilsmeier反應苯甲酸酯(ArCOOR)、如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮，其反應難易與形成環(huán)的大小有關（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）加成的方向服從馬氏規(guī)則：?；鶅?yōu)先進攻氫原子較多的碳原子第一節(jié)氧原子的酰化反應

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)(2)催化劑(降低活化能)用2,2-二咪唑二硫醚羧酸是一個弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力下降第一節(jié)氧原子的?；磻钚怎サ膽脼榱嗽鰪婖サ孽；芰?，常采用一些?；芰Ρ容^強的活性羧酸酯為酰化劑29脫去甲?；捎孟率龇椒?，其中用Pd/C催化氫解在室溫下及在乙第一節(jié)氧原子的?；磻钚怎サ膽眯纬砷L鏈內(nèi)酯用2,2-二咪唑二硫醚其?；芰Ω鼜?，室溫下可得同樣好的效果。30第一節(jié)氧原子的?；磻钚怎サ膽眯纬砷L鏈內(nèi)酯用2,2-二3131羧酸吡啶酯類似的還有：32羧酸吡啶酯類似的還有：323333第一節(jié)氧原子的?；磻人崛趸锦?/p>

34第一節(jié)氧原子的酰化反應羧酸三硝基苯酯34羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體35羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)36363737第一節(jié)氧原子的?；磻狒且粋€強酰化劑，反應具有不可逆性，但由于大分子的酸酐難以制備，導致其應用方面的局限性酸作催化劑吡啶作催化劑38第一節(jié)氧原子的?；磻狒且粋€強?；瘎?，反應具有不可逆性3939第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)當用環(huán)狀酸酐?；瘯r可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環(huán)合得芳酮衍生物，如二甲苯與2甲基丁二酸酐反應最后可得萘滿酮衍生物。碳原子上電子云密度高時才可進行?；磻擃愒噭┗罨姡磻獥l件溫和，光學活性化合物不發(fā)生消旋化等特點。但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）Vilsmeier反應(Acylderivatives)第一節(jié)氧原子的酰化反應酯與有α-C位氫的酮、腈的?；瘜τ谕榛健⒙缺?、苯等則需要活性較強的鹵代腈類(如Cl2CHCN，Cl3CCN)來制取相應的?；a(chǎn)物分子同時含有酮基和酯基時可發(fā)生分子內(nèi)-位C－?；褐迫⑼?RCO－R′)該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進攻而被水解，此類保護基有氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；?、三氟乙?；?，如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙?；捎绵彵蕉返入p親核性基團試劑或硫脲“助脫”[86]。本節(jié)主要介紹形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中幾個具有實用價值的方法。RR'，R''R'''氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺甲酸酯(HCOOR)、第一節(jié)氧原子的?；磻谝还?jié)氧原子的?；磻敶?、酚羥基共存時，采用三氟化硼為催化劑可對醇羥基進行選擇性?；?。40第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧酰化(用強?；瘎?酰氯第一節(jié)氧原子的?；磻?zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成41第一節(jié)氧原子的酰化反應例鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成第一節(jié)氧原子的?；磻狶ewis酸催化酸酐多用在反應困難或位阻較大的醇羥基?；?2第一節(jié)氧原子的酰化反應Lewis酸催化酸酐多用在反應困難或

后來又發(fā)展了與羧酸形成反應活性更強的混合酸酐來進行?；姆椒?，這種方法更有實用價值。羧酸－三氟乙酸混合酸酐法混合酸酐的應用43后來又發(fā)展了與羧酸形成反應活性更強的混合酸酐第一節(jié)氧原子的酰化反應羧酸三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）44第一節(jié)氧原子的?；磻人崛宜峄旌纤狒ㄟm用于立體位阻第一節(jié)氧原子的?；磻人幔撬峄旌纤狒?5第一節(jié)氧原子的?；磻人幔撬峄旌纤狒?5兩種混合酸酐的比較46兩種混合酸酐的比較46N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法類似的還有:47N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)p羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法其它混合酸酐法在用羧酸進行酰化時，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應過程中形成混合酸酐，從而使羧酸酰化能力大大增強48羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法其它混合酸酐法在用羧酸進行酰第一節(jié)氧原子的?；磻渌旌纤狒?9第一節(jié)氧原子的酰化反應其他混合酸酐49酰氯作為?；瘎┻拎げ粌H有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶具有類似作用50酰氯作為酰化劑吡啶不僅有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶第一節(jié)氧原子的酰化反應

一醇的氧?；Ｂ葹轷；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

51第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

一醇的氧?；Ｂ葹轷；瘎?酸酐、第一節(jié)氧原子的酰化反應酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)52第一節(jié)氧原子的?；磻Ｂ葹轷；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大活性中間體使用AgCN可給出更好的效果53活性中間體使用AgCN可給出更好的效果53第一節(jié)氧原子的?；磻０窞轷；瘎?活性酰胺)54第一節(jié)氧原子的?；磻０窞轷；瘎?活性酰胺)54第一節(jié)氧原子的?；磻０窞轷；瘎?活性酰胺)55第一節(jié)氧原子的酰化反應酰胺為?；瘎?活性酰胺)55乙烯酮作為酰化劑

烯酮類化合物可視作為羧酸分子內(nèi)脫水的酸酐,在酸(硫酸、對甲苯磺酸)催化下具有很強的酰化能力，使用較多的是乙烯酮(有毒)56乙烯酮作為酰化劑烯酮類化合物可視作為羧酸分子內(nèi)脫水第一節(jié)氧原子的?；磻蚁┩獮轷；瘎?乙?；?對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法57第一節(jié)氧原子的酰化反應乙烯酮為?；瘎?乙?；?57乙烯酮與丙酮作用得乙酸異丙烯酯，這也是一個好的乙酰化試劑-酮酸類在TsOH催化下與烯酮作用可得內(nèi)酯：58乙烯酮與丙酮作用得乙酸異丙烯酯，這也是一個好的乙?；噭?第一節(jié)氧原子的?；磻人岙惐ィㄟm用于立體障礙大的羧酸）59第一節(jié)氧原子的酰化反應羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

一醇的氧?；蚁┩獮轷；瘎?乙酰化)60第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

一醇的氧酰化乙烯酮為?；瘎?乙酰6161第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

二酚的氧酰化需用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯1.酰氯作為?；瘎?2第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯第一節(jié)氧原子的酰化反應

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

采用酰氯與吡啶的方法來制備位阻大的酯時其效果不甚理想，若加入氰化銀可使反應得到較好的結果。63第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯

酰氯在堿性催化劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、無水吡啶)存在下可使酚羥基酰化有的采用間接方法，即羧酸加氧氯化磷、光氣、氯化亞砜等氯化劑一起反應進行?；?4酰氯在堿性催化劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧酰化(用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

65第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧酰化(用強?；瘎?酰氯2.酸酐作為?；瘎?62.酸酐作為酰化劑663.其它?；瘎?73.其它酰化劑67活性硫醇酯及BOP試劑（benzotriazolyloxytris［dimethylamino］phosphoniumhexafluorophosphate）在酚羥基?；隙加袘?，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到較高收率的氨基酸苯酯。68活性硫醇酯及BOP試劑（benzotriaz第一節(jié)氧原子的酰化反應

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

69第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯

選擇性?；恿u基還可采用相轉移催化反應，收率高，可在室溫下進行。70選擇性?；恿u基還可采用相轉移催化反醇、酚羥基(-OH)的保護羧酸中羧基(-COOH)的保護形成酯用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)用烴化劑(鹵代烴、磺酸酯、烯烴...)醚用羥基化合物(醇、酚...)用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮縮醛或縮酮醇、酚羥基的保護71醇、酚羥基(-OH)的保護羧酸中羧基(-COOH)的保護形成7272第三章

?；磻?/p>

3.2氮原子上的酰化反應氮原子(R'R"N－)制酰胺(RCO－NR'R")?；?RCO－)脂肪胺的N-酰化分SN1、SN2兩種歷程，取決于酰化劑的種類73第三章?；磻?R'R"N－)制酰胺?；瘎?RCOZ)的反應活性順序：RCOX>(RCO)2ORCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

此反應大多數(shù)情況下按SN2歷程進行，中間經(jīng)歷一個四面體的過渡態(tài)，反應的速度取決于此四面體的生成速度以及離去基Z－的穩(wěn)定性，胺的堿性增高有利于反應速度的加快，但對于有分支的仲胺由于空間位阻加大而使反應減慢。74?；瘎?RCOZ)的反應活性順序：RCOX>(RCO)2羧酸作為?；瘎人崾且粋€弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力下降可逆反應，可加催化劑或除水以提高產(chǎn)率。RCOX>(RCO)2ORCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

75羧酸作為酰化劑羧酸是一個弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力對弱堿性氨基化合物可加入N,N－碳酰二咪唑（CDI）也可加入N,N－二環(huán)己碳二亞胺(DCC)或DIC常用的脫水劑：76對弱堿性氨基化合物可加入N,N－碳酰二咪唑（CDI）也可加入異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類似，但無?；甯狈磻?7異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類似，但無酰基脲副反應77活性磷酸酯類縮水劑是近幾年發(fā)展的一類N-?；己显噭?，這些試劑在反應中可迅速轉化成相應的活性酯，并與胺反應生成酰胺。該類試劑活化力強，反應條件溫和，光學活性化合物不發(fā)生消旋化等特點。廣泛用于肽類以及-內(nèi)酰胺類化合物的合成78活性磷酸酯類縮水劑是近幾年發(fā)展的一類N-?；己显噭?，這些試使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用疊氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)使用焦亞磷酸四乙酯((EtO)4P2O)合成酰胺79使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyan8080羧酸酯作為酰化劑羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；在反應中不與胺形成鹽由于近些年來合成了許多活性酯，因而廣泛應用酰胺及多肽的合成活性酯81羧酸酯作為?；瘎人狨セ钚圆蝗珲Ｂ?、酸酐，但易于制備；在反應其反應歷程實際上是酯的氨解反應，屬于BAC2反應歷程其它堿：RONa、NaH、Naetc.82其反應歷程實際上是酯的氨解反應，屬于BAC2反應歷程其它堿：作保護乙酸異丙烯酯羧酸與DCC的加成物共軛效應使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應活性比一般酯更大83作保護乙酸異丙烯酯羧酸與DCC的加成物共軛效應使之比一般R－84848585酸酐作為?；瘎┏Ｔ谒峄驂A催化下進行，反應為不可逆常用的催化劑：硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH產(chǎn)生酸，可自動催化非混合酸酐法86酸酐作為?；瘎┏Ｔ谒峄驂A催化下進行，反應為不可逆常用的催化劑第二節(jié)氮原子上的?；磻狒麨轷；瘎?7第二節(jié)氮原子上的?；磻狒麨轷；瘎?7第二節(jié)氮原子上的?；磻缬铆h(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單酰化產(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?8第二節(jié)氮原子上的?；磻缬铆h(huán)狀酸酐酰化時，在低溫下常生羧酸－磺酸混合酸酐法羧酸－三氟乙酸混合酸酐法羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法常用混合酸酐法：其它混合酸酐法在用羧酸進行?；瘯r，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應過程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪娙缣妓峄旌纤狒?9羧酸－磺酸混合酸酐法羧酸－三氟乙酸混合酸酐法羧酸－多取代N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法90N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)p9191酰氯作為?；瘎㏑－COX＋RNH2RCONHR＋HX酰鹵(X=Cl、Br、F)與胺反應較快，酰氯用得較多必須不斷除去生成的鹵化氫以防止與胺成鹽常用吡啶、三乙胺等有機堿有的可加無機堿如NaOH、Na2CO392酰氯作為酰化劑R－COX＋RNH2RCO第二節(jié)氮原子上的?；磻Ｂ葹轷；瘎?3第二節(jié)氮原子上的?；磻Ｂ葹轷；瘎?3酰胺作為?；瘎?4酰胺作為酰化劑94酰胺作為?；瘎?5酰胺作為酰化劑95酰胺及其它羧酸衍生物作為?；瘎；B氮化物：類似于酸酐，位阻小，離去基N3－的穩(wěn)定性大，是一個活性?；瘎?，但性質(zhì)不穩(wěn)定，受熱易分解爆炸RCON3

的特點：與光學活性化合物作用不發(fā)生消旋化其它活性酰胺96酰胺及其它羧酸衍生物作為?；瘎；B氮化物：類似于酸酐，位阻9797芳香胺的?；Ｓ盟狒ⅤＢ鹊葟婖；瘎?，這是保護芳氨基的一個方法第二節(jié)氮原子上的?；磻及種-酰化98芳香胺的?；Ｓ盟狒?、酰氯等強酰化劑，這是保護芳氨基的一個方9999活性酯及酰胺類在芳胺的?；幸灿袘?7%62%100活性酯及酰胺類在芳胺的?；幸灿袘?7%62%100101101

當芳胺與脂肪胺共存時，可通過調(diào)節(jié)溶液的pH來進行選擇性單?；?。

如芳核上有硝基、鹵素等吸電子基團取代時，氨基的?；瘎t受影響而變得遲緩，可以加入濃硫酸等進行催化。102當芳胺與脂肪胺共存時，可通過調(diào)節(jié)溶液的pH來進第二節(jié)氮原子上的?；磻?/p>

二、芳胺N?；?03第二節(jié)氮原子上的酰化反應

二、芳胺N?；?03104104105105氨基的保護氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、?；⑴c羰基縮合等反應，在多功能基化合物反應中常需保護氨基保護胺質(zhì)子化(很少使用)酰基衍生物(Acylderivatives)(廣泛使用)酰胺(amides),-NHCO-R,包括一般酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺等氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR（廣泛使用）烴基衍生物(Hydrocarbylderivatives)-NH2·HCl;-NHR′·HCl烷基衍生物(alkylgroups),-NH-R芳基衍生物(arylgroups),-NH-Ar亞胺衍生物(Iminederivatives),-N=CR'R"烯胺衍生物(Enaminederivatives),雜原子衍生物(Heteroatomderivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR…N-Cu,N-Zn,…螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,106氨基的保護氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、酰化、與羰基縮合等反應，三、氨基的保護氨基的保護在天然含氮化合物以及肽類的合成中具有很重要的意義。對氨基的保護可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N烴基衍生物等方法。酰胺衍生物主要用于生物堿及核苷堿基中氮的保護，而氨基甲酸酯類衍生物廣泛用于肽、蛋白質(zhì)合成中氨基的保護。一般的酰胺衍生物比較穩(wěn)定，需用強酸或堿加熱來分解，而一些肽類、核苷、氨基糖類在這樣的條件下極不穩(wěn)定，光學活性中心易發(fā)生消旋化，而氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脫除，作為氨基酸的保護基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護中氨基甲酸酯類衍生物較酰胺衍生物應用更為普遍。本節(jié)主要介紹形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中幾個具有實用價值的方法。107三、氨基的保護氨基的保護在天然含氮化1．甲?；?081．甲?；?08

脫去甲?；捎孟率龇椒?，其中用Pd/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。109脫去甲酰基可用下述方法，其中用Pd/C催化2．乙?；?/p>

乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸五氟苯酯、乙酸對硝基苯酯等?；瘎Π愤M行?；瘉碇苽鋄84]，其中乙酸五氟苯酯在羥基存在下可選擇性酰化氨基，若加人三乙胺則醇也發(fā)生酰化。1102．乙酰化乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸乙酰胺比較穩(wěn)定，需在酸或堿性條件下分解，也可轉化成叔丁氧羰基衍生物后再分解[85]。上述用Et3O+BF4脫?；姆椒?，當結構中乙酰氧基與乙酰氨基共存時，它具有選擇性分解酰氨基的特點。

111乙酰胺比較穩(wěn)定，需在酸或堿性條件下3.鹵代乙?；?/p>

為了使肽類、核苷酸等不致在水解時受到破壞，可采用鹵代乙?；Ｗo。該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進攻而被水解，此類保護基有氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；?、三氟乙?；?，如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙?；捎绵彵蕉返入p親核性基團試劑或硫脲“助脫”[86]。1123.鹵代乙?；癁榱耸闺念?、核苷酸等不4.苯甲?；房膳c苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸對硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺[87]，以苯甲酰腈為?；瘎┛蓪Π被贾械陌被M行選擇性?；?，以N甲氧基二酰亞胺為?；瘎┛稍诖?、仲胺存在下選擇性?；?。脫苯甲?；稍谒帷A條件下進行。1134.苯甲酰化胺可與苯甲酰氯、苯甲酰5．鄰苯二甲?；彵蕉姿狒c核苷作用或者N乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸作用都可得到環(huán)狀的鄰苯二甲酰亞胺衍生物，此保護基是保護伯胺的好方法，其特點是性質(zhì)穩(wěn)定，不受催化氫化、H202氧化、NaNH3還原、醇解等影響，脫保護基方法有肼解法、NaBH4iPrOHH20及MeNH2EtOH等分解法［88］。1145．鄰苯二甲酰化鄰苯二甲酸酐與核苷作6．烷氧羰基化

氨基甲酸酯類衍生物作為保護基應用很廣，由于烷氧羰基易于引人和脫除，作為氨基酸的保護基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護中氨基甲酸酯類衍生物較酰胺衍生物應用更為普遍。下面著重介紹幾種常用的烷氧羰基保護基的引入和脫除方法。1156．烷氧羰基化氨基甲酸酯類衍生物作為保(1)芐氧羰基化(Cbz或Z)氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻纯缮砂被姿崞S酯，其性質(zhì)對腈、熱乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉移反應等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。116(1)芐氧羰基化(Cbz或Z)氨基(2)叔丁氧羰基化（Boc）這是一個廣泛應用于多肽合成中保護氨基的方法。以氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等?；瘎┓磻缮砂被姿崾宥□90]，該酯對氫解、鈉在液氨中、堿分解、肼解等條件都是穩(wěn)定的，其分解多在酸性條件下進行，如HClEtOAc、CF3COOHPhSH,HBrHOAc或10%H2SO4等，采用SnCl4可在9芴甲氧羰基存在下選擇性脫除叔丁氧羰基。117(2)叔丁氧羰基化（Boc）這(3)9芴甲氧羰基化(Fmoc)9芴甲氧羰基保護基的優(yōu)點是對酸極其穩(wěn)定（如在9芴甲氧羰基存在下可用酸脫除叔丁氧羰基），但它可迅速被簡單的胺如吡啶、嗎琳、哌嗪等在溫和條件下所分解。其制備及分解方法如下[91]118(3)9芴甲氧羰基化(Fmoc)119119第三章

?；磻?/p>

碳原子上的?；磻?/p>

碳原子上的?；磻?醛、酮的制備或醛、酮的形成方法碳原子(R′－)酰化(RCO－)制醛、酮(RCO－R′)碳原子上電子云密度高時才可進行?；磻?20第三章酰化反應碳原子上的?；磻荚?R′－芳烴的C-?；品枷闳?、芳香酮(RCO－Ar)芳香核(Ar－)?；?RCO－)直接親電?；褐苯訉Ⅴ；c有機化合物相結合。包括：直接親電酰化和間接親電?；鏔riedel-Crafts?；磻?21芳烴的C-?；品枷闳?、芳香酮(RCO－Ar)芳香核(Ar－Hoesch反應Vilsmeier反應間接親電?；?將?；牡葍r體與有機化合物相結合，結構中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過處理可以恢復成酰基一些?；牡葍r體例子如下:Gattermann反應Reimer-Tiemann反應均屬于間接酰化122Hoesch反應Vilsmeier反應間接親電?；?將酰Friedel-Crafts?；磻?.Friedel-Crafts?；磻?酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對芳烴進行親電取代生成芳酮的反應重點掌握!!!2.反應機理：Friedel-Crafts烴化反應類似，親電取代以離子對或?；x子游離狀態(tài)參與反應以絡合物的形式與芳烴反應123Friedel-Crafts?；磻?.Friedel-C

其反應歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(65)或?；x子游離狀態(tài)(66)參與反應的，另外一種則是以絡合物（63）的形式與芳酮反應;上述產(chǎn)物經(jīng)用水或稀鹽酸處理，溶解鋁鹽，生成的酮則可以用有機溶劑提取后經(jīng)蒸餾分離獲得。124其反應歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(65)或125125?；瘎┑挠绊戸｛u﹥酸酐﹥酯、羧酸酰鹵中多用酰氯和酰溴，其反應活性與所用催化劑有關，若以AlX3為催化劑其活性順序是酰碘＞酰溴＞酰氯＞酰氟；而以BX3為催化劑則活性順序剛好相反即酰氟＞酰溴＞酰氯。脂肪酰氯中烴基的結構對反應影響較大，如?；摩廖粸槭逄荚訒r，由于受三氟化鋁的作用容易脫羰形成叔碳正離子，因而反應后得到的是烴化產(chǎn)物。126酰化劑的影響酰鹵﹥酸酐﹥酯、羧酸126當酰氯分子中的β、γ,δ位含有鹵素、羥基以及含有α，β不飽和雙鍵等活性基團時，應嚴格控制反應條件，否則這些基團在此條件下亦可發(fā)生分子內(nèi)烴化反應而環(huán)合。例如對甲氧基甲苯與α，β丁烯酰氯在過量三氟化鋁存在下加熱可得下述混合物。對于丁內(nèi)酯與苯反應則得萘滿酮。127當酰氯分子中的β、γ,δ位含有鹵素、羥基以當用環(huán)狀酸酐?；瘯r可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環(huán)合得芳酮衍生物，如二甲苯與2甲基丁二酸酐反應最后可得萘滿酮衍生物。128當用環(huán)狀酸酐?；瘯r可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環(huán)合得芳酮衍生

如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮，其反應難易與形成環(huán)的大小有關（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。下述化合物（68）中以形成六元環(huán)收率最高，化合物(69)則僅僅得到六元環(huán)的產(chǎn)物。如反應系統(tǒng)中有另外活性較大的雜環(huán)同時存在，則易發(fā)生分子間?；瞄_鏈酮。129如酰化劑的烴基中有芳基取代時，且芳基取代在β130130131131

采用混合酸酐RCOOCOR’為酰化劑，則兩個產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為?；瘎?，不易發(fā)生甲酰化反應。羧酸與磺酸的混合酸酐，特別是用三氟甲磺酸的衍生物，則是一個很活潑的酰化劑，它可以在沒有催化劑存在下很溫和地進行酰化，此種混合酸酰可由酰氯與三氟甲磺酸在反應過程中直接生成，隨即進行?；磻Ｔ摲磻粲肁lC13催化，只能得到26％的收率。132采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎?，則兩個產(chǎn)第三節(jié)碳原子上的?；磻货；锏慕Y構影響（電效應，立體效應）①鄰對位定位基對反應有利（給電子基團）②有吸電子基（NO2.CN,CF3等）難發(fā)生反應③有NH2基要事先保護,因為,其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻軐胍粋€酰基后，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅克反應⑤芳雜環(huán)⑥立體效應133第三節(jié)碳原子上的酰化反應被?；锏慕Y構影響（電效應，立體在具有o，p位定位基的芳核上引入?；鶗r主要進人對位，如對位被占據(jù)則進入鄰位。134在具有o，p位定位基的芳核上引入?；鶗r主要進人

對于芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的鄰位，常發(fā)生脫烷基化反應，同時采用1mol催化劑則迅速反應并給出好的收率，但若加入大過量的催化劑，由于Lewis酸與醚形成配位絡合物而使其活性大大降低，基至不能發(fā)生反應[97]。135對于芳基烷基醚若引入的?；谕檠趸泥徫唬辑h(huán)上連有間位定位基一般不易發(fā)生FriedelCrafts?；磻?，因此芳核上引人一個?；?，由于受此?；绊懛己说碾娮釉泼芏冉档?，一般難于引入第二個?；ǚ紵N的烴化，則易于多烴化），但芳酮的分子內(nèi)酰化則相對較容易，如化合物(70)可發(fā)生分子內(nèi)的雙?；Ｈ绻邗；膬蓚揉徫欢季哂薪o電子基時，不僅可抵消?；奈娮幼饔?，而且由于立體原因使羰基不能與芳環(huán)共平面，由于電子軌道相互不能重疊，因而顯示不出?；拟g化作用，這樣也有可能引人第二個?；?。136芳環(huán)上連有間位定位基一般不易發(fā)生FriedelC第三節(jié)碳原子上的?；磻茧s環(huán)立體效應137第三節(jié)碳原子上的?；磻茧s環(huán)立體效應137催化劑的影響由于Lewis酸與反應產(chǎn)物醛、酮可生成復合物，因此用酰氯時需要等摩爾的Lewis酸，而用酸酐時則用2mo1以上的催化劑。溶劑的影響

CCl4,CS2,惰性溶劑最好選用.138催化劑的影響溶劑的影響138常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復合物，反應呈均相，極性強，應用較廣。溶劑對本反應影響很大，不僅可影響收率而且對?；说奈恢靡灿杏绊?，例如用鄰苯二甲酸酐對萘進行酰化時，以苯為溶劑總收率可達87%91％，用硝基苯則下降到28%，用CS2則僅15%18%。另外從下例中也可看出?；奈恢靡搽S溶劑的變化而發(fā)生改變。139常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、140140第三節(jié)碳原子上的?；磻屯榛磻煌?/p>

1、在反應過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。2、此外酰化不同于烷基化的另一個特點是它是不可逆的

141第三節(jié)碳原子上的?；磻屯榛磻煌?41Hoesch反應(?；M酮)

腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化劑ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應可生成相應的酮亞胺(Ketimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香酮，此反應稱為Hoesch反應.Hoesch反應:第三節(jié)碳原子上的?；磻猂=烷基、芳烷基、鹵代烴基142Hoesch反應(?；M酮)腈類化合物與氯化氫在以腈為?；瘎╅g接將酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法腈化物首先與氯化氫結合，在無水氯化鋅催化下形成正碳離子活性中間體，然后進攻芳核后轉化為酮亞胺，經(jīng)水解得酮143以腈為?；瘎╅g接將?；敕踊蚍用训姆己松系姆椒婊锸紫扰cR=烷基、芳烷基、鹵代烴基反應機理144R=烷基、芳烷基、鹵代烴基反應機理144影響因素要求電子云密度高，即苯環(huán)上一般要有供電子基；一元酚（或苯胺）一般不產(chǎn)生酮，往往得到O或N?；a(chǎn)物）此反應最適宜于間苯二酚、間苯三酚及相應的醚，一些雜環(huán)也可發(fā)生該反應。145影響因素要求電子云密度高，即苯環(huán)上一般要有供電子基；一元酚（146146但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）147但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）147對于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強的鹵代腈類(如Cl2CHCN，Cl3CCN)來制取相應的?；a(chǎn)物148對于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強的鹵代腈類(如Cl2CHGattermann反應-?；M醛氰化氫與氯化氫在Lewis酸催化劑AlCl3或ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應可生成相應的醛亞胺(Aldimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香醛，此反應稱為Gattermann反應Gattermann反應:與Hoesch反應類似該反應可能首先生成亞氨基甲酰氯(Imino-formylChloride),進一步與芳烴作用后經(jīng)水解后得芳醛。149Gattermann反應-酰化引進醛氰化氫與氯化氫在Lewi如用無水氰化鋅和氯化氫代替無水氰化氫及氯化氫（Schmidt改進法），這樣反應更為順利，且可避免使用HCN；此反應只適宜于酚及相應的醚，甲?；饕M入酚羥基的對位，如果對位被占據(jù)則進入鄰位150如用無水氰化鋅和氯化氫代替無水氰化氫及氯化氫（Schmidt該反應，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物的甲?；贿m用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉化成醛，收率一般較好。151該反應，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物的甲酰對于非活性苯衍生物可在強酸性介質(zhì)中進行反應，如以三甲基硅氰化物（TMSCN）為試劑，以三氟甲磺酸與五氟化銻為反應介質(zhì)進行的甲?；磻灰部刹捎肎attermannKoch反應，即以氯化亞銅和Lewis酸為催化劑，于芳烴中通入一氧化碳和氯化氫制取芳醛的反應，對于后者隨反應介質(zhì)的酸性增強對位的選擇性增大。GattermannKoch反應是工業(yè)上制備烴基芳醛的主要方法。152對于非活性苯衍生物可在強酸性介質(zhì)中進行反應反應(?；M醛)以N-取代的甲酰胺為甲酰化試劑在氧氯化磷作用下在芳核(或雜環(huán))上引入甲?；姆磻朔磻Q為Vilsmeier-Haauc反應Vilsmeier-Haauc反應:反應機理:N-取代的甲酰胺先與氧氯化磷生成加成物，然后進一步解離為具有正碳離子的活性中間體，再對芳核進行親電取代反應，生成-氯胺(-chloroamine)后很快水解成醛。153反應(?；M醛)以N-取代的甲酰胺為甲?；噭┰谘趼然鬃鞔呋瘎篜OCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2,Ac2O154催化劑：POCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2155155反應(甲?；M醛)通過碳烯反應在芳核上引入二氯甲基，再水解得芳香醛的反應，此反應稱為Reimer-Tiemann反應，酚類芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，結果是發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈?。156反應(甲?；M醛)通過碳烯反應在芳核上引入二氯甲基，再水解醛基進入酚羥基的鄰位，對位量很少；如果鄰位被占領則進入對位，收率常常不高2)原料易得，方法簡單，未作用的酚可回收等優(yōu)點3)除酚類外親核性的雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚等亦可發(fā)生類似反應此反應特點：157醛基進入酚羥基的鄰位，對位量很少；如果鄰位被占領則進入對位，158158159159160160161161烯烴的C-?；N與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生酰化反應，亦可看作脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反應162烯烴的C-?；N與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生?；磻?，亦可看第三節(jié)碳原子上的酰化反應

二烯烴的C?；⑾N的C-?；?63第三節(jié)碳原子上的酰化反應

二烯烴的C?；?、烯烴的C-加成的方向服從馬氏規(guī)則：?；鶅?yōu)先進攻氫原子較多的碳原子酸酐、羧酸亦可代替酰氯進行上述反應催化劑：多用HF、H2SO4、PPA開鏈烯烴和環(huán)狀烯烴具有同樣的效果，而且炔烴同樣可發(fā)生類似的?；磻?64加成的方向服從馬氏規(guī)則：酰基優(yōu)先進攻氫原子較多的碳原子酸酐、第三節(jié)碳原子上的?；磻?/p>

二烯烴的C酰化165第三節(jié)碳原子上的?；磻?/p>

二烯烴的C?；?65166166羰基化合物的－位C-?；?/p>

醛酮等羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個碳負離子，而碳負離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個負電荷發(fā)生離域作用而使這個負離子穩(wěn)定：

因此-碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負性比碳原子大，所以負電荷應當大部分集中在氧原子而成為烯醇式，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應。這里我們只涉及碳的反應，前章我們談到了碳上的烴化反應，這里我們講碳上的?；磻?烯醇式)167羰基化合物的－位C-酰化醛酮等羰基旁碳上的氫羰基化合物的-位C-?；钚詠喖谆衔锏腃-酰化酮及羧酸衍生物的-位C-?；┌返腃-?；?68羰基化合物的-位C-?；?68－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與?；瘎?一般多用酰氯)反應，發(fā)生?；磻?69－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、吸電子基團的強弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph170吸電子基團的強弱順序：170171171172172丙二酸酯也可利用這個方法制取α?；狨ィ瑢膈；蟮谋狨ピ谒嵝詶l件下（用含有少量硫酸的乙酸或丙酸處理）進行加熱，則可發(fā)生脫羧反應，利用這些化合物對酸敏感、易脫羧的特點來制備用其他方法不易獲得的酮。173丙二酸酯也可利用這個方法制取α?；?/p>

以羧酸酯為?；瘎┡c含－位活潑甲基、亞甲基、的酮、腈、酯等化合物在堿存在下進行?；磻尚纬桑?、－羰基腈及－羰基酯整個反應可逆羧酸衍生物的－位C-酰化174以羧酸酯為?；瘎┡c含－位活潑甲基、亞甲基、的(1)Claisen反應Claisen反應：羧酸酯與另一分子含－活潑氫的酯進行縮合的反應除去EtOH,使用強堿EtONa、Ph3C-Na、NaH、NaNH2175(1)Claisen反應Claisen反應：羧酸酯與另不含活潑－氫的酯含活潑－氫的酯與縮合OK(-酮酸酯)不含－活潑氫甲酸酯(HCOOR)、苯甲酸酯(ArCOOR)、草酸酯(ROOC-COOR)、碳酸二甲酯(MeO-CO-OMe)RCH2COOR含活潑－氫的酯與含活潑－氫的酯縮合OK(-酮酸酯)RCH2COOR''R'CH2COOR'''R＝R'，R''

＝R'''RR'

，R''R'''

同一種酯縮合不同酯縮合產(chǎn)物復雜，合成無意義RCH2CORCHCOOR''

產(chǎn)物單一176不含活潑－氫的酯含活潑－氫的酯與縮合OK(-酮酸酯)不177177酮及羧酸衍生物的α-C酰化178酮及羧酸衍生物的α-C?；?78影響因素i）ii)179影響因素179iii)酯的結構的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復雜，只有兩種酯之間一個不含αH,交叉酯縮合才有意義。常用的不含αH的酯是HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5180iii)酯的結構的影響180例苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成181181182182Diekmann反應：分子內(nèi)的兩個酯基發(fā)生分子內(nèi)縮合得環(huán)狀－酮酸酯的反應183Diekmann反應：183收率n=3B=Na81%n=4B=Na76%184收185185186186酮、腈的－位C-?；?/p>

酮與各種酯作用，在酮的－位為酯所?；呛铣?,3-二酮及－酮醛的有效方法，機理與Claisen反應類似187酮、腈的－位C-?；c各種酯作用，在酮的

對于不對稱酮的－位C－?；磻?，酯?；M攻取代基少的一側－位上，一般是：如用不含－位活潑氫的酯與酮縮合，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物較單一副產(chǎn)物：含－位活潑氫的酮在強堿存在下發(fā)生Aldol自身縮合酸酐在三氟化硼催化下也可對酮進行-位C－?；?，得－二酮且對于不對稱酮，酰基主要導入取代基較少的一側－碳原子上188對于不對稱酮的－位C－?；磻?，酯酰基進攻酯與有α-C位氫的酮、腈的酰化189酯與有α-C位氫的酮、腈的?；?89分子同時含有酮基和酯基時可發(fā)生分子內(nèi)-位C－酰化：190分子同時含有酮基和酯基時可發(fā)生分子內(nèi)-位C－?；?90講到此！191講到此！191腈類化合物也和酮一樣可為酯所?；?92腈類化合物也和酮一樣可為酯所?；?92第三章?；磻幬锖铣煞磻谌迈；磻幬锖铣煞磻?93優(yōu)選第三章?；磻幬锖铣煞磻獌?yōu)選第三章?；磻幬锖铣煞磻?94酰基的引入方式：直接?；ê烷g接酰化法直接?；ǎ褐苯訉Ⅴ；c有機化合物相結合?；瘎┛煞譃椋河H核?；瘎┯H電?；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電?；?95酰基的引入方式：直接?；ê烷g接?；ㄖ苯吁；ǎ褐苯訉Ⅴ；苯幼杂苫；褐苯佑H核?；?96直接自由基酰化：直接親核?；?間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r體與有機化合物相結合，結構中潛在的被隱蔽的酰基經(jīng)過處理可以恢復成?；恍；牡葍r體例子如下:197間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r體與有機化合物相一些?；牡葍r體例子間接親電酰化：間接親核?；阂话愕?氧、氮原子上引入?；姆磻鄬儆谟H電酰化反應碳原子上引入?；姆磻械膶儆谟H電?；磻?如Friedel-Crafts反應,Vilsmeier反應)，有的屬于親核?；磻?如上述制備醛、酮的反應)198間接親電?；洪g接親核酰化：一般地,氧、氮原子上引入?；?997第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)醇的O-?；剂u基的氧原子?；话愣嗖捎弥苯佑H電?；?.羧酸作為?；瘎?/p>

羧酸與醇形成酯的反應是一個可逆反應，為促進反應進行，常常設法除去反應生成的水200第三章酰化反應醇的O-?；剂u基的氧原子酰化一般多采用直提高收率:(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水(無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)201提高收率:(1)增加反應物濃度第三章酰化反應9醇的結構對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素使酯化反應速度伯醇＞仲醇＞叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)202醇的結構對?；磻挠绊懘紇CH3OH1C2H5OH0.84

與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，碳正離子與水作用而恢復成醇的趨向大于形成酯的趨向，故同樣酰化較為困難。

叔醇由于其立體位阻大且在酸性介質(zhì)中易脫去羥基形成正碳離子，同時形成的酯也已發(fā)生脫酯氧基而形成正碳離子，正碳離子的穩(wěn)定性使得反應不易生成酯。位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困難！203與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子催化劑活化羧基的催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等，一些內(nèi)酯的合成常用有機酸如苯磺酸、對甲苯磺酸作催化第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)204催化劑活化羧基的催化劑第三章?；磻?2第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)局部麻醉藥普魯卡因205第三章?；磻植柯樽硭幤蒸斂ㄒ?320614第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)(2)Lewis酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)

對于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。207第三章?；磻?2)Lewis酸催化法:(AlCl羧酸－磷酸混合酸酐法第一節(jié)氧原子的?；磻曹椥怪纫话鉘－O－基更穩(wěn)定，反應活性比一般酯更大第一節(jié)氧原子的酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)結合，結構中潛在的被隱蔽的酰1、在反應過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。對于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法對氨基的保護可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N烴基衍生物等方法。N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidicchloride對于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質(zhì)子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等?；瘎┓磻纯缮砂被姿崞S酯，其性質(zhì)對腈、熱乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉移反應等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；2、此外酰化不同于烷基化的另一個特點是它是不可逆的上述用Et3O+BF4脫?；姆椒ǎ斀Y構中乙酰氧基與乙酰氨基共存時，它具有選擇性分解酰氨基的特點。一般地,氧、氮原子上引入?；姆磻鄬儆谟H電酰化反應用羥基化合物(醇、酚.－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與酰化劑(一般多用酰氯)反應，發(fā)生?；磻Ｓ萌軇┯卸蚧?、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復合物，反應呈均相，極性強，應用較廣。氧原子上的?；磻?酯的制備)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法，此法可加快反應速度、提高收率。而且此法后處理簡單。208羧酸－磷酸混合酸酐法(3)酸性樹脂(Vesley)催化法(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexylcarbodiimide）第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)209(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexyl第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)210第三章?；磻?8第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)211第三章酰化反應19（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarboxylate,DEAD），這是活化醇的試劑但必須有供質(zhì)子的來源，這兒羧酸本身就可供質(zhì)子。這個方法是Mitsunobu反應。第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)212（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarb第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)仲醇參與的Mitsunobu反應發(fā)生構型翻轉！213第三章?；磻俅紖⑴c的Mitsunobu反應發(fā)生構型翻

由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間體的能力與醇的大小有很大關系，這一點可以用來對不同取代的醇進行選擇性酯化。第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)214由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間2羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯。反應類型有三類：上述三種酯交換方式都是利用反應的可逆性來實現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應用最廣，其反應過程常用質(zhì)子酸或醇鈉進行催化。醇的O-?；谌迈；磻踉由系孽；磻?酯的制備)2152羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基進酸催化機理：增強羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機理：增強醇（被酰化劑）的活性第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)216酸催化機理：增強羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機理：增強醇（被第三章?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)羧酸酯（RCOOR’）的結構對活性的影響：1）酯羰基的a-位上連有吸電子基團時，吸電子效應使酯羰基的碳原子上的電子云密度降低，親核能力增強，所以活性順序為：a-位有吸電子基的酯>a-位無吸電子基的酯。同樣酯羰基的a-位有不飽和烴基和芳基時，除受到這些基團的吸電子誘導效應外，還受到共軛效應的影響，所以一般地，不飽和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍強于相應的飽和脂肪酸酯。2）酰化能力與羧酸酯的OR’的共軛酸R’OH的酸性大小有關，R’OH酸性越強，酯的酰化能力越強，所以一般而言，RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.3）由于在反應過程中常常采用蒸出所生成的低沸點的醇（如甲醇、乙醇等）來打破平衡，所以一般選用甲酯和乙酯。217第三章酰化反應羧酸酯（RCOOR’）的結構對活性的影響：第三章酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)218第三章?；磻?6局部鎮(zhèn)痛藥219局部鎮(zhèn)痛藥27抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成220抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的脫去甲?；捎孟率龇椒ǎ渲杏肞d/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。該類酰基由于受鹵素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進攻而被水解，此類保護基有氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙?；?，如三氟乙?；稍贙2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙?；捎绵彵蕉返入p親核性基團試劑或硫脲“助脫”[86]。采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎瑒t兩個產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為?；瘎?，不易發(fā)生甲?；磻Ｔ谟敏人徇M行?；瘯r，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應過程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪姺紵N則一般需要較劇烈的條件。醛基進入酚羥基的鄰位，對位量很少；2羧酸酯作為酰化劑第一節(jié)氧原子的?；磻猲=4B=Na76%乙烯酮為酰化劑(乙?；?但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）Vilsmeier反應苯甲酸酯(ArCOOR)、如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮，其反應難易與形成環(huán)的大小有關（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）加成的方向服從馬氏規(guī)則：?；鶅?yōu)先進攻氫原子較多的碳原子第一節(jié)氧原子的酰化反應

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)(2)催化劑(降低活化能)用2,2-二咪唑二硫醚羧酸是一個弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力下降第一節(jié)氧原子的?；磻钚怎サ膽脼榱嗽鰪婖サ孽；芰?，常采用一些?；芰Ρ容^強的活性羧酸酯為酰化劑221脫去甲?；捎孟率龇椒?，其中用Pd/C催化氫解在室溫下及在乙第一節(jié)氧原子的?；磻钚怎サ膽眯纬砷L鏈內(nèi)酯用2,2-二咪唑二硫醚其?；芰Ω鼜姡覝叵驴傻猛瑯雍玫男Ч?。222第一節(jié)氧原子的酰化反應活性酯的應用形成長鏈內(nèi)酯用2,2-二22331羧酸吡啶酯類似的還有：224羧酸吡啶酯類似的還有：3222533第一節(jié)氧原子的?；磻人崛趸锦?/p>

226第一節(jié)氧原子的?；磻人崛趸锦?4羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體227羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)2283