大三下-臨床藥理圍生期藥理學(xué)

特殊人群臨床用藥

—圍生期藥理學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部徐亞杰21.1胎兒期

精子和卵子結(jié)合，

新生命開(kāi)始直到小兒出生自出生后臍帶結(jié)扎起到剛滿(mǎn)28天為止的4周31.2新生兒期出生后到滿(mǎn)1周歲以前41.3嬰兒期（乳兒期）1周歲以后到滿(mǎn)3周歲之前51.4幼兒期6

1.5學(xué)齡前期

3周歲以后（第4年）

到6～7歲入小學(xué)前1.6學(xué)齡期

從6～7歲入學(xué)起到12～14歲進(jìn)入青春期為止71.7青春期：

8第二性征出現(xiàn)到生殖功能基本發(fā)育成熟，身高停止增長(zhǎng)的時(shí)期。

女孩：11、12歲～17、18歲男孩：13、14歲～18、20歲概述生物醫(yī)學(xué)模式------生態(tài)醫(yī)學(xué)模式(以人為本,注重人的心理與社會(huì)的融合)圍生期與圍生醫(yī)學(xué):人類(lèi)關(guān)心生殖健康的標(biāo)志,國(guó)際上反映一個(gè)國(guó)家和地區(qū)的文化教育和醫(yī)療衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)水平的重要標(biāo)志之一杜絕兩種傾向:不明影響,濫用藥物;醫(yī)生不敢開(kāi)藥,孕婦拒絕用藥,造成病情惡化,秧及胎兒.益處:有利于人口素質(zhì)提高;降低圍產(chǎn)兒死亡率9

圍生期藥理學(xué)(perinatalpharmacology）是研究藥物在圍生期階段（perinatalperi-od）對(duì)母體、胎兒或新生兒之間相互作用規(guī)律與特點(diǎn)的一門(mén)科學(xué)，包括有效性和安全性的一門(mén)科學(xué)。圍生期的確定迄今尚未統(tǒng)一，但多數(shù)人認(rèn)為是胎齡滿(mǎn)2-8周（胎兒體重）1000g）至出生后一周的時(shí)期，這一階段容易受藥物及其他因素影響，因而當(dāng)給孕婦用藥時(shí)不僅應(yīng)考慮藥物對(duì)孕婦本人的影響，更應(yīng)考慮對(duì)胎兒或新生兒的影響。圍生期藥理學(xué)涉及的內(nèi)容廣泛而復(fù)雜，該領(lǐng)域的研究不僅有利于保障胎兒或新生兒的健康，而且也是優(yōu)生優(yōu)育工作中應(yīng)該重視的問(wèn)題。10什么是圍生期和圍生期保?。?/p>

從妊娠28周至產(chǎn)后7天稱(chēng)圍生期。包括胎兒在母體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的后1/3階段到出生后的新生兒階段。這是分娩前后的重要時(shí)期，母兒在這時(shí)期容易發(fā)生問(wèn)題，因此加強(qiáng)圍生期保健是十分重要的。11圍生期的保健內(nèi)容有以下3方面

（1）高危妊娠的監(jiān)護(hù)：在妊娠期母兒有某種并發(fā)癥或有某種致病因素足以危害母兒或?qū)е码y產(chǎn)者，稱(chēng)為高危妊娠?！案呶！钡奶岱ㄊ窃谟谝疳t(yī)生的重視和孕婦的警惕。為了母兒的健康，必須加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。一方面積極預(yù)防及治療妊娠并發(fā)癥與合并癥，一方面嚴(yán)密監(jiān)視胎兒情況并給予妥善處理。（2）加強(qiáng)分娩監(jiān)護(hù)：分娩過(guò)程中隨時(shí)可能出現(xiàn)異常情況，若未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，就可能發(fā)生難產(chǎn)，危及母兒。加強(qiáng)分娩監(jiān)護(hù)以觀察產(chǎn)程的進(jìn)展，最為重要。內(nèi)容包括觀察宮縮、胎心、子宮口的開(kāi)張，胎先露的下降，母親的血壓、脈搏、呼吸等全身狀況，配合電子監(jiān)護(hù)儀，可觀察子宮收縮、胎心音變化及反應(yīng)，能早期發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫，從而及時(shí)處理。（3）新生兒的保?。撼錾?周內(nèi)的新生兒的保健很重要，這對(duì)新生兒的存活與健康狀況直接關(guān)系。保健內(nèi)容包括新生兒窒息的搶救，新生兒的喂養(yǎng)、護(hù)理及預(yù)防新生兒的常見(jiàn)病等。12

為了降低圍生兒的死亡率并使母、兒避免因妊娠后期、分娩過(guò)程及生后各種不良因素的影響，所以在一些醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)的國(guó)家已經(jīng)規(guī)定婦女妊娠后必需到醫(yī)院定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查，一旦發(fā)現(xiàn)有高危因素，例如曾有流產(chǎn)、早產(chǎn)史、本次懷孕時(shí)合并各種內(nèi)科疾病以及孕婦年齡偏大等，則需在醫(yī)院進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)，適時(shí)分娩，分娩時(shí)作好各種搶救措施，使母子的安全得到最大的保障。新生兒出生后一星期內(nèi)的死亡率最高，所以要加強(qiáng)這一階段內(nèi)的保健，例如對(duì)新生兒進(jìn)行家庭訪視，及時(shí)指導(dǎo)喂養(yǎng)、保暖，發(fā)現(xiàn)感染現(xiàn)象應(yīng)去醫(yī)院診治13圍生保健的目的：降低母嬰的發(fā)病率和死亡率，包括避免和防止引起胎兒發(fā)育致畸等因素影響，對(duì)胎盤(pán)的生理病理及胚胎的早期發(fā)育進(jìn)行了解和適當(dāng)干預(yù)，及早做出產(chǎn)前診斷。

檢查胎盤(pán)功能、胎兒成熟度以及對(duì)有危險(xiǎn)可能的妊娠婦女做重點(diǎn)監(jiān)護(hù)、妥善處理，防止發(fā)生早產(chǎn)、難產(chǎn)。

整個(gè)孕期持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)指導(dǎo)，及時(shí)給以必要干預(yù)，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的，從而提高人口素質(zhì)。

14第一節(jié)圍生期藥物代謝動(dòng)力學(xué)151、胎盤(pán)藥代動(dòng)力學(xué)2、新生兒藥代動(dòng)力學(xué)3、小兒各期用藥特點(diǎn)4、小兒用藥的特殊反應(yīng)

一、胎盤(pán)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

(一）胎盤(pán)的生理學(xué)胎盤(pán)是母體與胎兒實(shí)現(xiàn)物質(zhì)交換的器官，對(duì)胎兒有保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)作用，并具有代謝和內(nèi)分泌等生理功能。胎盤(pán)由兩大部分構(gòu)成，即母體的子宮內(nèi)膜（又稱(chēng)蛻膜）以及胎兒的絨毛膜。這兩者形成了所謂的胎盤(pán)屏障，將母體血與胎兒血隔開(kāi)。胎盤(pán)屏障的屏障功能遠(yuǎn)不如血一腦脊液屏障，對(duì)物質(zhì)的通透性與其他生物膜無(wú)明顯差別，生理性物質(zhì)和絕大多數(shù)藥物都可通過(guò)。16(二）胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

母體---胎盤(pán)---胎兒

形成一個(gè)生物學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的單位．其中胎盤(pán)這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。胎盤(pán)的作用:

保護(hù),保養(yǎng),代謝,內(nèi)分泌172.1藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤(pán)絨毛膜板它不但有代謝和內(nèi)分泌功能,且具有生物膜特性,故相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。血管合體膜(VSM)

它是由合體滋養(yǎng)細(xì)胞基底膜,絨毛間質(zhì),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞5層組成的薄膜膜的厚皮與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān),與絨毛表面積呈正相關(guān)妊娠晚期時(shí)VSM厚度僅為早期妊娠的10％左右182.2胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式2.2.1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散作用(濃度高→→低,不耗能)

脂溶性高,M小于250,不帶電荷物質(zhì)(O2,CO2)

鈉和鉀電解質(zhì)物質(zhì)

促易擴(kuò)散(濃度高→→低,需載體耗能)

葡萄糖192.2.2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(低濃度區(qū)→→高濃度,需消耗能量)

如氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等，

結(jié)果：胎兒血中這些藥物濃度均高于母血202.2.3胞飲作用

藥物通過(guò)合體細(xì)胞吞飲作用進(jìn)入胎體．

如蛋白質(zhì)類(lèi),病毒及抗體等212.2.4膜孔或細(xì)胞裂隙通過(guò)

是一種少見(jiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式胎盤(pán)小孔與胃腸道及血腦屏障的小孔相似,直徑約為1μm大小，M小于100的藥物可以通過(guò)22

胎盤(pán)可通過(guò)單純擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和胞飲作用轉(zhuǎn)運(yùn)生理性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和藥物。氧氣和二氧化碳、大多數(shù)的電解質(zhì)和糖是通過(guò)單純擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)；一些氨基酸和維生素類(lèi)可通過(guò)易化擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)；而少量蛋白質(zhì)和某些細(xì)菌和原蟲(chóng)是通過(guò)胞飲作用轉(zhuǎn)運(yùn)。232.3

藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素2.3.1藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散到胎兒血循環(huán)如：硫噴妥鈉非脂溶性的藥物通過(guò)胎盤(pán)的速度很慢如：筒箭毒堿,肝素2.3.2藥物分子的大小

M小藥物比M大的擴(kuò)散速度快。

M250～500的藥物易通過(guò)胎盤(pán)；

M700～1000的,如多肽及蛋白質(zhì)穿過(guò)胎盤(pán)較慢。

M大于1000很少能通過(guò)242.3.3藥物的離解程度

離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快。鈉鉀氯離子能滲透過(guò)胎盤(pán)的血管合體膜．但比水,尿素及其他未帶電荷的小分子物質(zhì)通過(guò)胎盤(pán)的速度慢。2.3.4與蛋白的結(jié)合力

藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤(pán)的藥量成反比；藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過(guò)胎盤(pán)。如甲氧西林和雙氯西林與蛋白結(jié)合率分別為

40％和90%,前者通過(guò)胎盤(pán)快。2.3.5胎盤(pán)血流量

如妊娠期孕婦患感染性疾病,合并糖尿病,心臟病,

妊娠高血壓癥等,常能破壞胎盤(pán)屏障,使胎盤(pán)的滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化,有時(shí)使正常情況下不易通過(guò)胎盤(pán)屏障的藥物變得容易通過(guò)。25(三）胎盤(pán)的代謝功能在胎兒形成的早期，胎盤(pán)即具有明顯的合成代謝功能，如合成糖類(lèi)和脂肪，為胎盤(pán)提供營(yíng)養(yǎng)和能源。人類(lèi)足月胎盤(pán)微粒體中存在細(xì)胞色素P450同工酶的活性，故胎盤(pán)有藥物代謝作用；另有報(bào)道，在胎盤(pán)勻漿中加入代謝酶的誘導(dǎo)劑3一甲基膽蒽，可催化苯并芘的芳香羥化反應(yīng)。已知普魯卡因、乙酰水楊酸等均可在胎盤(pán)中代謝，但藥物在胎盤(pán)代謝與母體比較僅占次要地位。26二、胎兒藥物代謝動(dòng)力學(xué)1.藥物在胎兒體內(nèi)的吸收藥物→胎兒體內(nèi)(首過(guò)效應(yīng))

通過(guò)羊膜入羊水(以游離型藥物為主)

羊水中的藥物可被胎兒吞咽進(jìn)入胃腸道,并被吸收入胎兒血循環(huán),其代謝產(chǎn)物由尿中排出,排出的部分代謝物,又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán),形成羊水腸道循環(huán)。胎兒皮膚也吸收藥物272.藥物在胎兒體內(nèi)的分布(受血液布局影響)

血循環(huán)量是主要的影響因素由于胎兒的肝、腦等器官在身體的比例較大，血流量多，藥物經(jīng)臍靜脈約有60％～80％進(jìn)入肝,故肝內(nèi)藥物濃度高。另有部分靜脈血由靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入下腔靜脈達(dá)右心房,減少了藥物在肝內(nèi)的代謝,增高了藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度．這一點(diǎn)對(duì)母體快速靜脈給藥時(shí)應(yīng)予足夠重視。28 3.藥物與血漿蛋白的結(jié)合結(jié)合率低,故胎兒體內(nèi)游離藥物濃度高,較易進(jìn)入組織.

各器官組織的脂質(zhì)和水成分比例與成人不同,如腎上腺和肝臟的脂質(zhì)成分高而磷脂相對(duì)低,故脂質(zhì)性藥物不宜蓄積294.藥物在胎兒體內(nèi)的代謝-----部位在肝,胎盤(pán)(甾體,多環(huán)碳?xì)浠衔?和腎上腺

胎兒肝的酶缺乏,對(duì)藥物的代謝能力低,T1/2明顯高于母體,因而出現(xiàn)某些藥物的胎兒血藥濃度高于母體。(乙醚、巴比妥、鎂鹽)

多數(shù)藥物經(jīng)胎兒體內(nèi)代謝后其活性下降.但有些藥物代謝后其降解物具有毒性。例如肝微粒酶苯妥英鈉→→→對(duì)羥基苯妥英鈉(干擾葉酸代謝,競(jìng)爭(zhēng)核酸合成酶,呈現(xiàn)致畸作用)．合用酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥時(shí),致畸作用增強(qiáng).305.藥物在胎兒體內(nèi)的排泄妊娠11-14周開(kāi)始胎兒腎雖已有排泄功能,但因腎小球?yàn)V過(guò)率低,藥物及降解物排泄延緩,尤其代謝后形成極性和水溶性均大的物質(zhì),較難通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn),而在胎兒體內(nèi)存積造成損害沙利度胺（反應(yīng)停）致畸的悲劇發(fā)生,就是由于形成水溶性代謝物在胎兒體內(nèi)蓄積所致316.胎兒藥物治療學(xué):

為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常,用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇促胎肺成熟,防治肺玻璃樣變等

選擇藥物時(shí),應(yīng)注意選用不經(jīng)胎盤(pán)代謝,能保持藥效的藥物,如在用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí),選用地塞米松,而不用潑尼松32三、新生兒藥物代謝動(dòng)力學(xué)新生兒胃腸道尚未發(fā)育完善，腸管相對(duì)較長(zhǎng)，腸壁的通透性較大，口服藥物易吸收但不規(guī)則，個(gè)體差異較大，更需注意用藥“個(gè)體化”。新生兒體表面積相對(duì)較大，皮膚角質(zhì)層薄，皮下毛細(xì)血管豐富，外用藥物易通過(guò)皮膚、粘膜吸收而中毒，如用滴鼻凈滴鼻可引起惡心、嘔吐、腹痛、呼吸抑制、心率減慢、體溫下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)，又如硼酸撲粉或軟膏、酒精擦浴、外用紅汞等均可經(jīng)皮膚吸收而引起中毒。33二、新生兒藥物代謝動(dòng)力學(xué)3.1藥物的吸收與給藥途徑3.1.1口服3.1.2肌內(nèi)注射3.1.3皮下注射3.1.4靜脈注射343.2藥物的分布3.2.1體液量大3.2.2脂肪含量低3.2.3器官組織的變化3.2.4蛋白結(jié)合率低353.3藥物的生物轉(zhuǎn)化3.4藥物的排泄36三、小兒各期用藥特點(diǎn)373.1新生兒期給藥途徑不同，藥效不同局部用藥吸收中毒Po吸收個(gè)體差異大ip、im周?chē)h(huán)吸收分布iv-drip

吸收藥效體液分布特點(diǎn)影響藥物濃度體液量水溶性藥物Vd

Cmax藥物最大效應(yīng)

代謝、排泄作用維持時(shí)間脂溶性藥物血中呈游離型濃度藥物中毒39藥物與血漿蛋白結(jié)合力影響藥物作用新生兒血漿蛋白與藥物結(jié)合力血漿、組織中游離型藥物濃度中毒《新生兒核黃疸》40某些肝酶分泌不足或完全缺乏

葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合能力腎臟排泄能力蓄積中毒氯霉素蛋白質(zhì)合成氨基酸、氨自身中毒

《灰嬰綜合征》41

3.2嬰幼兒期

對(duì)病兒尤其是危重病兒，

宜靜脈給藥

口服以糖漿劑為宜

呼吸道狹窄，炎癥時(shí)粘膜腫脹，滲出物多應(yīng)選用支氣管擴(kuò)張藥、祛痰藥43

對(duì)鎮(zhèn)靜劑耐受力較大，但應(yīng)慎用年齡↓→劑量↑年齡↑→劑量↓

44

易發(fā)生消化道疾病腹瀉不宜過(guò)早使用止瀉劑便秘----改善飲食4546調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)代謝

功能不全

3.3兒童期

長(zhǎng)期應(yīng)用雄激素骨骼閉合過(guò)早小兒生長(zhǎng)↓女?huà)肽行曰?7

學(xué)齡(前)期不宜用四環(huán)素、氟哌酸48

特異質(zhì)兒童→嚴(yán)重特異反應(yīng)G6PD溶貧49

生長(zhǎng)發(fā)育障礙

氫考、強(qiáng)地松生長(zhǎng)激素兒童骨成長(zhǎng)及蛋白質(zhì)合成生長(zhǎng)發(fā)育人參、蜂王漿興奮垂體促性腺激素性早熟50

智力發(fā)育障礙長(zhǎng)期應(yīng)用中樞抑制藥，可能抑制兒童的學(xué)習(xí)和記憶功能，出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩或障礙苯二氮卓類(lèi)遺忘作用抗癲癇藥記憶能力51

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)氨基苷類(lèi)第8對(duì)腦神經(jīng)損傷呋喃坦啶多發(fā)性神經(jīng)根炎52四、小兒用藥的特殊反應(yīng)1.藥物敏感性改變2.溶血新生兒黃疸與膽紅素腦病3.高鐵血紅蛋白癥4.出血5.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)6.灰嬰綜合癥7.牙色素沉著8.生長(zhǎng)發(fā)育障礙9.智力發(fā)育障礙10.小兒臨床用藥的矛盾效應(yīng)

第二節(jié)藥物對(duì)胎兒和

新生兒的不良反應(yīng)54新生兒藥物監(jiān)測(cè)的重要性1.日齡、胎齡、病理等因素使不同的藥物代謝有較大差異，即使嚴(yán)格按公斤體重計(jì)算劑量投藥，血漿中藥物濃度可能相差很大。而新生兒時(shí)期個(gè)體差別較任何年齡組均大．2.多數(shù)常用藥物如抗生素、抗驚厥藥等不能只根據(jù)治療反應(yīng)來(lái)決定用藥。3.藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較兒童及成人高2-3倍。55新生兒藥物監(jiān)測(cè)常用藥物

常用藥物劑量與血藥濃度藥名C給藥方法頭孢噻肟鈉腦膜炎:50mg/(kg·d)，1周每8h1次，2-4周每6h1次。一般感染：25mg/（kg·d)，每6h1次．地高辛0.5-2.5ng/ml5μg/(kg.d),每12h1次苯巴比妥15-40ng/ml負(fù)荷量15-20mg/kg分二次即刻，維持量3mg/(kg.d)氨茶堿4-15μg/ml5mg/kg靜脈緩?fù)?5min推入），維持量為2-3mg/(kg·d)，分2或3次口服或靜脈推入56

一、藥物的致畸作用在畸胎發(fā)生學(xué)中有致畸原的概念，它是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個(gè)體結(jié)構(gòu)或功能畸形的物質(zhì)。致畸原可以是物理性的，如放射線；也可以是生物性的，如風(fēng)疹病毒等。藥物是重要的致畸原之一，藥源性先天性畸形約占整個(gè)先天性畸形的1％。57

畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織接觸致畸原的數(shù)量和時(shí)間等多方面因素，例如致畸原是否在胚胎組織中蓄積，達(dá)到或者超過(guò)致畸作用的閾值等，又如有生育先天性畸形兒既往史的婦女，再生育先天性畸形兒的幾率明顯高于無(wú)此既往史的婦女。藥物和其他化學(xué)物質(zhì)以單純擴(kuò)散的方式透過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)，當(dāng)血藥濃度在母體與胎兒間有足夠濃度梯度時(shí)，幾乎所有藥物和其它化學(xué)物質(zhì)（包括分子量較大、脂溶性較低的藥物）都能從母體通過(guò)胎盤(pán)向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)。58

因此，藥物等能否致畸的關(guān)鍵在于這些物質(zhì)透過(guò)胎盤(pán)后在胚胎組織中達(dá)到的濃度和蓄積的時(shí)間。先天性畸形的發(fā)生是遺傳基因和致畸原等危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果，例如單卵雙胞胎同時(shí)發(fā)生先天性畸形的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于雙卵雙胞胎的嬰兒。注：藥物的致畸作用研究，主要是用動(dòng)物進(jìn)行的，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)際可能完全不同甚至相反，因此切不可以認(rèn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)致畸作用就是安全的。藥物對(duì)人類(lèi)的致畸作用都來(lái)源于藥物流行病學(xué)的研究，例如：有名的藥物致畸歷史事件-反應(yīng)停事件就是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)致畸作用，而在上市后2-3年才被發(fā)現(xiàn)可致胎兒“海豹式”短肢畸形。所以給孕婦不得已用藥時(shí)，要密切注意和觀察用藥后的情況59一、具有致畸作用的藥物

（一）苯妥英鈉類(lèi)與巴比妥類(lèi)（二）碳酸鋰（三）己烯雌酚（四）避孕藥（五）鏈霉素（六）四環(huán)素族（七）維生素A類(lèi)（八）抗凝藥（九）抗惡性腫瘤藥（十）糖皮質(zhì)激案（十一）抗甲狀腺藥（十二）酒精的致崎作用（十三）吸煙與先天性機(jī)型63二.可能影響胎兒發(fā)育的藥物簡(jiǎn)單舉幾個(gè)例子及可能造成的損害1.四環(huán)素類(lèi)2.鋰類(lèi)3.苯妥英鈉4.喹諾酮類(lèi)等等*******60三、母親藥物濫用對(duì)胎兒的影響

四、藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng)

(一）可引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疽的藥物

(二）可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物（三）抗生素對(duì)新生兒的不良影響（四）抗高血壓藥（五）解熱鎮(zhèn)痛藥62新生兒常見(jiàn)疾病的合理用藥新生兒窒息新生兒驚厥新生兒敗血癥新生兒呼吸窘迫綜合癥63新生兒窒息發(fā)病原因:胎兒窘迫:

因產(chǎn)母合并有各種疾病而致胎盤(pán)灌注障礙,胎盤(pán)或臍帶功能異常,胎兒缺氧時(shí)間過(guò)久且在出生前未能得到糾正．呼吸中樞受抑制或損害胎兒顱內(nèi)出血及腦組織缺氧時(shí)間長(zhǎng)；產(chǎn)婦應(yīng)用麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑,經(jīng)胎盤(pán)入胎兒體內(nèi)致呼吸中樞受抑制；胎兒吸入羊水、粘液等，引起呼吸道阻塞，影響氣體交換；胎兒胎內(nèi)肺炎、肺發(fā)育不良、心臟發(fā)育畸形64新生兒窒息的藥物治療1.糾正酸中毒

5％碳酸氫鈉3-5ml/kg加25％葡萄糖l0ml,5min內(nèi)自臍靜脈緩慢注入，注意注射速度過(guò)快可引起腦脊液pH改變過(guò)速產(chǎn)生呼吸抑制。必要時(shí)重復(fù)給藥，但應(yīng)有血?dú)夥治鼋Y(jié)果作參考。2.心內(nèi)注射強(qiáng)心劑無(wú)心跳（出生時(shí)無(wú)心跳、或搶救過(guò)程中心跳暫停）可心內(nèi)注射尼可剎米或1‰腎上腺素0.2-0.5ml。653.給氧

一般吸氧至青紫消失，呼吸平穩(wěn)為止。復(fù)蘇后動(dòng)脈血PO2≥6.7kPa,PCO2≤6.7kPa,pH≥7.3時(shí)可以停止吸氧。4.預(yù)防感染

需要時(shí)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

66新生兒驚厥定義:

多種原因所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的一種癥狀可致通氣障礙,增加氧和能量的消耗,影響細(xì)胞增殖和腦的生長(zhǎng)發(fā)育一般存在嚴(yán)重的原發(fā)病,可造成腦損傷.67新生兒驚厥的治療

治療原發(fā)病糾正生化代謝失調(diào)抗驚厥藥物的應(yīng)用68原發(fā)病圍期并發(fā)癥（如缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血、腦挫傷）代謝障礙（如低血糖、低血鈣、低血鎂、低血鈉、高血鈉、高膽紅素血癥、維生素B6缺乏或依賴(lài)癥、先天性氨基酸代謝異常）感染及遺傳性疾病等，其中尤為以缺氧缺血性腦病，顱內(nèi)出血及低血鈣為常見(jiàn)胎兒對(duì)于某些成癮性藥物產(chǎn)生依賴(lài)，出生后出現(xiàn)戒斷癥狀也表現(xiàn)為驚厥69抗驚厥藥物的應(yīng)用

苯巴比妥每次給苯巴比妥5-7mg/kg肌注,6-8h1次；緊急情況下，可予靜脈注射(靜注起效快,維持時(shí)間長(zhǎng),副作用小)

首次給藥10-15mg/kg,2-3min內(nèi)靜脈緩慢注入。若首次給藥后驚厥未止，可追加1-2次，每次5mg/kg,總負(fù)荷量20-30mg/kg,第二次予以維持量4-5mg/(kg·d)，1次或2次靜脈注射。最好在應(yīng)用有效量2h采血測(cè)藥物濃度。控制驚厥最低有效濃度為10-12μg/ml,一般認(rèn)為血藥濃度維持在15-30μg/ml有效，大于60μg/ml可出現(xiàn)反應(yīng)低下，肌張力減弱乃至嚴(yán)重的肌無(wú)力等毒性反應(yīng)。故為保證安全，血藥濃度不應(yīng)超出40μg/ml。70苯妥英鈉負(fù)荷量15-20mg/kg,首次l0mg/kg,如15min內(nèi)抽搐未停止，按每次5mg/kg重復(fù)使累積劑量達(dá)20mg/kg,維持量為開(kāi)始時(shí)5mg/(kg·d),以后隨日齡增加但要監(jiān)測(cè)血藥濃度以隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，其有效血藥濃度為10-20ug/ml,靜脈注射劑量過(guò)大或過(guò)快可誘發(fā)心率失常，須嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下給藥一般用藥時(shí)用生理鹽水稀釋至0.lmg/ml，靜脈滴注30min以上，最快速度為O.5mg/(kg·min),71糾正生化代謝失調(diào)

1.糾正低血糖

先以25％葡萄糖2-4ml/kg于3-5min內(nèi)靜脈推注，繼而用10％葡萄糖5-6ml/(kg·h）靜脈滴注，維持血糖在正常稍高水平2.糾正低血鈣

血鈣濃度低于1.75mmol/L靜脈滴注10％葡萄糖酸鈣1-2ml/kg,同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心率，如因低血鈣引起的驚厥，在血鈣濃度恢復(fù)正常后抽搐可停止，此后應(yīng)口服或靜脈給維持量元素鈣45-60mg/(kg·d）3.糾正低血鎂

血鎂濃度低于0.65mmol/L,可確診為低鎂，可用50％硫酸鎂0.2ml/kg肌注，8-12h后可重復(fù)給藥，若有效可給50％硫酸鎂0.lml/(kg·d)維持（稀釋5倍后口服）4.糾正維生素B6缺乏或依賴(lài)

靜注維生素B650mg試驗(yàn)性治療而確診，給藥同時(shí)作腦電圖監(jiān)護(hù)。72新生兒敗血癥

發(fā)生率高:占活產(chǎn)嬰的1%-10％病死率較高，處理棘手，易致嚴(yán)重的并發(fā)癥預(yù)后嚴(yán)重，故一旦疑為敗血癥，應(yīng)及時(shí)取血培養(yǎng)，并即開(kāi)始治療致病菌:20世紀(jì)30-40年代---溶血性鏈球菌

50-60年代----金黃色葡萄球菌

70年代后-----GBS菌,其次為大腸桿菌(USA)

金黃色葡萄球菌為多見(jiàn)（出生后3d以?xún)?nèi)以革蘭陰性桿菌為多見(jiàn)）。73新生兒敗血癥的藥物治療迅速控制感染:

選用抗生素時(shí)，均應(yīng)兼顧球菌和桿菌（如青霉素加氨基糖苷類(lèi))

注意新生兒的生理特點(diǎn)與出生體重，低體重兒選用第三代頭孢；出生日齡大于7d者，可考慮選用阿米卡星加第三代頭孢菌素靜脈用藥:74支持治療:若伴發(fā)休克者可用血漿或白蛋白擴(kuò)容，如糾正酸中毒和擴(kuò)容后仍無(wú)改善,可靜滴多巴胺5-20μg/(kg·min)必要時(shí)可考慮用粒細(xì)胞集落刺激因子，以增加抗生素功效及提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力。75新生兒呼吸窘迫綜合癥(RDS)定義:出生后為久，出現(xiàn)和進(jìn)行性呼吸困難，乃至呼吸衰竭。多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，也可見(jiàn)于剖宮產(chǎn)兒，產(chǎn)母患有糖尿病或妊娠高血壓癥的新生兒。病理特點(diǎn):肺泡壁及細(xì)支氣管壁上復(fù)以嗜伊紅的透明膜和肺不張，故又稱(chēng)新生兒透明膜病(HMD)病因:主要是缺乏肺泡表面活性物質(zhì)引起的肺泡表面張力增加,造成肺泡塌陷76治療:保暖,給氧,糾正電解質(zhì)紊亂和酸中毒并給予抗生素預(yù)防感染,如伴水腫給予降壓

1.20%甘露醇5-10ml/kg,靜脈快速靜滴

2.氧療時(shí),最好在吸氧前先霧化,以面罩給氧為宜

3.正壓時(shí),氧濃度40%,壓力0.59-0.79kpa,一旦青紫消失即停.4.若氧濃度過(guò)高或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可引起眼晶狀體后纖維增生和視網(wǎng)膜脫離,故應(yīng)間斷給氧為宜77新生兒用藥注意事項(xiàng)熟悉特點(diǎn),避免濫用藥物嚴(yán)格掌握用藥劑量,做到個(gè)體化給藥選擇合適的給藥途徑熟悉禁用和慎用藥物78第三節(jié)分娩期及哺乳期用藥

79一、分娩期用藥宮縮劑和宮縮抑制劑解痙鎮(zhèn)靜劑血管擴(kuò)張劑強(qiáng)心利尿劑抗生素(一)鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用(二)子宮收縮藥和抑制藥產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用:

哌替啶,肌內(nèi)注射50-100mg,鎮(zhèn)痛可持續(xù)4h,血中最高濃度在用藥后2-3h,故讓胎兒在用藥后1h或4h后娩出為好.產(chǎn)程中麻醉藥的應(yīng)用:

局部麻醉或硬膜外阻滯麻醉80地諾前列酮,地諾前列素(多用于人工流產(chǎn),中期引產(chǎn))1、催產(chǎn)素、引產(chǎn)用藥縮宮素（催產(chǎn)素）前列腺素制劑2、產(chǎn)后止血用藥麥角新堿縮宮素（催產(chǎn)素）3、防早產(chǎn)用藥：子宮收縮抑制劑硫酸鎂、B2受體激動(dòng)藥、鈣拮抗劑等

硫酸鎂(除了具有抗驚厥的作用,同時(shí)有抑制子宮平滑肌的作用,也是鈣拮抗藥,并可降低子宮肌對(duì)催產(chǎn)素的敏感性)

硝苯地平(抑制鈣離子由細(xì)胞外向內(nèi)轉(zhuǎn)移,首劑口服

30mg,15-60min起效,每8h,可補(bǔ)服70mg)

沙丁胺醇(改善胎盤(pán)血循環(huán),延緩早產(chǎn),4～8mg/次,3-4次

/d,2-3d后停藥,妊娠合并心臟病,甲亢及糖尿病者忌用)81子宮收縮藥和子宮收縮抑制藥的應(yīng)用(治療早產(chǎn)常用的藥物):防治子癇抽搐藥物:首選藥物為硫酸鎂1.作用機(jī)制：鎂離子可抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢對(duì)乙酰膽堿的釋放,阻斷神經(jīng)肌肉接頭的傳導(dǎo),從而使骨骼肌松弛,故能有效地預(yù)防和控制子癇發(fā)作;

鎂離子尚可使血管內(nèi)皮合成PGI增多,血管擴(kuò)張,痙攣解除,血壓下降;

鎂依賴(lài)的ATP酶恢復(fù)功能,有利于鈉泵的運(yùn)轉(zhuǎn),達(dá)到消除腦水腫,降低中樞神經(jīng)細(xì)胞興奮性,制止抽搐的目的。82防治子癇抽搐藥物---硫酸鎂

2.用藥方法:

肌內(nèi)注射(血藥濃度不穩(wěn)定，并有局部疼痛):25％硫酸鎂20ml加2％普魯卡因2ml,深部肌內(nèi)注射,每6h一次靜脈給藥:首次負(fù)荷量用25％硫酸鎂16ml溶于25％葡萄糖液l0ml中，緩慢靜脈注射（不少于5min)，繼而以25％硫酸鎂60ml溶于10％葡萄糖液1000ml中靜脈滴注,滴注速度以每小時(shí)1g為宜,最快不超過(guò)2g.

日總量控制在20-25g.833.毒性反應(yīng):

硫酸鎂過(guò)量可使心肌收縮功能和呼吸受抑制,危及生命.

正常孕婦血清鎂離子濃度為0.75-lmmol/L，治療有效血鎂濃度為1.7-3mmo1/L，中毒癥狀時(shí)(膝反射消失)血清鎂濃度達(dá)3.5-5.0mmol/L,當(dāng)血Mg2+濃度達(dá)5.5-7.0mmol/L

時(shí)全身肌張力減低,呼吸抑制,當(dāng)超過(guò)7.5mmo1/L時(shí)心跳停止。84母乳補(bǔ)養(yǎng)的新生兒用藥必要性:

對(duì)嬰兒有益對(duì)母親有益藥物的分布

母親服用地高辛后，乳汁中含量甚微。服用乙醇、異煙肼及甲硝唑等藥物后，則乳汁含量高。85藥物通過(guò)母乳進(jìn)入新生兒體內(nèi)的數(shù)量主要與兩方面因素有關(guān):藥物本身性質(zhì)：分子量、解離度、脂溶性等一、乳母所用藥量、用藥次數(shù)和給藥途徑等：直接影響到乳兒可能接受的藥量二、是新生兒能從母乳中攝入藥物的量,這又取決于藥物被新生兒吸收數(shù)量的多少三、每日哺乳量和哺乳時(shí)間等注意：幾乎所有可進(jìn)入母體血循環(huán)的藥物均可進(jìn)入乳汁86藥物從乳汁中排泄:排出