第四十七章-抗惡性腫瘤藥物講述課件

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticDrugs

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticD1學習要求：1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化機制及共同的不良反應。3.了解腫瘤細胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。2022/12/212抗惡性腫瘤藥物學習要求：2022/12/142抗惡性腫瘤藥物概述

目前治療措施：

化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病2022/12/213抗惡性腫瘤藥物概述惡性腫瘤癌2022/12/143抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展2022/12/214抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療2022/12腫瘤細胞生物學與藥物治療關(guān)系

細胞周期細胞凋亡細胞的增殖失控與端粒酶細胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活2022/12/215抗惡性腫瘤藥物腫瘤細胞生物學與藥物治療關(guān)系2022/12/145抗惡性腫瘤化療適應證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤;某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌;實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療,或有復發(fā)和播散者;實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.2022/12/216抗惡性腫瘤藥物化療適應證造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋

化療的兩大障礙毒性反應耐藥性2022/12/217抗惡性腫瘤藥物化療的兩大障礙毒性反應2022/12/147抗惡惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細胞因子腫瘤細胞誘導分化藥:維A酸腫瘤細胞凋亡誘導藥:亞砷酸,抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥

新生血管生成抑制藥:Avastin腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米,環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物:目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）2022/12/218抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤治療的新藥物生物反應調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細胞第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制

一根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類

烷化劑:氮介類,乙烯亞胺類,亞硝胺類等

抗代謝藥:葉酸,嘧啶,嘌呤類似物

抗腫瘤抗生素:絲裂霉素,博來霉素,放線菌素等;

抗腫瘤植物藥:長春堿類,喜樹堿類,紫杉醇等

激素:腎上腺皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素及其拮抗藥;

其它:鉑類配合物和酶等2022/12/219抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制一根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來二、作用機制

1.細胞生物學機制

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖;誘導分化；誘導死(凋）亡;

二、作用機制

1.細胞生物學機制

腫瘤102022/12/2111抗惡性腫瘤藥物2022/12/1411抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細胞增殖群/全部腫瘤細胞群;控制點（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界點;細胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時相的細胞,甚至G0期細胞的藥物;細胞周期(時相)特異性藥物(CCSA):僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細胞不敏感的藥物.2022/12/2112抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細胞增2.生物化學機制

?干擾核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成阻止核甘酸聚合

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能;?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成;?干擾蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能,干擾氨基酸供應;?調(diào)節(jié)激素平衡

2022/12/2113抗惡性腫瘤藥物2.生物化學機制2022/12/1413抗惡性腫瘤藥2022/12/2114抗惡性腫瘤藥物2022/12/1414抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性

天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細胞;

獲得性耐藥性

(acquiredresistance):對原來敏感的藥物,治療一段時間后不敏感;

多藥（向）耐藥性

(mutildrugresistance):是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同,作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學基礎(chǔ)腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。2022/12/2115抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性耐藥性的遺傳學基礎(chǔ)腫瘤細胞在增耐藥機制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外。3、改變代謝途徑使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其表達產(chǎn)物可修復藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細胞凋亡。2022/12/2116抗惡性腫瘤藥物耐藥機制：2022/12/1416抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應

1.近期毒性

（1）共有反應

骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外;

消化道反應：惡心、嘔吐脫發(fā)2022/12/2117抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應2022/12/1417抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應：博來霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇2022/12/2118抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應2022/12/1418抗惡性腫瘤

2.遠期毒性

第二原發(fā)性惡性腫瘤不育和致畸

2022/12/2119抗惡性腫瘤藥物2.遠期毒性2022/12/1419抗惡性第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.胸苷酸合成酶抑制劑

5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預防)2022/12/2120抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細胞白血病）4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：S,慢粒；同步化（G1期）。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S,兒童急淋（維持治療）、絨癌。2022/12/2121抗惡性腫瘤藥物5.DNA多聚酶抑制劑4.核苷酸還原酶這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。2022/12/2122抗惡性腫瘤藥物這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物藥物作用時期作用機制臨床應用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復制急粒；消化道癌單核細胞白血病2022/12/2123抗惡性腫瘤藥物藥物作用時期作用機制臨床應用甲氨蝶呤

（-）脫氧胸苷酸合成兒二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)1.烷化劑

特點：化學性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。

作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害細胞死亡;二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)24塞替哌

(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：環(huán)磷酰胺

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜:惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預防)。2022/12/2125抗惡性腫瘤藥物塞替哌(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；氮卡莫司汀

(carmustine)：脂溶性高，易透過血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細胞增多癥；閉經(jīng)、睪丸萎縮。2022/12/2126抗惡性腫瘤藥物卡莫司汀(carmustine)：白消安(busulfa2.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；

G2和M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

?絲裂霉素

(mitomycin)：廣譜；具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復制；使DNA斷裂）；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌,慢粒。2022/12/2127抗惡性腫瘤藥物2.破壞DNA的抗生素類2022/12/1427抗惡3.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP),卡鉑

(carboplatin)：

Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；非精原細胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；腎和耳毒性。4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿

(camptothecine):

胃腸癌、絨癌、惡性葡萄胎,急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide):

睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

2022/12/2128抗惡性腫瘤藥物3.破壞DNA的鉑類配合物2022/12/1428三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

共性：嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；惡性葡萄胎,絨癌,腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。

?多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心肌退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫.三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物29四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)?長春堿

(vinblatine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

?紫杉醇

(paclitaxel)：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應。2022/12/2130抗惡性腫瘤藥物四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2022/12/1430抗2.干擾核蛋白體功能的藥物

?三尖杉酯堿

(harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。3.影響氨基酸供應的藥物G1?L-門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應、精神癥狀。

2022/12/2131抗惡性腫瘤藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物2022/12/1431抗惡五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補充或拮抗調(diào)節(jié)平衡

糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬:乳腺癌,卵巢癌

2022/12/2132抗惡性腫瘤藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物2022/12/1432第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:減少毒性重疊,降低毒性;強的松,博來酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉;甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣2.從生化機制考慮:MTX+6-MP1.從細胞增殖動力學考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:334.從抗瘤譜考慮:胃腸道癌:氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂酶素,羥基脲;鱗癌:博來酶素,甲氨蝶呤;肉瘤:環(huán)磷酰胺,順鉑,多柔比星;骨肉瘤:多柔比星,甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣;腦瘤:亞硝脲,羥基脲.2022/12/2134抗惡性腫瘤藥物4.從抗瘤譜考慮:2022/12/1434抗惡性腫瘤藥物鬼臼鬼臼35紅豆杉2022/12/2136抗惡性腫瘤藥物紅豆杉2022/12/1436抗惡性腫瘤藥物喜樹2022/12/2137抗惡性腫瘤藥物喜樹2022/12/1437抗惡性腫瘤藥物影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應，包括變態(tài)反應（過敏反應）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。2022/12/2138抗惡性腫瘤藥物影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應答反應：①感應期是巨噬細胞和免疫活性細胞處理和識別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；③效應期致敏淋巴細胞或抗體與相應靶細胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細胞免疫或體液免疫效應。正常的免疫應答反應在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制或增強的作用。2022/12/2139抗惡性腫瘤藥物機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應答反應：①感應期是一、免疫抑制藥共同特點：①缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免疫反應均有抑制作用；②對初次免疫應答反應的抑制作用較強，對再次則弱；③藥物作用與給藥時間、抗原刺激時間間隔和先后順序密切相關(guān)；④多數(shù)有非特異性抗炎作用。2022/12/2140抗惡性腫瘤藥物一、免疫抑制藥共同特點：①缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免主要藥物：環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質(zhì)激素類，抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巰嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴細胞球蛋白，霉酚酸酯，萊氟米特。2022/12/2141抗惡性腫瘤藥物主要藥物：2022/12/1441抗惡性腫瘤藥物二、免疫增強藥增強機體特異性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、腫瘤的輔助治療藥。主要藥物：免疫佐劑，干擾素，白細胞介素－2，依他西脫，轉(zhuǎn)移因子，胸腺素，左旋咪唑，異丙肌苷。2022/12/2142抗惡性腫瘤藥物二、免疫增強藥增強機體特異性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制,抗腫瘤可分為哪幾類,各舉2個代表藥?試述抗惡性腫瘤藥的用藥原則?簡述環(huán)磷酰胺的抗瘤活性和抗瘤譜?其引起化學性膀胱炎的原因和防治方法?思考題2022/12/2143抗惡性腫瘤藥物根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制,抗腫瘤可分為哪幾類,各舉2個代表藥A.氟尿嘧啶B環(huán)磷酰胺C.博來酶素D.紫杉醇E.甲氨蝶呤F.羥基脲.可引起出血性膀胱炎的藥物是:()需要用甲酰四氫葉酸鈣減輕骨髓毒性的是:()用于治療鱗狀上皮癌的抗癌藥是:()作為同步化藥物,使腫瘤細胞集中于G1期的是:()屬于微管蛋白活性抑制藥的是:()EDFCB2022/12/2144抗惡性腫瘤藥物A.氟尿嘧啶EDFCB2022/12/1444抗惡性腫瘤藥物End!2022/12/2145抗惡性腫瘤藥物End!2022/12/1445抗惡性腫瘤藥物第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticDrugs

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticD46學習要求：1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化機制及共同的不良反應。3.了解腫瘤細胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。2022/12/2147抗惡性腫瘤藥物學習要求：2022/12/142抗惡性腫瘤藥物概述

目前治療措施：

化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病2022/12/2148抗惡性腫瘤藥物概述惡性腫瘤癌2022/12/143抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展2022/12/2149抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療2022/12腫瘤細胞生物學與藥物治療關(guān)系

細胞周期細胞凋亡細胞的增殖失控與端粒酶細胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活2022/12/2150抗惡性腫瘤藥物腫瘤細胞生物學與藥物治療關(guān)系2022/12/145抗惡性腫瘤化療適應證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤;某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌;實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療,或有復發(fā)和播散者;實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.2022/12/2151抗惡性腫瘤藥物化療適應證造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋

化療的兩大障礙毒性反應耐藥性2022/12/2152抗惡性腫瘤藥物化療的兩大障礙毒性反應2022/12/147抗惡惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細胞因子腫瘤細胞誘導分化藥:維A酸腫瘤細胞凋亡誘導藥:亞砷酸,抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥

新生血管生成抑制藥:Avastin腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米,環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物:目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）2022/12/2153抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤治療的新藥物生物反應調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細胞第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制

一根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類

烷化劑:氮介類,乙烯亞胺類,亞硝胺類等

抗代謝藥:葉酸,嘧啶,嘌呤類似物

抗腫瘤抗生素:絲裂霉素,博來霉素,放線菌素等;

抗腫瘤植物藥:長春堿類,喜樹堿類,紫杉醇等

激素:腎上腺皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素及其拮抗藥;

其它:鉑類配合物和酶等2022/12/2154抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制一根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來二、作用機制

1.細胞生物學機制

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖;誘導分化；誘導死(凋）亡;

二、作用機制

1.細胞生物學機制

腫瘤552022/12/2156抗惡性腫瘤藥物2022/12/1411抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細胞增殖群/全部腫瘤細胞群;控制點（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界點;細胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時相的細胞,甚至G0期細胞的藥物;細胞周期(時相)特異性藥物(CCSA):僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細胞不敏感的藥物.2022/12/2157抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細胞增2.生物化學機制

?干擾核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成阻止核甘酸聚合

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能;?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成;?干擾蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能,干擾氨基酸供應;?調(diào)節(jié)激素平衡

2022/12/2158抗惡性腫瘤藥物2.生物化學機制2022/12/1413抗惡性腫瘤藥2022/12/2159抗惡性腫瘤藥物2022/12/1414抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性

天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細胞;

獲得性耐藥性

(acquiredresistance):對原來敏感的藥物,治療一段時間后不敏感;

多藥（向）耐藥性

(mutildrugresistance):是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同,作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學基礎(chǔ)腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。2022/12/2160抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性耐藥性的遺傳學基礎(chǔ)腫瘤細胞在增耐藥機制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外。3、改變代謝途徑使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其表達產(chǎn)物可修復藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細胞凋亡。2022/12/2161抗惡性腫瘤藥物耐藥機制：2022/12/1416抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應

1.近期毒性

（1）共有反應

骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外;

消化道反應：惡心、嘔吐脫發(fā)2022/12/2162抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應2022/12/1417抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應：博來霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇2022/12/2163抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應2022/12/1418抗惡性腫瘤

2.遠期毒性

第二原發(fā)性惡性腫瘤不育和致畸

2022/12/2164抗惡性腫瘤藥物2.遠期毒性2022/12/1419抗惡性第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.胸苷酸合成酶抑制劑

5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預防)2022/12/2165抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細胞白血?。?.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：S,慢粒；同步化（G1期）。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S,兒童急淋（維持治療）、絨癌。2022/12/2166抗惡性腫瘤藥物5.DNA多聚酶抑制劑4.核苷酸還原酶這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。2022/12/2167抗惡性腫瘤藥物這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物藥物作用時期作用機制臨床應用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復制急粒；消化道癌單核細胞白血病2022/12/2168抗惡性腫瘤藥物藥物作用時期作用機制臨床應用甲氨蝶呤

（-）脫氧胸苷酸合成兒二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)1.烷化劑

特點：化學性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。

作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害細胞死亡;二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)69塞替哌

(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：環(huán)磷酰胺

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜:惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預防)。2022/12/2170抗惡性腫瘤藥物塞替哌(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；氮卡莫司汀

(carmustine)：脂溶性高，易透過血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細胞增多癥；閉經(jīng)、睪丸萎縮。2022/12/2171抗惡性腫瘤藥物卡莫司汀(carmustine)：白消安(busulfa2.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；

G2和M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

?絲裂霉素

(mitomycin)：廣譜；具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復制；使DNA斷裂）；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌,慢粒。2022/12/2172抗惡性腫瘤藥物2.破壞DNA的抗生素類2022/12/1427抗惡3.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP),卡鉑

(carboplatin)：

Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；非精原細胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；腎和耳毒性。4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿

(camptothecine):

胃腸癌、絨癌、惡性葡萄胎,急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide):

睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

2022/12/2173抗惡性腫瘤藥物3.破壞DNA的鉑類配合物2022/12/1428三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

共性：嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；惡性葡萄胎,絨癌,腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。

?多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心肌退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫.三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物74四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)?長春堿

(vinblatine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

?紫杉醇

(paclitaxel)：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應。2022/12/2175抗惡性腫瘤藥物四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2022/12/1430抗2.干擾核蛋白體功能的藥物

?三尖杉酯堿

(harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。3.影響氨基酸供應的藥物G1?L-門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應、精神癥狀。

2022/12/2176抗惡性腫瘤藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物2022/12/1431抗惡五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補充或拮抗調(diào)節(jié)平衡

糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬:乳腺癌,卵巢癌

2022/12/2177抗惡性腫瘤藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物2022/12/1432第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:減少毒性重疊,降低毒性;強的松,博來酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉;