陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿課件

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmalnoctur陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿定義病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷鑒別診斷治療預(yù)后陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿定義定義陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿:是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷引起的溶血性貧血良性克隆性疾病臨床表現(xiàn)--以間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血和睡眠后血紅蛋白尿，伴有全血細(xì)胞減少和反復(fù)靜脈血栓形成發(fā)病高發(fā)年齡20-40歲，男性明顯多于女性定義陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿:是一種后天獲得性造血干病因和發(fā)病機(jī)制PIG-A：磷脂酰肌醇糖苷-AGPI：糖化磷脂酰肌醇CD59：反應(yīng)性溶血膜抑制因子CD55：衰變加速因子PNHⅠ型紅細(xì)胞：對補(bǔ)體敏感性正常PNHⅡ型紅細(xì)胞：對補(bǔ)體中度敏感PNHⅢ型紅細(xì)胞：對補(bǔ)體高度敏感病因和發(fā)病機(jī)制PIG-A：磷脂酰肌醇糖苷-A病因和發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞的PIG－A基因發(fā)生突變糖化磷脂酰肌醇錨磷脂（GPI）合成障礙錨連蛋白CD59和CD55補(bǔ)體調(diào)解蛋白不能通過GPI連接于紅細(xì)胞膜上紅細(xì)胞對補(bǔ)體敏感性增加，發(fā)生血管內(nèi)溶血CD55：在補(bǔ)體激活的C3、C5轉(zhuǎn)化酶水平起抑制作用CD59：阻止液相的補(bǔ)體C9轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合物基因突變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平，PNH患者紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核及淋巴細(xì)胞上GPI錨連蛋白均丟失，出現(xiàn)全血細(xì)胞減少病因和發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞的PIG－A基因發(fā)生突變RBCC5aC5bC5轉(zhuǎn)化酶C6C7C8C9C9MACRBCC5aC5bC5轉(zhuǎn)化酶C6C7C8C9C9MAC臨床表現(xiàn)一、血紅蛋白尿二、血細(xì)胞減少的表現(xiàn)三、血栓形成臨床表現(xiàn)（一）血紅蛋白尿典型表現(xiàn)--睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿大部分患者病程中有血紅蛋白尿發(fā)作，但只有1/4以此為首發(fā)重者尿色呈醬油或紅葡萄酒樣，伴乏力、胸骨后疼痛、腰腹疼痛及發(fā)熱，持續(xù)1-2天輕者僅尿潛血陽性血紅蛋白尿多以清晨較重補(bǔ)體作用最適宜PH6.8~7.0（一）血紅蛋白尿典型表現(xiàn)--睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿睡眠后溶血加重機(jī)制：

①睡眠時酸性代謝產(chǎn)物積聚，血PH值下降

②替代途徑激活補(bǔ)體血PH↓:呼吸中樞敏感性↓血流緩慢或淤滯誘因：感染、月經(jīng)、飲酒、過勞、藥物手術(shù)、輸血、情緒波動（一）血紅蛋白尿睡眠后溶血加重機(jī)制：（一）血紅蛋白尿（二）全血細(xì)胞減少貧血：小細(xì)胞低色素性貧血PNH-AA綜合征感染:中性粒細(xì)胞減少和功能缺陷出血:血小板減少可引起出血

（二）全血細(xì)胞減少貧血：小細(xì)胞低色素性貧血（三）血栓形成血栓：主要累及靜脈系統(tǒng)，包括肝靜脈、腸系膜靜脈、腦和肢體末梢血管Budd-Chiari綜合征：較常見，為門靜脈血栓形成表現(xiàn)腹痛、肝臟迅速腫大、黃疸和腹水，嚴(yán)重者可致死血栓可能與溶血產(chǎn)生促凝物質(zhì)和血小板活化有關(guān)（三）血栓形成血栓：主要累及靜脈系統(tǒng)，包括肝靜脈、實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象二、骨髓象三、血管內(nèi)溶血檢查四、診斷性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象（一）血象血紅蛋白，紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞正細(xì)胞或大細(xì)胞性，也可呈小細(xì)胞低色素性血涂片可見有核紅細(xì)胞、紅細(xì)胞碎片粒細(xì)胞通常中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶血小板全血細(xì)胞:50%（一）血象血紅蛋白，紅細(xì)胞（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯骨髓增生程度有時可低下血管內(nèi)溶血，尿丟失鐵，骨髓鐵染色可見細(xì)胞內(nèi)外鐵減少（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯血液生化檢查

游離血紅蛋白升高非結(jié)合膽紅素升高乳酸脫氫酶升高結(jié)合珠蛋白降低血液結(jié)合素降低血液生化檢查游離血紅蛋白升高（四）診斷性試驗(yàn)

特異性血清學(xué)試驗(yàn)：

酸化血清溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）--確診，特異性高，敏感性差蛇毒因子溶血試驗(yàn)熱溶血試驗(yàn)蔗糖溶血試驗(yàn)流式細(xì)胞術(shù)檢測CD55、CD59：表達(dá)下降?95%流式細(xì)胞術(shù)檢測FLAER--新方法、更敏感、更特異，對微小PNH克隆敏感性較高，不受輸血和溶血影響（四）診斷性試驗(yàn)特異性血清學(xué)試驗(yàn)：診斷臨床表現(xiàn)和血管內(nèi)溶血證據(jù)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查：任兩項(xiàng)陽性1.酸溶血2.蔗糖溶血3.蛇毒因子溶血4.尿含鐵血黃素流式細(xì)胞術(shù)：CD55、CD59表達(dá)下降＞10%PNH與AA可互相轉(zhuǎn)化：PNH-AA綜合征診斷鑒別診斷遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥自身免疫性溶血性貧血陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥骨髓增生異常綜合征再生障礙性貧血鑒別診斷治療一、支持對癥治療二、控制溶血發(fā)作三、血栓形成的防治四、異基因造血干細(xì)胞移植治療1.輸血嚴(yán)重貧血可輸血。為避免輸入補(bǔ)體成分，宜用洗滌紅細(xì)胞輸入的紅細(xì)胞對補(bǔ)體敏感性正常，且能抑制患者自身制造補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞，從而短期減輕或緩解貧血1.輸血嚴(yán)重貧血可輸血。為避免輸入補(bǔ)體成分，宜用洗滌紅細(xì)胞2.雄激素十一酸睪酮、達(dá)那唑、司坦唑醇刺激紅細(xì)胞生成，但不能改變紅細(xì)胞膜缺陷2.雄激素十一酸睪酮、達(dá)那唑、司坦唑醇3.鐵劑有缺鐵證據(jù)，小劑量鐵劑治療常規(guī)劑量的1/3~1/10如有溶血應(yīng)停用3.鐵劑有缺鐵證據(jù)，小劑量鐵劑治療二、控制溶血發(fā)作1.糖皮質(zhì)激素：部分患者有效，可減輕溶血發(fā)作潑尼松0.25~1mg/(kg?d)，短周期應(yīng)用2.碳酸氫鈉：口服或靜點(diǎn)5%碳酸氫鈉，堿化血液、尿液3.抗氧化藥物:保護(hù)細(xì)胞膜，大劑量維生素E4.抗補(bǔ)體單克隆抗體：Eculizumab抗補(bǔ)體C5單抗，阻止膜攻擊復(fù)合物形成二、控制溶血發(fā)作1.糖皮質(zhì)激素：部分患者有效，可減輕溶血發(fā)作三、血栓形成的防治靜脈血栓形成:抗凝或溶栓治療慢性期:可用雙香豆素類口服抗凝劑育齡婦女不宜應(yīng)用口服避孕藥

三、血栓形成的防治靜脈血栓形成:抗凝或溶栓治療四、異基因造血干細(xì)胞移植目前唯一可治愈本病的方法PNH良性疾病，部分患者可能自愈移植有風(fēng)險，權(quán)衡利弊，慎重考慮四、異基因造血干細(xì)胞移植目前唯一可治愈本病的方法預(yù)后中位生存期：10－15年部分患者病情逐漸減輕，出現(xiàn)不同程度自發(fā)緩解主要死亡原因：血栓形成、出血和感染除可轉(zhuǎn)變成AA外，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為急性白血病或骨髓增生異常綜合征，預(yù)后不良預(yù)后中位生存期：10－15年

G-6PD缺乏地貧自免溶PNH病因：G-6PD酶缺乏珠蛋白缺如紅細(xì)胞自身抗體紅細(xì)胞膜缺陷不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳獲得性疾病獲得性疾病紅細(xì)胞對補(bǔ)體敏感年齡自幼成人多見20-40歲多見溶血部位：血管外溶血血管外溶血血管外溶血血管內(nèi)溶血血管內(nèi)溶血少數(shù)血管內(nèi)溶血(慢性)臨床表現(xiàn)：誘因(感染等)有有有有貧血有有有有血紅蛋白尿有少少有(睡眠后)

黃疸有有有少肝、脾腫大少數(shù)有半數(shù)半數(shù)G-6PD缺乏

G-6PD缺乏地貧自免溶PNH血象：單純貧血單純貧血可伴血小板減少50%血細(xì)胞減少小細(xì)胞低色素(Evans綜合癥)實(shí)驗(yàn)室檢查：高鐵血紅蛋白還原率HbA2

、HbFCoombs試驗(yàn)+蔗糖溶血試驗(yàn)+

<70%(-地貧)Ham試驗(yàn)+

蛇毒因子溶血試驗(yàn)+CD55-、CD59-細(xì)胞>5%

G-6PD活性血紅蛋白電泳：快速帶<40%(-地貧)

G-6PD缺乏

G-6PD缺乏地貧自免溶PNH治療：尚無根治療法

激素療效+–+++免疫抑制劑––+

輸血濃縮紅細(xì)胞濃縮紅細(xì)胞洗滌紅細(xì)胞洗滌紅細(xì)胞脾切除：不主張有用有用無用雄激素––達(dá)那唑有效部分有效

預(yù)后：10-15年G-6PD缺乏問題：1、血管內(nèi)溶血和血管外溶血的區(qū)別？2、PNH和溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查？3、PNH和溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則？

問題：1、血管內(nèi)溶血和血管外溶血的區(qū)別？謝謝大家謝謝大家陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmalnoctur陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿定義病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷鑒別診斷治療預(yù)后陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿定義定義陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿:是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷引起的溶血性貧血良性克隆性疾病臨床表現(xiàn)--以間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血和睡眠后血紅蛋白尿，伴有全血細(xì)胞減少和反復(fù)靜脈血栓形成發(fā)病高發(fā)年齡20-40歲，男性明顯多于女性定義陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿:是一種后天獲得性造血干病因和發(fā)病機(jī)制PIG-A：磷脂酰肌醇糖苷-AGPI：糖化磷脂酰肌醇CD59：反應(yīng)性溶血膜抑制因子CD55：衰變加速因子PNHⅠ型紅細(xì)胞：對補(bǔ)體敏感性正常PNHⅡ型紅細(xì)胞：對補(bǔ)體中度敏感PNHⅢ型紅細(xì)胞：對補(bǔ)體高度敏感病因和發(fā)病機(jī)制PIG-A：磷脂酰肌醇糖苷-A病因和發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞的PIG－A基因發(fā)生突變糖化磷脂酰肌醇錨磷脂（GPI）合成障礙錨連蛋白CD59和CD55補(bǔ)體調(diào)解蛋白不能通過GPI連接于紅細(xì)胞膜上紅細(xì)胞對補(bǔ)體敏感性增加，發(fā)生血管內(nèi)溶血CD55：在補(bǔ)體激活的C3、C5轉(zhuǎn)化酶水平起抑制作用CD59：阻止液相的補(bǔ)體C9轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合物基因突變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平，PNH患者紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核及淋巴細(xì)胞上GPI錨連蛋白均丟失，出現(xiàn)全血細(xì)胞減少病因和發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞的PIG－A基因發(fā)生突變RBCC5aC5bC5轉(zhuǎn)化酶C6C7C8C9C9MACRBCC5aC5bC5轉(zhuǎn)化酶C6C7C8C9C9MAC臨床表現(xiàn)一、血紅蛋白尿二、血細(xì)胞減少的表現(xiàn)三、血栓形成臨床表現(xiàn)（一）血紅蛋白尿典型表現(xiàn)--睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿大部分患者病程中有血紅蛋白尿發(fā)作，但只有1/4以此為首發(fā)重者尿色呈醬油或紅葡萄酒樣，伴乏力、胸骨后疼痛、腰腹疼痛及發(fā)熱，持續(xù)1-2天輕者僅尿潛血陽性血紅蛋白尿多以清晨較重補(bǔ)體作用最適宜PH6.8~7.0（一）血紅蛋白尿典型表現(xiàn)--睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿睡眠后溶血加重機(jī)制：

①睡眠時酸性代謝產(chǎn)物積聚，血PH值下降

②替代途徑激活補(bǔ)體血PH↓:呼吸中樞敏感性↓血流緩慢或淤滯誘因：感染、月經(jīng)、飲酒、過勞、藥物手術(shù)、輸血、情緒波動（一）血紅蛋白尿睡眠后溶血加重機(jī)制：（一）血紅蛋白尿（二）全血細(xì)胞減少貧血：小細(xì)胞低色素性貧血PNH-AA綜合征感染:中性粒細(xì)胞減少和功能缺陷出血:血小板減少可引起出血

（二）全血細(xì)胞減少貧血：小細(xì)胞低色素性貧血（三）血栓形成血栓：主要累及靜脈系統(tǒng)，包括肝靜脈、腸系膜靜脈、腦和肢體末梢血管Budd-Chiari綜合征：較常見，為門靜脈血栓形成表現(xiàn)腹痛、肝臟迅速腫大、黃疸和腹水，嚴(yán)重者可致死血栓可能與溶血產(chǎn)生促凝物質(zhì)和血小板活化有關(guān)（三）血栓形成血栓：主要累及靜脈系統(tǒng)，包括肝靜脈、實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象二、骨髓象三、血管內(nèi)溶血檢查四、診斷性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象（一）血象血紅蛋白，紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞正細(xì)胞或大細(xì)胞性，也可呈小細(xì)胞低色素性血涂片可見有核紅細(xì)胞、紅細(xì)胞碎片粒細(xì)胞通常中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶血小板全血細(xì)胞:50%（一）血象血紅蛋白，紅細(xì)胞（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯骨髓增生程度有時可低下血管內(nèi)溶血，尿丟失鐵，骨髓鐵染色可見細(xì)胞內(nèi)外鐵減少（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯血液生化檢查

游離血紅蛋白升高非結(jié)合膽紅素升高乳酸脫氫酶升高結(jié)合珠蛋白降低血液結(jié)合素降低血液生化檢查游離血紅蛋白升高（四）診斷性試驗(yàn)

特異性血清學(xué)試驗(yàn)：

酸化血清溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）--確診，特異性高，敏感性差蛇毒因子溶血試驗(yàn)熱溶血試驗(yàn)蔗糖溶血試驗(yàn)流式細(xì)胞術(shù)檢測CD55、CD59：表達(dá)下降?95%流式細(xì)胞術(shù)檢測FLAER--新方法、更敏感、更特異，對微小PNH克隆敏感性較高，不受輸血和溶血影響（四）診斷性試驗(yàn)特異性血清學(xué)試驗(yàn)：診斷臨床表現(xiàn)和血管內(nèi)溶血證據(jù)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查：任兩項(xiàng)陽性1.酸溶血2.蔗糖溶血3.蛇毒因子溶血4.尿含鐵血黃素流式細(xì)胞術(shù)：CD55、CD59表達(dá)下降＞10%PNH與AA可互相轉(zhuǎn)化：PNH-AA綜合征診斷鑒別診斷遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥自身免疫性溶血性貧血陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥骨髓增生異常綜合征再生障礙性貧血鑒別診斷治療一、支持對癥治療二、控制溶血發(fā)作三、血栓形成的防治四、異基因造血干細(xì)胞移植治療1.輸血嚴(yán)重貧血可輸血。為避免輸入補(bǔ)體成分，宜用洗滌紅細(xì)胞輸入的紅細(xì)胞對補(bǔ)體敏感性正常，且能抑制患者自身制造補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞，從而短期減輕或緩解貧血1.輸血嚴(yán)重貧血可輸血。為避免輸入補(bǔ)體成分，宜用洗滌紅細(xì)胞2.雄激素十一酸睪酮、達(dá)那唑、司坦唑醇刺激紅細(xì)胞生成，但不能改變紅細(xì)胞膜缺陷2.雄激素十一酸睪酮、達(dá)那唑、司坦唑醇3.鐵劑有缺鐵證據(jù)，小劑量鐵劑治療常規(guī)劑量的1/3~1/10如有溶血應(yīng)停用3.鐵劑有缺鐵證據(jù)，小劑量鐵劑治療二、控制溶血發(fā)作1.糖皮質(zhì)激素：部分患者有效，可減輕溶血發(fā)作潑尼松0.25~1mg/(kg?d)，短周期應(yīng)用2.碳酸氫鈉：口服或靜點(diǎn)5%碳酸氫鈉，堿化血液、尿液3.抗氧化藥物:保護(hù)細(xì)胞膜，大劑量維生素E4.抗補(bǔ)體單克隆抗體：Eculizumab抗補(bǔ)體C5單抗，阻止膜攻擊復(fù)合物形成二、控制溶血發(fā)作1.糖皮質(zhì)激素：部分患者有效，可減輕溶血發(fā)作三、血栓形成的防治靜脈血栓形成:抗凝或溶栓治療慢性期:可用雙香豆素類口服抗凝劑育齡婦女不宜應(yīng)用口服避孕藥

三、血栓形成的防治靜脈血栓形成:抗凝或溶栓治療四、異基因造血干細(xì)胞移植目前唯一可治愈本病的方法PNH良性疾病，部分患者可能自愈移植有風(fēng)險，權(quán)衡利弊，慎重考慮四、異基因造血干細(xì)胞移植目前唯一可治愈本病的方法預(yù)后中位生存期：10－15年部分患者病情逐漸減輕，出現(xiàn)不同程度自發(fā)緩解主要死亡原因：血栓形成、出血和感染除可轉(zhuǎn)變成AA外，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為急性白血病或骨髓增生異常綜合征，預(yù)后不良預(yù)后中位生存期：10－15年

G-6PD缺乏地貧自免溶PNH病因：G-6PD酶缺乏珠蛋白缺如紅細(xì)胞自身抗體紅細(xì)胞膜缺陷不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳獲得性疾病獲得性疾病紅細(xì)胞對補(bǔ)體敏感年齡自幼成人多見20-40歲多見溶血部位：血管外溶血血管外溶血血管外溶血血管內(nèi)溶血血管內(nèi)溶血少數(shù)血管內(nèi)溶血(慢性)臨床表現(xiàn)：誘因(感染等)有有有有貧血有有有有血紅蛋白尿有少少有(睡眠后)

黃疸有有有少肝、脾腫大少數(shù)有半數(shù)半數(shù)G-6PD缺乏

G-6PD缺乏地貧自免溶PNH血象：單純貧血單純貧血可伴血小板減少50%血細(xì)胞減少小細(xì)胞低色素(Evans綜合癥)實(shí)驗(yàn)室檢查：高鐵血紅蛋白還原率HbA2

、HbFCoombs試驗(yàn)+蔗糖溶血試驗(yàn)+

<70%(-地貧)Ham試驗(yàn)+