妊娠合并糖尿病診治指南

關(guān)于妊娠合并糖尿病診治指南2022/12/24第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日背景中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組與中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)妊娠合并糖尿病協(xié)作組現(xiàn)對(duì)指南(草案2007)進(jìn)行了修改，制訂了本指南主要參考了我國(guó)現(xiàn)行的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際妊娠合并糖尿病研究組IADPSG、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟IDF以及英國(guó)、澳大利亞和加拿大制訂的妊娠合并糖尿病指南參照國(guó)內(nèi)、外臨床研究的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠合并糖尿病的分類楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日4內(nèi)容診斷不良結(jié)局妊娠期監(jiān)測(cè)咨詢和治療特殊情況下的處理GDM孕婦的產(chǎn)后隨訪楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日5孕前糖尿病（PGDM）的診斷符合以下兩項(xiàng)中任意一項(xiàng)者，可確診為PGDM：楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日6妊娠期糖尿?。℅DM）的診斷尚未診斷PGDM或GDM的孕婦孕24-28周GDM篩查GDM診斷成立75gOGTT試驗(yàn)符合上述條件之一以下任意一點(diǎn)血糖異常：FPG≥5.1mmol/L(92mg/dl)1h血糖≥10.0mmol/L(180mg/dl)2h血糖≥8.5mmol/L(153mg/dl)GDM高危因素或資源缺乏地區(qū)檢查FPG≥5.1mmol/L4.4-5.1mmol/L<4.4mmol/L正常標(biāo)準(zhǔn)楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日7HAPO研究結(jié)果引起GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)更新

----GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的里程碑根據(jù)HAPO研究，國(guó)際妊娠糖尿病研究組IADPSG及ADA，分別在2010，2011年更新了GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)IADPSG2010：妊娠期采用75gOGTT，診斷界值空腹、餐后1H、餐后2H的血糖值分別為5.1、10.0、8.5mmol/L，只要其中一項(xiàng)達(dá)到或超過上述界值，即可診斷GDM。2011ADA也做了相應(yīng)更新:而2012、2013年的ADA指南均繼續(xù)沿用了這一診斷方法。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日ADA自2011年開始使用GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)ADA.DiabetesCare.2010;33(suppl

1):s16ADA.DiabetesCare.2011;34(suppl

1):s15ADA.DiabetesCare.2013;36(suppl

1):s15測(cè)血糖時(shí)間血漿葡萄糖值mmol/L(mg/dl)ADA(2010年)100gOGTTADA(2011-2013年)75gOGTT空腹5.3mmol/L(95mg/dl)5.1mmol/L(92mg/dl)1h10.0mmol/L(180mg/dl)10mmol/L(180mg/dl)2h8.6mmol/L(155mg/dl)8.5mmol/L(153mg/dl)3h7.8mmol/L(140mg/dl)--

2項(xiàng)達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)篩查、診斷兩步法其中任意一點(diǎn)血糖值異常即可診斷為GDM不需做50gGCT第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日診斷的爭(zhēng)議美國(guó)NIH（2013）發(fā)布報(bào)告：對(duì)采用IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)后，快速增加的GDM的發(fā)病率，及可能過度診斷帶來的相應(yīng)醫(yī)療干預(yù)及資源浪費(fèi)？NIH表示應(yīng)對(duì)GDM診斷方法進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化尚缺乏足夠證據(jù)支持，IADPSG一步法干預(yù)后對(duì)母兒結(jié)局的獲益NIH+ACOG（2013年3月）：50gGLT+100gOGTT(基于60年代研究演變NDDG標(biāo)準(zhǔn)）第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日2014年ADA妊娠糖尿病的診斷無糖尿病病史的孕婦于孕24～28周時(shí)篩查GDM與NIH近期發(fā)布的共識(shí)指南一致，相比此前國(guó)際糖尿病和妊娠研究小組的推薦，新版提供兩種篩查和診斷妊娠糖尿病的方法。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日WHO對(duì)妊娠期間高血糖的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類妊娠期間發(fā)現(xiàn)的高血糖妊娠期間的糖尿病妊娠糖尿病妊娠期任意時(shí)間，滿足以下一點(diǎn)即可：FPG≥7.0mmol/l(126mg/dl)75gOGTT2h血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)有糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)妊娠期任意時(shí)間，滿足以下一點(diǎn)即可：FPG：5.1-6.9mmol/l(92-125mg/dl)75gOGTT1h血糖≥10.0mmol/l(180mg/dl2h血糖：8.5-11.0mmol/l(153-199mg/dl)

WHO2013.DiagnosticCriteriaandClassificationofHyperglycaemia

FirstDetectedinPregnancy第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日內(nèi)容診斷不良結(jié)局妊娠期監(jiān)測(cè)咨詢和治療特殊情況下的處理GDM孕婦的產(chǎn)后隨訪楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日13新標(biāo)準(zhǔn)診斷更嚴(yán)格——妊娠糖尿病患病率不斷增加患病率（%）NDDG舊標(biāo)準(zhǔn)ADA/中國(guó)衛(wèi)生部規(guī)范新標(biāo)準(zhǔn)ADA/中國(guó)衛(wèi)生部規(guī)范新標(biāo)準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院數(shù)據(jù)(2005-2009年)全國(guó)13家醫(yī)院數(shù)據(jù)（2010-2012年）8.9%14.7%17.5%楊慧霞等.中華婦產(chǎn)科雜志.2011;46(8):578-581ZhuWW,YangHX,etal.DiabetesCare.2013;36(3):586-90.第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠合并糖尿病患病率不斷增加管理的需求不斷增加高血糖增加母嬰不良結(jié)局為了控制血糖過度限制飲食同樣增加不良妊娠結(jié)局第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠合并糖尿病的近期影響對(duì)胚胎及胎兒的影響對(duì)新生兒的影響孕前糖尿病帶來早期影響妊娠期糖尿病影響胎兒發(fā)育自然流產(chǎn)胎兒畸形胎兒發(fā)育異常巨大胎兒高胰島素血癥胎兒肺發(fā)育成熟延遲產(chǎn)傷早產(chǎn)低血糖新生兒呼吸窘迫綜合征楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實(shí)踐指南.人民衛(wèi)生出版社2013年5月第二版，p101-114第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠期血糖增高對(duì)母嬰的近期影響TheHAPOstudycooperativeresearchgroup.NEngl

JMed.2008;358:1991-2002LandonMBetal.NEngl

JMed.2009;361:1339-48Crowther

CAetal.NEngl

JMed.2005;352:2477-86隨著血糖的升高，增加胎兒不良結(jié)局——HAPO研究，NEJM2008高血糖帶來37%的不良結(jié)局——LandonMBetal，NEJM2009高血糖帶來4%的嚴(yán)重不良結(jié)局——Crowther

CAetal，NEJM2005FPG1小時(shí)血糖2小時(shí)血糖出生體重>90百分位發(fā)生率（%）302520151050血糖分組1234567發(fā)生率（%）543210新生兒低血糖血糖分組1234567剖宮產(chǎn)發(fā)生率（%）35302520151050血糖分組1234567發(fā)生率（%）35302520151050臍帶血C肽>90百分位血糖分組1234567第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日GDM對(duì)胎兒的長(zhǎng)期影響——增加糖尿病的發(fā)生單純飲食治療的GDM患者后代發(fā)生糖尿病或糖尿病前期的風(fēng)險(xiǎn)為正常對(duì)照的7.76倍——ClausenTD,etal.DiabetesCare2008單純飲食治療的GDM患者后代發(fā)生代謝綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍——ClausenTD,etal.JClin

Endocrinol

Metab

2009GDM后代超重的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍8歲時(shí)體重較正常水平增加30%——Dabelea

D.DiabetesCare2007ClausenTD,etal.DiabetesCare.2008;31(2):340-6ClausenTD,etal.JClin

Endocrinol

Metab.2009;94(7):2464-70Dabelea

D.DiabetesCare.2007;30Suppl

2:S169-74第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日GDM患者的長(zhǎng)期不良預(yù)后隨訪時(shí)間（年）T2DM累積發(fā)病率（%）28個(gè)對(duì)GDM患者進(jìn)行產(chǎn)后隨訪的研究顯示，GDM患者產(chǎn)后T2DM的發(fā)生率高達(dá)70%KimC,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1862-8.印第安納瓦霍人拉丁美洲人混合或其他波士頓人群祖尼人80706050403020100030252015105第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠合并糖尿病患病率不斷增加管理的需求不斷增加高血糖增加母嬰不良結(jié)局為了控制血糖過度限制飲食同樣增加不良妊娠結(jié)局第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠合并糖尿病患者的營(yíng)養(yǎng)治療必須滿足母兒的營(yíng)養(yǎng)需要過度限制飲食，少吃或不吃即饑餓療法會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生酮體，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育低血糖、營(yíng)養(yǎng)不良，使胎兒不能正常的生長(zhǎng)及發(fā)育——低體重兒（胎兒生長(zhǎng)受限）楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實(shí)踐指南.2013年第2版,人民衛(wèi)生出版社.P167,169第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日GDM患者酮體水平增加GinH,etal.DiabetesMetab

2006;32:592-597P<0.001血酮體（mmol/L）在孕25-37周進(jìn)行血糖及酮體檢測(cè)正常對(duì)照，n=56GDM，n=49每日攝入的熱量（卡）P<0.001GDM患者攝入的熱量更少GDM患者酮體水平更高第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日酮體影響胎兒智力RizzoTetal.NEngl

JMed.1991;325:911-6糖尿病妊娠，n=89GDM，n=99正常對(duì)照，n=35在嬰兒2歲時(shí)進(jìn)行Mental-development指數(shù)檢測(cè)，在嬰兒3、4、5歲時(shí)進(jìn)行Standford-Binet智商測(cè)驗(yàn)孕晚期酮體相關(guān)系數(shù)兒童智力發(fā)育指數(shù)

(2歲時(shí)檢測(cè))血β-羥丁酸-0.21(-0.06,-0.35),p<0.01血游離脂肪酸NS丙酮尿NSStandford-Binet

智商測(cè)驗(yàn)(3-5歲檢測(cè))血β-羥丁酸-0.20(-0.04,-0.35),p<0.02血游離脂肪酸-0.27(-0.11,-0.41),p<0.002丙酮尿NS第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日Damodaram

M,etal.Aust

NZJObstet

Gynaecol.2011;51:204–209.對(duì)1997年以來發(fā)表的有圍產(chǎn)期結(jié)局的胎兒生長(zhǎng)受限的文章進(jìn)行薈萃分析新生兒死亡*5分鐘阿氏評(píng)分<7*顱內(nèi)出血*敗血癥*呼吸系統(tǒng)疾病*宮內(nèi)生長(zhǎng)受限低體重兒(FGR)適于胎齡兒(AGA)*P<0.01(FGRvs

AGA)比例(%)比例(%)比例(%)比例(%)比例(%)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限低體重兒使不良妊娠結(jié)局增加第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日合理管理妊娠合并糖尿病控制血糖，減少巨大兒等不良結(jié)局合理的營(yíng)養(yǎng)，減少低體重兒及胎兒生長(zhǎng)受限如何實(shí)現(xiàn)？第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日內(nèi)容診斷不良結(jié)局妊娠期監(jiān)測(cè)咨詢和治療特殊情況下的處理GDM孕婦的產(chǎn)后隨訪楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日GDMPGDM餐前≤5.3mmol/L(95mg/dl)餐前、夜間及FPG

3.3–5.6mmol/L(60–99mg/dl)餐后2h≤6.7mmol/L(120mg/dl)特殊情況下可測(cè)餐后1h≤7.8mmol/L(140mg/dl)餐后血糖峰值5.6–7.1mmol/L(100–129mg/dl)夜間≥3.3mmol/L(60mg/dl)HbA1c<

6.0%HbA1c<

5.5%妊娠早期勿過于嚴(yán)格，避免低血糖妊娠期血糖控制目標(biāo)楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9無論GDM或PGDM，經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)管理，妊娠期血糖達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)加用胰島素或口服降糖藥物進(jìn)一步控制血糖。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日27GDM的血糖控制目標(biāo)并不過低血糖（mmol/L）8910121314161820212224246GDM血糖控制目標(biāo)正常孕婦孕28周正常孕婦孕38周Parretti

E,etal.DiabetesCare.2001;24(8):1319-23.

楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實(shí)踐指南.2013年第2版,人民衛(wèi)生出版社.P196-7時(shí)間第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日正常妊娠期血糖變化：

空腹血糖偏低；餐后血糖迅速升高、恢復(fù)延遲孕婦與非妊娠期婦女血糖對(duì)比空腹血糖偏低進(jìn)食后血糖迅速升高，餐后血糖恢復(fù)延遲PhelpsRL,etal.AmJObstet

Gynecol.1981;140:730-6第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠合并糖尿病

監(jiān)測(cè)、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠結(jié)局依據(jù)餐后血糖水平調(diào)整胰島素治療：改善血糖控制、減少不良妊娠結(jié)局GDM患者變量餐前血糖監(jiān)測(cè)（N=33）餐后血糖監(jiān)測(cè)（N=33）P值出生體重（g）384834690.01出生體重>4000g36％9％0.01新生兒低血糖21％3％0.05大于胎齡兒42％12％0.01deVeciana

M,etal.NEngl

JMed.1995;333:1237-41Manderson

JGetal.AmJObstet

Gynecol.2003;189:507-12除特殊說明外，數(shù)據(jù)均為患者比例T1DM妊娠患者變量餐前血糖監(jiān)測(cè)（N=33）餐后血糖監(jiān)測(cè)（N=33）P值出生體重（g）350932700.17出生體重>4000g29%13.3%0.35呼吸系統(tǒng)問題32%16%0.07血糖控制成功率妊娠中期11％19％<0.001妊娠晚期11％20％<0.001先兆子癇21%3%0.048肱三頭肌皮膚褶皺厚度（mm）5.1±1.34.5±0.90.05第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日妊娠期監(jiān)測(cè)孕婦血糖監(jiān)測(cè)血糖監(jiān)測(cè)血糖控制目標(biāo)HbA1c尿酮體尿糖孕婦并發(fā)癥監(jiān)測(cè)胎兒監(jiān)測(cè)楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日31內(nèi)容診斷不良結(jié)局妊娠期監(jiān)測(cè)咨詢和治療特殊情況下的處理GDM孕婦的產(chǎn)后隨訪楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日32妊娠合并糖尿病—及時(shí)使用胰島素楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實(shí)踐指南.2013年第2版,人民衛(wèi)生出版社2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010）避免使用口服降糖藥物，通過飲食治療血糖不能控制時(shí)，起始胰島素治療中國(guó)2型糖尿病防治指南飲食控制一周血糖不達(dá)標(biāo)即啟用胰島素治療（如下圖）妊娠合并糖尿病臨床實(shí)踐指南妊娠糖尿病患者妊娠前糖尿病患者如計(jì)劃妊娠，停用口服降糖藥改用胰島素（如下圖）中國(guó)2型糖尿病防治指南飲食和運(yùn)動(dòng)療法胰島素治療不達(dá)標(biāo)一周檢測(cè)全天24小時(shí)血糖（三餐前后和0點(diǎn)）計(jì)劃妊娠前停用口服降糖藥GDM診斷成立妊娠前糖尿病患者飲食控制后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入血糖又超標(biāo)第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日咨詢和治療妊娠前：計(jì)劃妊娠的糖尿病患者應(yīng)盡量控制血糖，使HbA1c<6.5％，使用胰島素者HbA1c可<7％妊娠期分娩時(shí)機(jī)及方式楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日34咨詢和治療妊娠前藥物的合理應(yīng)用PGDM如果妊娠前應(yīng)用ACEI治療DN，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)立即停用合并慢性高血壓者，妊娠期血壓控制目標(biāo)為收縮壓110-129mmHg，舒張壓65-79mmHg應(yīng)用二甲雙胍的T2DM患者，需考慮藥物的可能益處或不良反應(yīng)。如果患者愿意，可在醫(yī)師指導(dǎo)下繼續(xù)應(yīng)用計(jì)劃妊娠的糖尿病患者應(yīng)盡量控制血糖，使HbAlc<6.5％，使用胰島素者HbAlc可<7％楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日35妊娠期醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療營(yíng)養(yǎng)攝入量推薦餐次的合理安排GDM的運(yùn)動(dòng)療法藥物治療楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日36醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療確診GDM，應(yīng)立即進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，并進(jìn)行如何監(jiān)測(cè)血糖的教育等。醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)后，F(xiàn)PG及餐后2h血糖仍異常者，推薦及時(shí)應(yīng)用胰島素。少量多餐、定時(shí)定量進(jìn)餐對(duì)血糖控制非常重要運(yùn)動(dòng)療法可降低妊娠期基礎(chǔ)胰島素抵抗，是GDM綜合治療措施之一楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日37劉冬巖等.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志.2002;18(5):283-284.楊慧霞等.妊娠合并糖尿病實(shí)用手冊(cè).人民衛(wèi)生出版社.2012年2月第一版.單純飲食控制很難滿足所有患者治療需求血糖下降幅度(mmol/L)單純飲食控制組飲食加胰島素治療組0-1-2-3-4-5P

<0.05事件發(fā)生率(%)605040302001034周后單純飲食治療組34周前單純飲食治療組胰島素治療組飲食治療不足之處患者在飲食上諸多約束容易依從性差飲食控制后出現(xiàn)饑餓性酮癥，酮體對(duì)胎兒具有很大危害，而增加熱量攝入血糖又超標(biāo)0第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日胰島素治療的時(shí)機(jī)中國(guó)2型糖尿病防治指南.2013年版,征求意見稿飲食控制要求保證孕婦和胎兒能量需要，盡可能選擇低生糖指數(shù)的碳水化合物飲食控制的目標(biāo)是：保證孕婦和胎兒能量需要，維持血糖在正常范圍，不發(fā)生饑餓性酮癥飲食治療3-5天后，測(cè)定全天7點(diǎn)血糖，如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過控制妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)及時(shí)加用胰島素治療楊慧霞等,中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(8):561-9第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日39Joslin糖尿病中心GDM中需要胰島素的患者比例胰島素（49%）口服藥（0%）飲食（51%）胰島素飲食FlorenceMB.ADA2012第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日HOMA-B變化值****HOMA-B變化百分比（%）***東亞GDM，n=39南亞GDM，n=174歐洲GDM，n=286亞洲GDM患者胰島功能更差M?rkrid

K,etal.Eur

JEndocrinol.2012;167(4):579-88.第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日中國(guó)妊娠糖尿病患者胰島素使用比例唐瓊秀等2胰島素使用率(%)張長(zhǎng)寧等123.29%15.79%5%0%10%15%25%20%30%35%1.張長(zhǎng)寧等.華西醫(yī)學(xué);2009,24(11):3045-30462.唐瓊秀等.中國(guó)婦幼保健.2008;12:1639-1640第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日CFDA只批準(zhǔn)胰島素治療妊娠糖尿病胎兒高血糖刺激胎兒胰臟胎兒高胰島素血癥胎兒母親胎盤胰島素二甲雙胍類血糖磺脲類可能通過胎盤易引發(fā)低血糖遠(yuǎn)期安全性沒有追蹤觀察通過胎盤遠(yuǎn)期安全性沒有追蹤觀察CFDA目前沒有批準(zhǔn)任何口服降糖藥用于治療妊娠期間的高血糖不通過胎盤，目前證實(shí)可以安全的用于妊娠期間血糖管理的藥物，并獲得CFDA批準(zhǔn)二甲雙胍和