作用于消化系統(tǒng)藥物

抗消化性潰瘍藥及消化功能調(diào)節(jié)藥范天黎鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

p297消化系統(tǒng)消化功能紊亂臨床表現(xiàn)治療消化液分泌不足消化不良助消化藥消化液分泌過(guò)度反流性食管炎抗酸藥、促動(dòng)力藥胃十二指腸潰瘍(GU,DU)抗酸藥、抑制胃酸分泌藥、Hp根除藥、粘膜保護(hù)藥消化道蠕動(dòng)障礙功能性消化不良、胃輕癱、嘔吐促動(dòng)力藥便秘瀉藥消化道蠕動(dòng)過(guò)度腹瀉止瀉藥消化功能紊亂的臨床表現(xiàn)與治療

消化系統(tǒng)藥物：抗消化性潰瘍藥抗酸藥抑制胃酸分泌藥抗幽門(mén)螺桿菌藥增強(qiáng)黏膜屏障功能藥消化功能調(diào)節(jié)藥助消化藥止吐藥與增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥止瀉藥與吸附藥瀉藥利膽藥自學(xué)第一節(jié)抗消化性潰瘍藥消化性潰瘍一、消化性潰瘍的病理生理學(xué)胃酸分泌過(guò)多胃蛋白酶精神緊張NSAIDs吸煙、酒精幽門(mén)螺桿菌侵襲因子HCO3-緩沖保護(hù)因子局部血液循環(huán)黏液分泌前列腺素類(lèi)上皮細(xì)胞再生保護(hù)因子和侵襲因子的不平衡保護(hù)因子侵襲因子消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制1、感染幽門(mén)螺桿菌WarrenandMarshallNobelPrize2005評(píng)委會(huì)在頒獎(jiǎng)公報(bào)中說(shuō)，“他們的發(fā)現(xiàn)使得全世界數(shù)以億計(jì)的胃炎、胃潰瘍等疾病患者得到了更趨合理的治療…大幅提高了患者徹底治愈的機(jī)率…毫不夸張的說(shuō)，幽門(mén)螺桿菌的出現(xiàn)，開(kāi)辟了人類(lèi)胃腸道疾病研究的新紀(jì)元?！薄?0多年前，一個(gè)早晨的10點(diǎn)半，我面對(duì)窗外美麗的港口，拿起60ml的幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)液，一飲而盡?！?/p>

“嘗起來(lái)，就像壞掉的雞肉?！睘樽C明幽門(mén)螺桿菌是胃病“罪魁禍?zhǔn)住?，身體健康的馬歇爾自吞細(xì)菌，檢視身體反應(yīng)，在過(guò)了20多天后，他終于“如愿以償”地患上了胃炎，取一小塊胃組織出來(lái)，也看到了螺旋桿菌感染。馬歇爾教授曾榮獲2005年度“世界十大牛人”稱號(hào)2015年8月被鄭州大學(xué)聘為客座教授幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori)Hp引起胃、十二指腸潰瘍示意圖幽門(mén)螺桿菌的致潰瘍機(jī)理與檢測(cè)分泌尿素酶免疫應(yīng)答催化生成氫氧化銨，損傷胃上皮細(xì)胞分泌脂多糖分泌脂肪酶和蛋白水解酶胃黏膜損傷檢測(cè)13C尿素呼吸實(shí)驗(yàn)、胃粘膜活檢的組織學(xué)檢查、血清學(xué)抗體試驗(yàn)及糞便抗原試驗(yàn)。2、非甾體抗炎藥(NSAIDs)的使用胃腸道是NSAIDs應(yīng)用不良反應(yīng)最常見(jiàn)的靶器官NSAIDs應(yīng)用可引起胃腸道局部損傷NSAIDs可引起胃腸黏膜的系統(tǒng)性損傷NSAIDs相關(guān)的消化性潰瘍病是局部損傷和全身作用的結(jié)果

NSAIDs在消化性潰瘍病中的作用A局部損傷細(xì)胞損傷胃上皮細(xì)胞（PH=7)胃腔（PH2)～～B全身作用NSAID（阿司匹林)弱酸NSAID環(huán)加氧酶的抑制前列腺素↓胃酸分泌↑碳酸氫鹽/黏液生成量↓血流量↓↑胃血管內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)↑中性粒細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞由中性粒細(xì)胞釋放的自由基和蛋白水解酶對(duì)黏膜的損傷3、胃酸分泌過(guò)多4、其他因素胃蛋白酶吸煙、飲酒、咖啡攝入糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用遺傳因素精神緊張治療原則：去除病因、減少胃酸分泌和增強(qiáng)黏膜保護(hù)分類(lèi)：

(一)抗酸藥

(二)抑制胃酸分泌藥

(三)增強(qiáng)胃黏膜屏障功能的藥物

(四)抗幽門(mén)螺桿菌藥質(zhì)子泵抑制藥H2受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥二、抗消化性潰瘍藥

壁細(xì)胞胃腔H+H+H+H+H+抗酸藥(一)、抗酸藥作用機(jī)制中和胃酸抑制胃蛋白酶活性

氫氧化鎂三硅酸鎂氫氧化鋁碳酸鈣碳酸氫鈉抗酸強(qiáng)度強(qiáng)弱中較強(qiáng)強(qiáng)起效時(shí)間快慢慢較快快維持時(shí)間較長(zhǎng)較長(zhǎng)較長(zhǎng)較長(zhǎng)短黏膜保護(hù)無(wú)有

有無(wú)無(wú)收斂作用無(wú)無(wú)有有無(wú)產(chǎn)生CO2

無(wú)無(wú)無(wú)有有對(duì)排便影響輕瀉輕瀉便秘便秘?zé)o不良反應(yīng)高血鎂少骨軟化高血鈣堿血癥腦病腎鈣化體液潴留腎功不全誘發(fā)穿孔表1常用抗酸藥作用比較主要成分：氫氧化鋁維生素U

顛茄提取物

理想的抗酸藥應(yīng)該是作用迅速持久、不吸收、

不產(chǎn)氣、不引起腹瀉或便秘，對(duì)粘膜及潰瘍面有

保護(hù)、收斂作用。單一藥物很難達(dá)到這些要求，

故常用復(fù)方制劑，取長(zhǎng)補(bǔ)短。復(fù)方氫氧化鋁（胃舒平）主要成分：氫氧化鋁三硅酸鎂顛茄流浸膏胃酸分泌的調(diào)節(jié)神經(jīng)分泌（迷走神經(jīng)):Ach旁分泌（腸嗜鉻樣細(xì)胞）：組胺內(nèi)分泌：胃泌素(二)、抑制胃酸分泌藥胃酸分泌的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)M3M3神經(jīng)激素調(diào)節(jié)胃酸分泌的機(jī)理磷脂酰肌醇系統(tǒng)腺苷酸環(huán)化酶↑磷脂酰肌醇系統(tǒng)↓↓↓

Ca2+↑c(diǎn)AMP↑Ca2+↑

壁細(xì)胞H2受體胃泌素受體胃泌素G細(xì)胞組胺嗜鉻樣細(xì)胞胃泌素受體M受體乙酰膽堿迷走神經(jīng)節(jié)后纖維M受體泌酸↑質(zhì)子泵

CCK2H2M3PPH+K+H2受體阻斷劑西米替丁M膽堿受體阻斷劑PPIs

H+-K+-ATP酶抑制劑奧美拉唑Ca2+Ca2+cAMP胃泌素受體阻斷劑抑制胃酸分泌藥的分類(lèi)

1、H2

受體阻斷藥1964年，開(kāi)始H2受體拮抗劑的研究工作開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用現(xiàn)代方法治療胃酸-消化性疾病的新時(shí)代。非處方藥西咪替丁(甲氰咪胍)【藥理作用】

競(jìng)爭(zhēng)性阻斷壁細(xì)胞上的Ｈ2

受體對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和夜間胃酸分泌抑制較強(qiáng)對(duì)胃泌素、迷走興奮、進(jìn)食及低血糖誘導(dǎo)的胃酸分泌抑制作用較弱胃內(nèi)酸度↓→胃蛋白酶活動(dòng)↓→促進(jìn)潰瘍愈合

【體內(nèi)過(guò)程】吸收：口服吸收迅速完全分布：體內(nèi)分布廣，可經(jīng)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)。代謝：腎排出，t1/2約1.9小時(shí)【臨床應(yīng)用】十二指腸潰瘍和胃潰瘍。胃食管反流預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生

【不良反應(yīng)】

發(fā)生率低胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng) 抗雄激素作用

【藥物相互作用】抑制CYP450藥物氧化途徑，使藥物代謝減慢，藥理作用和毒性增強(qiáng)可抑制華法林、苯妥英鈉、普萘洛爾、拉貝洛爾、奎尼丁、咖啡因、利多卡因、鈣通道阻滯藥、苯二氮卓類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和乙醇等的代謝第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁

作用持久、抑酸活力增強(qiáng)、對(duì)肝藥酶抑制減少、抗雄激素減少雷尼替丁

抗酸作用是西米替丁的4-10倍，肝藥酶抑制也小。法莫替丁

抗酸作用是雷尼替丁的7-10倍，不抑制肝藥酶，無(wú)抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。2、H+-K+-ATP酶抑制藥第一代：奧美拉唑（omeprazole)第二代：蘭索拉唑（lansoprazole)第三代：泮多拉唑（pantoprazole)

雷貝拉唑（rabeprazole)P

分泌膜管腔胞質(zhì)H+-K+-ATP酶H+K+質(zhì)子泵抑制劑×奧美拉唑亞磺酸亞磺酰胺酶-抑制劑復(fù)合物H+-K+-ATP酶抑制藥作用機(jī)理

【體內(nèi)過(guò)程】口服生物利用度：首次35%，連續(xù)60%，1-3h達(dá)Cmax血漿蛋白結(jié)合率：95%腎排(80%），代謝產(chǎn)物有活性?shī)W美拉唑(omeprazole)

【藥理作用】抑制胃酸分泌作用：強(qiáng)大、持久胃黏膜保護(hù)作用抗幽門(mén)螺桿菌作用【臨床應(yīng)用】消化性潰瘍胃食道反流病卓-艾綜合征抗幽門(mén)螺桿菌的輔助用藥

【不良反應(yīng)】消化道癥狀（PH↑、影響消化功能）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等(加重焦慮、抑郁）血清胃泌素水平增高【藥物相互作用】抑制肝藥酶，延長(zhǎng)苯妥英鈉、地西泮、華法林的消除表2PPIvsH2-R阻斷藥作用強(qiáng)大，完全阻止各種刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無(wú)耐受性作用持久、遞增，3-5天后達(dá)穩(wěn)態(tài)胃內(nèi)pH維持平穩(wěn)對(duì)組胺及夜間胃酸分泌抑制強(qiáng)，其他作用弱逐漸產(chǎn)生耐受性多次用藥后作用減弱、增加劑量不能克服胃內(nèi)pH波動(dòng)較大質(zhì)子泵抑制劑H2-R阻斷藥3、M受體阻斷藥

非選擇性M受體阻斷劑：阿托品-阻斷胃壁細(xì)胞M3-R，抑制胃酸分泌；阻斷神經(jīng)節(jié)M1-R，抑制Ach對(duì)ECL、G細(xì)胞上的M-R的激動(dòng)作用，減少組胺和胃泌素的釋放，間接減少胃酸分泌。解除平滑肌痙攣。-由于副作用較多，較少使用，主要與其他藥物組成復(fù)方。

選擇性M1受體阻斷劑：哌侖西平-能選擇性的拮抗M1-R，能明顯抑制胃酸分泌，緩解潰瘍病癥狀-不良反應(yīng)較少，主要是口干、視物模糊、頭痛等丙谷胺競(jìng)爭(zhēng)性阻斷胃泌素受體，減少胃酸分泌，并對(duì)胃粘膜有保護(hù)和促進(jìn)愈合作用但臨床療效比H2受體阻斷劑差，已少用于治療潰瘍病4、胃泌素受體阻斷藥胃黏膜屏障細(xì)胞屏障黏液－HCO3-

鹽屏障

抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蝕上皮細(xì)胞的再生可修復(fù)受損部位(三)、增強(qiáng)胃黏膜屏障作用藥作用促進(jìn)胃黏液和碳酸氫鹽分泌促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞前列腺素的合成增加胃黏膜血流量抗幽門(mén)螺桿菌和抗酸作用分類(lèi)：前列腺素衍生物、硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀增強(qiáng)胃黏膜屏障作用藥物1、前列腺素衍生物米索前列醇、恩前列醇等抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌；增加胃黏液和HCO3-的分泌，增加局部血流量，增強(qiáng)細(xì)胞屏障獨(dú)特性：防治NSAIDs和應(yīng)激引起的潰瘍；預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。腹瀉，子宮收縮。2、硫糖鋁(sucrafate)pH<4時(shí)，分解成硫酸化蔗糖+氫氧化鋁；黏附于胃腸黏膜表面，在潰瘍面形成保護(hù)膜；吸附胃蛋白酶和膽汁酸刺激內(nèi)源性前列腺素合成與釋放，增強(qiáng)黏膜屏障作用增強(qiáng)EGF，F(xiàn)GF的作用，促進(jìn)潰瘍愈合抑制幽門(mén)螺桿菌生長(zhǎng)。餐前嚼碎服用，忌與抗酸藥合用。長(zhǎng)期用藥致便秘。抑制胃蛋白酶活性；殺滅Hp；促進(jìn)PGE合成，增加黏液/HCO3-分泌；滲透屏障作用；ADR:長(zhǎng)期鉍吸收有神經(jīng)毒性；舌糞染黑。3、膠體次枸櫞酸鉍(枸櫞酸鉍鉀)(colloidalbismuthsubcitrate,CBS)分類(lèi)第一類(lèi)是抗?jié)儾∷?，如鉍制劑、PPI、硫糖鋁等，抗菌作用較弱，單用療效較差；第二類(lèi)為抗菌藥物，有阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素和甲硝唑等。(四)、抗幽門(mén)螺桿菌藥抗菌藥、鉍制劑、抑制胃酸分泌藥一種抑制胃酸分泌藥或鉍劑

+二種抗菌藥根除幽門(mén)螺桿菌-聯(lián)合用藥TripleTherapy（三聯(lián)療法）A:PPI為基礎(chǔ)的方案：療程7~14d①奧美拉唑或蘭索拉唑（標(biāo)準(zhǔn)劑量)；②阿莫西林（1.5~2g/d)或克拉霉素(0.5~1g/d)③甲硝唑（0.8g/d)或呋喃唑酮（0.2g/d)

B:鉍劑(CBS)為基礎(chǔ)的方案：療程14d

①膠體次枸櫞酸鉍；②阿莫西林或克拉霉素；③甲硝唑或替硝唑。增強(qiáng)胃黏膜功能藥H+H+H+抗酸藥抗幽門(mén)螺桿菌藥

H+-K+ATP質(zhì)子泵抑制藥MH2胃泌素受體阻斷藥抗消化性潰瘍病藥物小結(jié)抗消化性潰瘍藥小結(jié)

1、抗酸藥

中和胃酸

2、H2受體阻斷藥↓胃酸分泌

3、M3受體阻斷藥↓胃酸分泌

4、胃泌素受體阻斷藥↓胃酸分泌

5、H+-K+-ATP酶抑制藥

↓胃酸分泌

6、胃黏膜保護(hù)藥

形成胃黏膜屏障

7、抗菌藥物根除H.pylori

第二節(jié)消化功能調(diào)節(jié)藥自學(xué)學(xué)習(xí)要求1.掌握胃酸分泌的機(jī)理以及治療消化性潰瘍的藥物：①胃酸分泌的調(diào)節(jié)機(jī)理和消化性潰瘍的發(fā)生；②消化性潰瘍的治療原則，主要藥物及其作用機(jī)理2.熟悉消化功能調(diào)節(jié)藥：①嘔吐的機(jī)理；②止吐藥的種類(lèi)及其作用機(jī)理;③增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥：西沙比利，5-HT4受體激動(dòng)劑;④止瀉藥和瀉藥。3.了解利膽藥。選擇題1．下列那種藥品屬于胃壁細(xì)胞H+泵抑制藥A.西米替丁B.哌侖西平C.奧美拉唑D.丙谷胺E.硫糖鋁2．下列何種抗酸藥起效快、作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間短且產(chǎn)氣A.氫氧化鎂B.三硅酸鎂C.碳酸氫鈉D.氫氧化鋁E.碳酸鈣答案答案3．西咪替丁抑制胃酸分泌的機(jī)制是A．阻斷M受體B．保護(hù)胃黏膜C．阻斷H1受體D.促進(jìn)PGE2合成E．阻斷H2受體4.抑制胃酸分泌作用最強(qiáng)的藥物是A．西咪替丁B．雷尼替丁C．法莫替丁D．尼扎替丁E．阿托品答案答案5.對(duì)肝藥酶活性抑制作用較強(qiáng)的藥物是A.雷尼替丁B.西米替丁C.法莫替丁D.尼扎替丁E.奧美拉唑6.能選擇性阻斷M1受體抑制胃酸分泌的藥物是A.阿托品B.哌侖西平C.后阿托品D.東莨菪堿E.異丙阿托品答案答案7.競(jìng)爭(zhēng)性阻斷胃泌素受體，減少胃酸分泌的藥物是A.雷尼替丁B.丙谷胺C.氧化鎂D.米索前列醇E.奧美拉唑8.保護(hù)胃黏膜達(dá)到抗消化性潰瘍目的的藥物是A.硫糖鋁B.奧美拉唑C.西米替丁D.氨芐青霉素E.法莫替丁答案答案9.口服能引起堿血癥的抗酸藥物是A.氫氧化鎂B.碳酸鈣C.氧化鎂D.氫氧化鋁E.碳酸氫鈉10.米索前列醇抗消化性潰瘍的作用機(jī)制是A.中和胃酸B.阻斷壁細(xì)胞胃泌素受體C.阻斷壁細(xì)胞H2受體D.阻斷壁細(xì)胞M1受體E.保護(hù)細(xì)胞或黏膜答案答案11.使胃蛋白酶活性增強(qiáng)的藥物是A.胰酶B.稀鹽酸C.乳酶生D.蘭索拉唑E.抗酸藥12.具有止吐作用的藥物是A.乳酶生B.甲氧氯普胺C.奧美拉唑D.鞣酸蛋白E.膠體次枸櫞酸鉍答案答案13.防治功能性便秘可選用A.甲基纖維素B.酚酞C.硫酸鎂D.吡沙可啶E.硫酸鈉14.作用于消化系統(tǒng)的藥物包括A.抗消化性潰瘍藥B.助消化藥C.止吐藥D.瀉藥和止瀉藥E.利膽藥答案答案15.理想的抗酸藥應(yīng)具備下列哪些特點(diǎn)？A.作用迅速持久B.口服吸收C.不產(chǎn)氣D.不引起腹瀉或便秘E.對(duì)黏膜和潰瘍面具有保護(hù)收斂作用16.碳酸氫鈉具有下列哪些特點(diǎn)？A.抗酸作用強(qiáng)、快而短暫B.可產(chǎn)生CO2氣體C.可引起堿血癥D.主要用于治療消化性潰瘍E.口服可堿化尿液提高鏈霉素的抗菌效果答案答案17.奧美拉唑的作用特點(diǎn)是A.抑制H+泵功能B.抑制基礎(chǔ)胃酸分泌C.緩解潰瘍疼痛D.可降低幽門(mén)螺桿菌數(shù)量E.是一種高效抗消化性潰瘍藥18.治療消化性潰瘍可選用A.三硅酸鎂B.硫酸鎂C.哌侖西平D.阿托品E.丙胺太林答案答案19.保護(hù)胃黏膜達(dá)到抗消化性潰瘍目的的藥物是A.硫糖鋁B.米索前列醇C.甲硝唑D.膠體次枸櫞酸鉍E.阿司匹林20.氫氧化鋁具有下列哪些特點(diǎn)？A.抗酸作用強(qiáng)，但緩慢B.可引起便秘C.作用后產(chǎn)生氧化鋁有收斂、止血作用D.可與硫糖鋁同用E.可影響四環(huán)素、地高辛、異煙肼等藥物吸收答案答案B型題A.枸櫞酸鉍鉀B.丙谷胺C.西咪替丁D.奧美拉唑E.