化學(xué)制藥工藝學(xué)課件-第14章-氯霉素的生產(chǎn)工藝

第14章氯霉素的生產(chǎn)工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝內(nèi)容1概述2合成路線及其選擇3氯霉素及其中間體的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4綜合利用與三廢處理2023/2/4化學(xué)制藥工藝第一節(jié)概述氯霉素氯霉素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。對(duì)多種厭氧菌感染有效，也可用于立克次體感染。近年來(lái)，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響，使氯霉素的臨床應(yīng)用受到一定的限制。但是，其療效確切，尤其對(duì)傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物，依然是一個(gè)不可替代的抗生素品種。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝氯霉素于1947年從委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces

venezuelae)培養(yǎng)液中獲得,目前用合成的方法得到.中國(guó)科學(xué)家沈家祥和邢其毅為氯霉素的工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻(xiàn)．2023/2/4化學(xué)制藥工藝第二節(jié)合成路線及其選擇合成分析：2023/2/4化學(xué)制藥工藝一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線路線1：以對(duì)硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線。（一）以對(duì)硝基苯甲醛為起始原料的合成路線2023/2/4化學(xué)制藥工藝路線評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)：合成步驟少，所需物料品種與設(shè)備少。缺點(diǎn)：縮合時(shí)消耗過(guò)量的對(duì)硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對(duì)映體，另外，還需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來(lái)源問(wèn)題。2023/2/4化學(xué)制藥工藝路線2：以對(duì)硝基肉桂醇的合成路線評(píng)價(jià)：本路線使用符合立體構(gòu)型要求的反式對(duì)硝基肉桂醇為中間體合成步驟不多，各步收率不低是一條有發(fā)展前途的合成路線。2023/2/4化學(xué)制藥工藝（二）以苯甲醛為起始原料的合成路線評(píng)價(jià)：最后引入硝基，需要在低溫下進(jìn)行，需要制冷設(shè)備，這是其缺點(diǎn)。2023/2/4化學(xué)制藥工藝二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線（一）以乙苯為原料的合成路線1.以乙苯為起始原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮的合成路線評(píng)價(jià)：起始原料價(jià)廉易得，各步反應(yīng)收率較高，技術(shù)條件要求不高。缺點(diǎn)：合成步驟較多，產(chǎn)生大量的中間體及副產(chǎn)物。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2、以乙苯為起始原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮肟的合成路線評(píng)價(jià)：硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對(duì)位體沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。缺點(diǎn)：本法工藝過(guò)程復(fù)雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用較困難。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝（二）以苯乙烯為起始原料的合成路線1.從苯乙烯出發(fā)經(jīng)a-羥基苯乙胺的合成路線評(píng)價(jià)：該路線優(yōu)點(diǎn)是原料苯乙烯價(jià)廉易得，合成路線較簡(jiǎn)單且各步收率較高。若硝化反應(yīng)采用連續(xù)化工藝，則收率高，耗酸少，生產(chǎn)過(guò)程安全。缺點(diǎn)：胺化一步收率不夠理想。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.從苯乙烯出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成路線2023/2/4化學(xué)制藥工藝Prins

反應(yīng)：評(píng)價(jià)：合成步驟較短，從苯乙烯出發(fā)經(jīng)8步反應(yīng)得到氯霉素，較從乙苯出發(fā)少了3步反應(yīng)。缺點(diǎn)：需用高壓反應(yīng)設(shè)備及高真空蒸餾設(shè)備。2023/2/4化學(xué)制藥工藝小結(jié)：氯霉素的合成路線中有工業(yè)價(jià)值的中間體甚多。本章將對(duì)以乙苯為原料經(jīng)對(duì)硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素的工藝原理分節(jié)敘述。2023/2/4化學(xué)制藥工藝第三節(jié)對(duì)硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程2023/2/4化學(xué)制藥工藝一、對(duì)硝基乙苯的制備1.工藝原理討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？？2023/2/4化學(xué)制藥工藝副產(chǎn)物分析：副產(chǎn)物：二硝基乙苯酚2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.反應(yīng)條件及影響因素(1).溫度對(duì)反應(yīng)的影響溫度控制在40-45℃,要有良好的攪拌和冷卻措施.(2).配料比乙苯:硝酸=1:1.05（接近理論量）

2023/2/4化學(xué)制藥工藝3.工藝過(guò)程(1).混酸的配制將水加入到92%的濃硫酸中,不斷攪拌及冷卻,至35℃以下,繼續(xù)加96%的硝酸,使硫酸和硝酸的含量達(dá)到規(guī)定濃度.2023/2/4化學(xué)制藥工藝(2).反應(yīng)過(guò)程鑄鐵硝化鍋中,先加入乙苯,降溫至28℃,滴加混酸,控溫30-35℃,之后升溫至40-45℃,攪拌保溫1h,冷卻至20℃,靜置分層.2023/2/4化學(xué)制藥工藝(3).產(chǎn)品分離硝化反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至20℃,靜置分層,分去下層廢酸,用水洗去硝化產(chǎn)物中的殘留酸,再用堿洗去酚類,最后用水洗去殘留堿,送往蒸餾崗位.將水及未反應(yīng)的乙苯減壓蒸出,余下的部分送往高效分餾塔,壓力5.3×103Pa以下,塔頂餾出鄰硝基乙苯,塔底的高沸物再進(jìn)行一次減壓蒸餾,得對(duì)硝基乙苯.2023/2/4化學(xué)制藥工藝二、對(duì)硝基苯乙酮的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝1、工藝原理2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.工藝過(guò)程醋酸錳的制法:CaCO3和10%的醋酸錳溶液混勻,

發(fā)生吸附,過(guò)濾,干燥得到.硬脂酸鈷的制法:硬脂酸鈉醇溶液加入到硝酸鈷溶液中,析出硬脂酸鈷的沉淀,洗去NO3-,干燥得到.催化劑用量:硬脂酸鈷,醋酸錳各為對(duì)硝基乙苯的十萬(wàn)分之五.反應(yīng)溫度:升溫到150℃激發(fā)反應(yīng),反應(yīng)開(kāi)始后,維持135℃反應(yīng).對(duì)硝基苯甲酸的去除:Na2CO3溶液洗.2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝第四節(jié)對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程2023/2/4化學(xué)制藥工藝一.對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的制備1.工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？？2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝反應(yīng)歷程2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.工藝過(guò)程:溴化罐中加入對(duì)硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%),攪拌下加少量溴素(全量的2-3%).

紅棕色的溴素顏色消失時(shí),表示反應(yīng)開(kāi)始.保溫27±1℃,逐漸加入其余的溴素.加溴素時(shí)產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出,以水吸收,制成氫溴酸.溴素加完后繼續(xù)反應(yīng)1h,升溫至35-37℃,通壓縮空氣排除反應(yīng)液中的溴化氫.靜置半小時(shí),將澄清的反應(yīng)液進(jìn)行下一步成鹽反應(yīng),罐底殘液用氯苯洗滌、套用.2023/2/4化學(xué)制藥工藝二.對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝

工藝過(guò)程:將對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反應(yīng)罐中,攪拌下加入六次甲基四胺,33~38℃反應(yīng)1h.成鹽的產(chǎn)物無(wú)需過(guò)濾,冷至18~29℃,直接應(yīng)用于下步反應(yīng).2023/2/4化學(xué)制藥工藝三.對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備討論：為何不直接用NH3進(jìn)行氨化？？？2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝工藝過(guò)程:將濃鹽酸加入到搪玻璃的反應(yīng)罐中,降溫至7-9℃,攪拌下加入“成鹽物”,成鹽物轉(zhuǎn)化成顆粒狀,停止攪拌,分出氯苯.氯苯經(jīng)氯化鈉干燥,循環(huán)使用.加入乙醇,32-34℃反應(yīng)5h,反應(yīng)液中酸含量保持在2.5%左右.反應(yīng)完畢后,分出二乙醇縮甲醛,加適量水?dāng)嚢?冷至-3℃,離心分離,得水解物.2023/2/4化學(xué)制藥工藝四.對(duì)硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝加料順序2023/2/4化學(xué)制藥工藝乙?；噭┑倪x擇2023/2/4化學(xué)制藥工藝

工藝過(guò)程:

反應(yīng)釜中加水,冷至0-3℃,加入“水解物”,將結(jié)晶塊打碎成漿狀,加入乙酸酐,攪拌均勻后,再先慢后快加入38-40%的乙酸鈉溶液.在18-22℃反應(yīng)1h,反應(yīng)液冷至10-13℃,析出乙?；锏慕Y(jié)晶.2023/2/4化學(xué)制藥工藝小結(jié)2023/2/4化學(xué)制藥工藝五.對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝工藝過(guò)程:將乙?；锛铀{(diào)成糊狀,pH=7,甲醇加入反應(yīng)罐中,升溫至28-33℃,加入甲醛溶液,隨后加入乙?；锛疤妓釟溻c,pH=7.5.顯微鏡觀察結(jié)晶的形狀,確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn).反應(yīng)結(jié)束后,降溫至0-5℃,離心過(guò)濾,得到對(duì)硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮.2023/2/4化學(xué)制藥工藝第五節(jié)氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程2023/2/4化學(xué)制藥工藝一.DL-蘇型-