克霉唑的合成路線評價與選擇

主講人:XXX化學制藥技術(shù)藥物合成工藝路線的評價與選擇技術(shù)目錄藥物合成路線評價與選擇實例1、克霉唑的合成路線評價與選擇實例2、評價與選擇實例中的相關(guān)概念克霉唑的合成路線評價與選擇實例

為合成抗真菌藥，由關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑通過氮原子的烴化反應制得。該中間體的合成收率和質(zhì)量關(guān)系到整個生產(chǎn)，它的合成路線有多條，應當綜合反應收率、條件等進行選擇。

一、克霉唑簡介優(yōu)點：克霉唑的質(zhì)量較好線路1二、合成工藝選擇缺點2：易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施缺點1：需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格線路2缺點：要引進三個氯原子，反應溫度較高，反應時間長；有未反應的劇毒氣體氯氣逸出，不易吸收完全，帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題優(yōu)點：合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高線路3缺點：路線長，經(jīng)過氯化、兩步F－C反應優(yōu)點：原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低；另外沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)結(jié)論：通過以上分析看出：路線3氯化和F－C反應非常經(jīng)典，工藝條件成熟，原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，故選擇路線3。評價與選擇實例中的相關(guān)概念（一）概念格氏試劑指金屬鎂與鹵代烴在無水乙醚或THF中反應生成有機鎂試劑烷基鹵化鎂（RMgX），反應式如下：由法國化學家格林納德(Grignard)發(fā)現(xiàn)。格氏反應指格氏試劑可與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應，經(jīng)水解后生成醇的反應，反應式如下：一、格氏試劑與格氏反應（二）操作注意事項1.溶劑為乙醚或THF,易燃、易爆,需要做好防火防爆工作。2.格氏試劑C-Mg鍵極性很大，非常活潑，能被含有活潑氫的物質(zhì)分解：故反應要在沒有活潑氫的溶劑中進行，嚴格無水操作3.格氏試劑遇氧生成過氧化物，故還要嚴格無氧操作（三）應用及貢獻1.醇類化合物的制備；2.酮、羧酸等其他化合物的制備；格氏試劑為有機合成中最常用的試劑之一。3.定量分析水、醇等含有活潑氫的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^CH3MgI與樣品作用產(chǎn)生的CH4的體積來計算樣品的純度。4.格氏試劑的發(fā)明極大地促進了有機合成的發(fā)展，格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學獎。（一）概念收率也稱產(chǎn)率，指某一主要產(chǎn)物實際得量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，用百分率表示。在表述時通常需要指出是按哪種原料計算的收率。若用符號Y表示產(chǎn)物的收率，則收率計算公式為：Y＝（產(chǎn)物實際得量／按某一主要原料計算的理論產(chǎn)量）×100%，或Y＝（產(chǎn)物收得量折算成原料量／原料投入量）×100%通常按前一公式計算二、收率的概念與計算（二）計算實例由水楊酸制備阿司匹林的收率計算已知反應中原料水楊酸和試劑醋酐的投料量分別為10.0g和14.0mL，所得產(chǎn)物為11.0g。計算方法：（1）寫出化學反應式：（二）計算實例（續(xù)）（2）確定計算基準分別計算水楊酸10.0g和醋酐14.0mL對應的摩爾數(shù)結(jié)果水楊酸為0.072mol，醋酐為0.15mol根據(jù)反應式判斷醋酐過量，故應以水楊酸為基準計算算出按水楊酸計的理論產(chǎn)量：0.072×180.