代謝病分子生物學(xué)

代謝病分子生物學(xué)第1頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)2

代謝?。╩etabolicdisease）是一類由于物質(zhì)代謝通路異常而導(dǎo)致的病理變化。代謝病的致病因素可以是代謝通路中的某個(gè)功能蛋白或酶的缺陷，也可以是內(nèi)分泌腺或與物質(zhì)代謝密切相關(guān)的重要器官的功能障礙。第一節(jié)代謝病概念第2頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)3

代謝病的主要問(wèn)題是代謝通路中某些中間產(chǎn)物堆積或代謝產(chǎn)物缺乏，或出現(xiàn)分流反應(yīng)產(chǎn)物的毒性作用。代謝病一般都有多種不同的表現(xiàn)特征，如發(fā)病年齡、患病程度以及遺傳方式等可因不同的個(gè)體而異。第3頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)4

比較常見(jiàn)的分類有兩種：1、根據(jù)致病因素的不同，將代謝病分為遺傳性和獲得性兩大類；2、根據(jù)受影響的代謝物分子量大小，將代謝病分為小分子代謝病和大分子代謝病兩大類。第二節(jié)代謝病的分類第4頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)5

遺傳性代謝病（inheritedmetabolicdisease）：由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而影響相關(guān)的物質(zhì)代謝而致病。遺傳性代謝病又可分為單基因（monogenic）和多基因（polygenic）遺傳性代謝病。(一)遺傳性和獲得性代謝病第5頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)6

多數(shù)單基因遺傳性代謝病屬于常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳、X－連鎖遺傳、Y－連鎖遺傳、線粒體遺傳等。第6頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)7單基因和多基因遺傳性代謝病的比較單基因遺傳性代謝病 多基因遺傳性代謝病符合孟德?tīng)栠z傳律 不符合孟德?tīng)栠z傳律一個(gè)基因突變 多個(gè)基因突變具有明確的表型 無(wú)明確的表型用簡(jiǎn)單遺傳學(xué)方法診斷， 用復(fù)雜遺傳學(xué)方法診斷,

容易檢測(cè)不容易檢測(cè)可用突變基因解釋發(fā)病,

發(fā)病率及程度變化大，率和發(fā)病程度受多種因素影響第7頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)8Cederbaum等將遺傳性代謝病分為七種,便于臨床診斷和治療：

1.小分子代謝病

2.溶酶體蓄積病

3.能量代謝異常

4.過(guò)氧化物酶異常

5.轉(zhuǎn)運(yùn)異常

6.嘌呤和嘧啶代謝缺陷

7.受體缺陷第8頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)9部分人類遺傳性代謝病名 稱 缺 陷小分子代謝病苯丙酮尿癥Phenylketonuria

苯丙酮酸羥化酶白化病albinism 酪氨酸酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥G6PDdeficiency

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶賴氨酸不耐癥Lysineintolerance

賴氨酸輔酶Ⅰ氧化還原酶酪氨酸血癥Tyrosinemia

酪氨酸分解的有關(guān)酶中性脂質(zhì)貯積癥Chanarin-DorfmanSyndrome CGI-58蛋白黑尿癥alcaptonuria

尿黑酸氧化酶同型胱氨酸尿癥Homocystinuria

胱硫醚合成酶遺傳性果糖不耐癥HereditaryFructoseIntolerance

果糖-1-磷酸醛縮酶半乳糖血癥Galactosemia

半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶二糖不耐癥Disaccharideintolerance

蔗糖酶第9頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)10部分人類遺傳性代謝病(續(xù)一)名 稱 缺 陷果糖尿癥Fructosuria

肝果糖激酶楓糖尿癥MapleSyrupUrineDisease（I型）支鏈酮酸脫羧酶間歇性共濟(jì)失調(diào)Ataxia,intermittenta

丙酮酸脫羧酶低血糖和酸中毒Hypoglycemiaandacidosis

果糖-1,6-二磷酸酶吡哆醇依賴性嬰兒驚厥Pyridoxine-dependentinfantileconvulsions

谷氨酸脫羧酶吡哆醇反應(yīng)性貧血Pyridoxine-responsiveanemia-氨基乙酰丙酸合成酶酮酸中毒Ketoacidosis

琥珀酰COA,3-酮酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶肺氣腫Pulmonaryemphysema

-1-抗胰蛋白酶男性假兩性畸形Malepseudohermaphroditism

睪丸17,20-碳鏈裂解酶維生素D依賴性佝僂病I型VitaminD-dependentricketsI25-羥維生素D3-1-羥化酶第10頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)11部分人類遺傳性代謝病(續(xù)二)名 稱 缺 陷能量代謝異常糖尿病DiabetesMellitus

單基因或多基因缺陷壞死性腦脊髓病Leigh’snecrotizingencephalomelopathy

丙酮酸羧化酶卡恩斯—塞爾綜合征KearnsSayresyndrome

線粒體DNA部分缺失過(guò)氧化物酶異常溶血性貧血Hemolyticanemia

谷胱甘肽過(guò)氧化物酶甲狀腺激素合成缺陷Thyroidhormonesynthesisdeficiency

脫碘酶轉(zhuǎn)運(yùn)異常肝豆?fàn)詈俗冃詇epatolenticulardegeneration

ATP7B蛋白耳聾性腎小管酸中毒Kidneytubularacidosiswithdeafness

碳酸酐酶第11頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)12部分人類遺傳性代謝病(續(xù)三)名 稱 缺 陷嘌呤和嘧啶代謝缺陷自毀容貌綜合征Lesch-Nyhansyndrome

次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶痛風(fēng)Gout,primary

次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸尿癥Oroticaciduria

乳清苷酸脫羧酶免疫缺乏癥Immunodeficiency

腺苷脫氨酶受體缺陷家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia LDL受體維生素D依賴性佝僂病II型VitD-dependentricketsII 維生素D受體第12頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)13

獲得性代謝病（acquiredmetabolicdisease）是由于后天因素的作用而引起的物質(zhì)代謝混亂或障礙，可分為內(nèi)分泌代謝病、營(yíng)養(yǎng)性代謝病和其它獲得性代謝病，其中以內(nèi)分泌代謝病較為常見(jiàn)。部分內(nèi)分泌疾病和營(yíng)養(yǎng)缺乏病具有遺傳性，因而被歸類于遺傳性代謝病。第13頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)14內(nèi)分泌代謝病是由于與代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)的內(nèi)分泌腺的異常分泌作用所致。營(yíng)養(yǎng)性代謝病在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率較高，是由于某種營(yíng)養(yǎng)因子（如維生素等）的缺乏，導(dǎo)致相關(guān)的代謝通路障礙而致病。其它獲得性代謝病包括由于組織器官的病變直接造成代謝障礙，如慢性酒精中毒引起的脂肪肝，使肝臟的脂肪代謝發(fā)生紊亂。第14頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)15小分子代謝病是由于小分子物質(zhì)的代謝障礙所致。例如氨基酸代謝病、有機(jī)酸代謝異常、糖類和脂類代謝病等，這類代謝病的特點(diǎn)是起病比較早。大分子代謝病又稱沉積癥，由于分子量大或溶解度小，這些分子主要在某些組織器官中蓄積而影響器官的正常功能或?qū)е虏∽?。如糖原病、粘多糖病等，其特點(diǎn)是在較大嬰兒或兒童期起病，病程多為慢性、進(jìn)行性。(二)小分子代謝病和大分子代謝病第15頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)16第三節(jié)遺傳性代謝病的分子機(jī)制

根據(jù)缺陷基因產(chǎn)物在物質(zhì)代謝通路中的不同作用部位，可將遺傳性代謝病的分子機(jī)制歸納為三種類型：代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、代謝物質(zhì)反應(yīng)通路缺陷和代謝調(diào)節(jié)缺陷。第16頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)17（一）代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷

代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷導(dǎo)致該物質(zhì)的代謝障礙，甚至在細(xì)胞內(nèi)大量貯積而引起貯積癥。包括：

1.不能正常地轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出細(xì)胞

2.不能正常地轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出細(xì)胞器第17頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)18

家族性高膽固醇血癥是由于細(xì)胞膜上的LDL受體缺乏所致。由于LDL受體基因缺陷，具有正常功能的LDL受體數(shù)量很低甚至缺乏，受體介導(dǎo)的LDL進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制受損，LDL在血漿中堆積而導(dǎo)致血漿膽固醇代謝障礙。家族性高膽固醇血癥第18頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)19LDLR:LDL受體脂蛋白的代謝通路第19頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)20

糖原貯積癥Ib亞型是由于6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose6-phosphatetransporter，G6PT）缺乏所致。當(dāng)6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏時(shí)，糖原分解產(chǎn)生的6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)分解成葡萄糖，糖原分解受抑制，大量糖原在細(xì)胞內(nèi)貯積而造成糖原貯積癥。糖原貯積癥Ib亞型第20頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)21G6PT：6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

；GLUT2：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2；Pi/PPi-T：磷酸/焦磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白第21頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)22（二）物質(zhì)代謝中反應(yīng)通路缺陷

由于代謝反應(yīng)通路中的某種酶的缺陷造成，又稱為遺傳性酶病。

Garrod提出的假說(shuō)認(rèn)為，物質(zhì)代謝中的一系列反應(yīng)由不同的酶催化，若某種酶異常或缺乏，將造成正常的代謝產(chǎn)物減少及上游的中間產(chǎn)物堆積，或代謝途徑轉(zhuǎn)向，甚至生成有害的旁路代謝產(chǎn)物而損害細(xì)胞的功能。第22頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)23物質(zhì)代謝反應(yīng)通路中的酶（E3）異常造成代謝產(chǎn)物（D）減少、上游的中間產(chǎn)物（C）堆積或生成有害的旁路代謝產(chǎn)物（F）。Garrod假說(shuō)第23頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)24

造成酶缺陷的直接原因是基因突變，可能結(jié)果包括：（1）結(jié)構(gòu)基因突變，導(dǎo)致酶的活性改變或酶的穩(wěn)定性改變；（2）調(diào)節(jié)基因突變，導(dǎo)致酶的合成速率加快或減慢。第24頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)25

基因突變?cè)斐擅傅幕钚匀狈ψ顬槌Ｒ?jiàn)，其致病機(jī)理包括：中間產(chǎn)物堆積代謝底物堆積代謝終產(chǎn)物缺乏旁路代謝產(chǎn)物增多引起的代謝紊亂分子機(jī)制第25頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)26中間產(chǎn)物堆積引起的代謝病

某種酶缺乏致使其催化反應(yīng)的上游中間產(chǎn)物大量堆積，造成對(duì)機(jī)體的毒性作用。例如半乳糖血癥I型是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺，導(dǎo)致半乳糖-1-磷酸在組織器官中大量堆積而發(fā)生病理變化，常造成肝、腦等器官功能損害。其代謝旁路產(chǎn)生的半乳糖醇可導(dǎo)致白內(nèi)障。第26頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)27半乳糖代謝及其產(chǎn)生半乳糖醇的代謝旁路第27頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)28

當(dāng)某種酶缺乏時(shí)，其催化的底物因不能正常代謝而在體內(nèi)堆積。如糖原貯積癥Ia亞型（VonGierke?。┦怯捎诟蝺?nèi)葡萄糖6-磷酸酶缺乏引起。肝臟6-磷酸葡萄糖不能分解為葡萄糖，引起逆向合成大量糖原而貯積。該病主要受累器官包括肝、腎、腸、紅細(xì)胞、白細(xì)胞等。代謝底物堆積引起的代謝病第28頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)29

代謝通路中的某種酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物的缺乏而引起病理變化。如白化病(albinism)是一種常染色體隱性遺傳病，分全身型及局部型，原因是酪氨酸酶缺乏，使黑色素細(xì)胞不能將酪氨酸轉(zhuǎn)變成黑色素，病人因缺乏黑色素而白化。代謝終產(chǎn)物缺乏引起的代謝病第29頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)30

當(dāng)主要代謝途徑由于酶的缺乏被阻斷時(shí)，該酶的底物或其上游的中間產(chǎn)物發(fā)生堆積，可能通過(guò)另一旁路代謝而產(chǎn)生副產(chǎn)物。如果旁路產(chǎn)物或其分解產(chǎn)物具有毒性，即可能引起代謝病。如苯丙酮尿癥（phenylketouria,PKU）是由于體內(nèi)缺乏苯丙氨酸羥化酶所致。旁路代謝產(chǎn)物增多引起的代謝病第30頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)31

基因突變也可能造成酶的活性增高，致使其代謝產(chǎn)物增多而引起代謝病。如磷酸核糖焦磷酸合成酶是催化嘌呤從頭合成的關(guān)鍵酶，如果該酶發(fā)生遺傳變異而引起酶活性的顯著升高，則體內(nèi)的嘌呤合成加快，其代謝終產(chǎn)物尿酸生成過(guò)多，可導(dǎo)致痛風(fēng)癥的發(fā)生。酶的活性增高引起的代謝病第31頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)32

在少數(shù)情況下，可同時(shí)發(fā)生不止一種酶的缺陷而導(dǎo)致代謝病。如先天性蔗糖不耐受癥（congenitalsucroseintolerance），患者同時(shí)存在異麥芽糖酶和蔗糖酶缺乏，致使蔗糖不能正常消化吸收。多種酶缺陷引起的代謝病第32頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)33（1）有缺陷的幾種酶具有一條共用的多肽鏈，當(dāng)該多肽鏈的結(jié)構(gòu)基因突變時(shí)，含有該多肽鏈的幾種酶蛋白因結(jié)構(gòu)改變而失活；（2）由于某個(gè)酶的缺乏，致使由該酶催化生成的代謝物所誘導(dǎo)的其它酶也相應(yīng)缺乏；（3）因一個(gè)調(diào)控基因突變而關(guān)閉了鄰近幾個(gè)結(jié)構(gòu)基因，使這些結(jié)構(gòu)基因編碼的酶不能正常產(chǎn)生。造成多種酶同時(shí)缺陷的可能原因：第33頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)34（三）代謝調(diào)節(jié)缺陷

物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)包括神經(jīng)、激素、代謝物以及代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。這些調(diào)節(jié)因素可以直接改變酶的活性，如代謝產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)和酶的化學(xué)修飾等，也可以通過(guò)影響基因的表達(dá)水平而改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量，如一些激素的調(diào)節(jié)作用。第34頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)35激素調(diào)節(jié)障礙

在激素的調(diào)節(jié)通路中，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能導(dǎo)致代謝異常，如胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrate,IRS）是細(xì)胞中的一種接頭蛋白，包括IRS-1和IRS-2，在胰島素信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用。IRS-2基因敲除的純合子動(dòng)物出現(xiàn)2型糖尿病的全部特征，因此該基因被認(rèn)為與2型糖尿病的胰島素抵抗有關(guān)。第35頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)36代謝產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)障礙

如果酶的活性缺陷造成某種代謝產(chǎn)物減少，則其反饋調(diào)節(jié)功能減弱就可能致病。如自毀容貌綜合征（lesch-nyhansyndrome）是由于遺傳性次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏所引起。第36頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)37第四節(jié)糖尿病

糖尿病是一種慢性代謝病，多數(shù)為遺傳性，包括單基因和多基因遺傳，部分為獲得性，可由感染等因素造成。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)資料，2000年全世界患糖尿病總?cè)藬?shù)約為1.75億，中國(guó)糖尿病患病人數(shù)至少3000萬(wàn)。因此，糖尿病已成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后的第三位常見(jiàn)重大疾病。第37頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)381型糖尿?。赫继悄虿』颊?-10%，為胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏。2型糖尿?。赫继悄虿』颊?0%以上，以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，或胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗。特異性糖尿?。菏且恍┎∫虮容^明確或繼發(fā)性糖尿病，如胰島β細(xì)胞功能基因異常。妊娠糖尿?。喝焉锲陂g發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病。糖尿病分型第38頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)39（一）1型糖尿病的分子機(jī)制1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制迄今不完全清楚，但可確定的是該病具有明顯的遺傳傾向和受環(huán)境因素影響，其證據(jù)來(lái)自1型糖尿病患者單卵雙胞胎的發(fā)病率（30-50%）比雙卵雙胞胎的發(fā)病率（3-6%）高得多?；颊叩淖陨砻庖咦饔檬且葝uβ細(xì)胞被破壞的主要原因，因?yàn)榛颊叱３３霈F(xiàn)一些標(biāo)志性的自身抗體，如抗胰島細(xì)胞抗體等。第39頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)401型糖尿病的易感基因

早期發(fā)現(xiàn)的1型糖尿病易感基因位于第6號(hào)染色體短臂上的主要組織相容性抗原區(qū)（majorhistocompatibilitycomplex,MHC），即人白細(xì)胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞帶有DR3/DR4等位基因的個(gè)體的易感性最高，但DR2等位基因具有降低1型糖尿病易感性的保護(hù)作用。第40頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)41第41頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)421型糖尿病的易感基因不局限于MHC區(qū)，其它基因位點(diǎn)也與1型糖尿病的易感性有關(guān)。這些易感基因位點(diǎn)被命名為IDDM。

根據(jù)2005年糖尿病雜志報(bào)道，已經(jīng)有17種IDDM位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中IDDM14和IDDM16尚未在染色體上清楚定位。第42頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)43基因位點(diǎn) 染色體定位易感基因或微衛(wèi)星IDDM1 6p21 HLA-DQ\DRIDDM2 11p15 INSVNTRIDDM3 15q26 D15s107IDDM4*11q13MDU1,ZFM1,RT6,FADD/MORT1,LRP5IDDM5 6q24-27 ESR,MnSODIDDM6*18q12-q21

D18s487,D18s64,JK(Kiddlocus)IDDM7 2q31 D2s152,IL-1,NEUROD,GALNT3IDDM8 6q25-27 D6s264,D6s446,D6s281IDDM9*3q21-25 D3s1303IDDM10 10p11-q11 D10s193,D10s208,D10s588IDDM11*14q24.3-q31 D14s67IDDM12 2q33 CTLA-4,CD28IDDM13 2q34 D2s137,D2s164,IGFBP2,IGFBP5IDDM14 ?

NCBI#3413IDDM15 6q21 D6s283,D6s434,D6s1580IDDM16*? NCBI#3415IDDM17*10q25

D10s1750-D10s1773*“l(fā)ittlesupport”linkage，ConcannonetalDiabetes54:2995,2005已報(bào)道的1型糖尿病易感基因位點(diǎn)第43頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)44有關(guān)1型糖尿病發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)

比較重要的學(xué)說(shuō)是Bergholdt等人最近提出的炎癥模型（inflammatorymodel），認(rèn)為新生胰島-細(xì)胞在進(jìn)行凋亡重建中釋放出-細(xì)胞自身抗原，或環(huán)境因子（如病毒）誘導(dǎo)-細(xì)胞HLA-I型基因產(chǎn)物表達(dá)并暴露-細(xì)胞自身抗原，從而導(dǎo)致-細(xì)胞凋亡。第44頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)45Bergholdt等提出的炎癥模型示意圖第45頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)46（二）2型糖尿病的分子機(jī)制

2型糖尿病比1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，同樣由基因和環(huán)境兩種因素造成。已發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病敏感基因有數(shù)十種，而且還不斷有新的出現(xiàn)。第46頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)47酶類：AKT2（即PKB）,甘油3-磷酸脫氫酶2,糖原合成酶,脂蛋白脂酶,磷酸肌酸3-激酶,前激素轉(zhuǎn)化酶2，鈣激活中性蛋白酶-10。受體類：腎上腺素能受體-b3，胰高血糖素受體,胰島素受體,磺脲受體-1，過(guò)氧化物體增殖激活受體-g。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/2/4，載脂蛋白A1/A4/B/C3/E，脂肪酸結(jié)合蛋白2，胰b細(xì)胞ATP敏感鉀通道。部分已報(bào)道的2型糖尿病侯選基因第47頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)48信號(hào)分子類：胰島素，MAPK8IP1，胰島素受體底物-1（IRS-1），脂聯(lián)素（Adiponectin），轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2（Transcriptionfactor7-like2)。其它：胰島素抗性蛋白（Resistin），人白細(xì)胞抗原區(qū)（HLAregion）。部分已報(bào)道的2型糖尿病侯選基因（續(xù)）第48頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)49

關(guān)于胰島素分泌相對(duì)不足和胰島素抵抗的分子機(jī)制有多種假說(shuō)，包括節(jié)儉基因型假說(shuō)、胰島素受體學(xué)說(shuō)、葡萄糖受體學(xué)說(shuō)、加速器假說(shuō)等。有關(guān)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)第49頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)50

胰島素受體學(xué)說(shuō)認(rèn)為在胰島素信號(hào)調(diào)節(jié)過(guò)程中出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致胰島素不能有效調(diào)節(jié)血糖而致病。胰島素調(diào)節(jié)的環(huán)節(jié)包括胰島素的產(chǎn)生、激素-受體結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、基因表達(dá)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等。胰島素受體學(xué)說(shuō)第50頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)51胰島素受體信號(hào)通路及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白示意圖第51頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)52（1）胰島素受體的生物合成下降，導(dǎo)致受體數(shù)量減少；（2）受體與胰島素的親和力下降，導(dǎo)致受體與胰島素結(jié)合數(shù)目減少；（3）受體的胞內(nèi)部分酪氨酸激酶活性降低，導(dǎo)致下游信號(hào)傳遞減弱；（4）受體降解加速；（5）受體的再利用障礙。胰島素受體基因突變可造成以下變化：第52頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)53加速器假說(shuō)（acceleratorhypothesis）

加速器假說(shuō)以體重增加為關(guān)鍵誘因，并提出加速器的三個(gè)基本元素：細(xì)胞組成性分泌、胰島素抵抗、自身免疫反應(yīng)。這些因素通過(guò)直接或間接作用引起細(xì)胞凋亡。

第53頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)54加速器假說(shuō)示意圖第54頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)55（三）年輕起病成人型糖尿病的分子機(jī)制

年輕起病成人型糖尿病(MODY)是一種常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病，主要是由于胰島β細(xì)胞功能障礙所致，約占全部糖尿病患者的2-5%。

MODY的特征：具有常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)和2型糖尿病的臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡較早，一般在25歲以前，癥狀出現(xiàn)緩慢，不肥胖，無(wú)酮癥，亦無(wú)細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，患者通常不需注射胰島素。第55頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)56MODY 染色體基因定位 基因突變及效應(yīng)MODY1 20q12-13.1 肝細(xì)胞核因子HNF-4a基因突變，

b細(xì)胞對(duì)糖刺激反應(yīng)減弱。MODY2 7p13-15 葡萄糖激酶基因突變，胰島素分泌減少。MODY3 12q24.2 肝細(xì)胞核因子HNF-1a基因突變，

b細(xì)胞發(fā)育障礙，腎糖閾降低。MODY4 13q12.1 胰島素啟動(dòng)子-1基因突變，胰島素基因表達(dá)障礙。MODY5 17cen-q21.3 肝細(xì)胞核因子HNF-1b基因突變，伴多囊腎和腎功能障礙。MODY6 2q32 神經(jīng)源性分化因子NeuroD1基因突變，b細(xì)胞胰島素分泌減少。MODY的突變基因定位及其效應(yīng)第56頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)57與MODY有關(guān)的代謝通路及調(diào)節(jié)因子第57頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)58第五節(jié)溶酶體貯積癥

溶酶體貯積癥(1ysosomalstoragedisorders,LSDs)

是由于溶酶體內(nèi)的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，代謝物不能被有效地消化，因而在組織中貯積所導(dǎo)致的代謝病。第58頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)59(一)溶酶體貯積癥分類

根據(jù)缺陷的水解酶或貯積的底物的不同，溶酶體貯積癥可分為7類：糖胺聚糖（glycosaminoglycans）代謝缺陷：又稱為粘多糖貯積癥（MPS)，由于溶酶體內(nèi)參與糖胺聚糖分解代謝的酶類缺陷;糖蛋白中多糖部分的分解代謝缺陷：由于溶酶體內(nèi)相關(guān)的多糖水解酶缺陷所致;第59頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)60

糖原分解缺陷：由于溶酶體內(nèi)糖原分解的酶缺陷所致；神經(jīng)鞘脂分解代謝缺陷：因溶酶體內(nèi)神經(jīng)鞘脂分解代謝相關(guān)酶的缺乏所致；膽固醇和膽固醇酯分解或轉(zhuǎn)運(yùn)代謝缺陷：由于膽固醇酯水解酶或膽固醇結(jié)合蛋白缺陷所致；第60頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)61多種溶酶體酶缺陷：同時(shí)存在多種酶的缺陷；轉(zhuǎn)運(yùn)和運(yùn)輸缺陷：由于代謝物在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致。第61頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)62部分溶酶體貯積癥及其基因定位

命名缺陷酶或蛋白染色體定位天冬氨酰糖胺尿癥 天冬氨酰氨基糖苷酶 4q32-33膽固醇酯累積病 酸性脂酶 10q24-q25胱氨酸病 胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 17p13Fabry病 -半乳糖苷酶A Xq22Farber脂性肉芽腫 酸性神經(jīng)酰氨酶 8p21.3-p22巖藻糖貯積癥 A-巖藻糖苷酶 1p34半乳糖唾液酸貯積癥I,II型組織蛋白酶A 20q13.1Gaucher病I,II,III型 葡萄糖神經(jīng)酰胺酶 1q21Krabbe病 半乳糖神經(jīng)酰氨酶 14q24-32糖原貯積病II型 -葡萄糖苷酶 17q25.2-25.3GM1神經(jīng)節(jié)苷脂累積病I,II,III型-半乳糖苷酶 3p21-3pterGM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積病I型-氨基已糖苷酶A 15q23-24GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積病II型 -氨基已糖苷酶A,B 5q13第62頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)63部分溶酶體貯積癥及其基因定位（續(xù)一）命名缺陷酶或蛋白 染色體定位GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積病 GM2-激活蛋白 5q32-33-甘露糖貯積癥I,II型 -D-甘露糖苷酶 19p13.2-q12-甘露糖貯積癥 -D-甘露糖苷酶 4q22-q25異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 芳香硫酯酶A 22q13.3-qter粘脂貯積癥I（唾液酸貯積癥II型）-神經(jīng)氨酸酶 6p21.3粘脂貯積癥II,III型 磷酸轉(zhuǎn)移酶 4q21-q23粘脂貯積癥IIIC型 磷酸轉(zhuǎn)移酶--亞基 16p粘脂貯積癥V型 不明 19p13.2-p12.3粘多糖病I型 -L-艾杜糖苷酶 4p16.3粘多糖病II型 艾杜糖酫酸硫酸酯酶 Xq27-28粘多糖病IIIA型 乙酰肝素-N-硫酸酯酶 17q25.3粘多糖病IIIB型 -N-乙酰氨基葡萄糖苷酶17q21粘多糖病IIIC型 乙酰CoA：N-乙酰轉(zhuǎn)移酶不明第63頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)64部分溶酶體貯積癥及其基因定位（續(xù)二）命名缺陷酶或蛋白 染色體定位粘多糖病IIID型 N-乙酰氨基葡萄糖苷-6-硫酸酯酶 12q14粘多糖病IVA型 半乳糖6-硫酸酯酶 16q24.3粘多糖病IVB型 -半乳糖苷酶 3p21-3pter粘多糖病VI型 N-乙酰氨基半乳糖苷-4-硫酸酯酶5q11-13粘多糖病VII型 -葡萄糖苷酸酶 7q11.21-11.22神經(jīng)膠質(zhì)樣脂褐素沉著癥I型 軟脂酰蛋白硫酯酶 1p34神經(jīng)膠質(zhì)樣脂褐素沉著癥II型 三肽基肽酶I 11p15.5Niemann-Pick病A,B型 酸性鞘磷脂酶 11p15.1-p15.4Niemann-Pick病C1型 溶酶體膜蛋白 18q11-12Niemann-PickC2型 膽固醇結(jié)合蛋白 14q24.3致密性成骨不全癥 組織蛋白酶K 1q21Schindler病I,II型 -半乳糖苷酶B 22q13.1-13.2Salla病 唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 6q14-15第64頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)65（二）糖原貯積病II型的分子機(jī)制

溶酶體是糖原降解的場(chǎng)所，在細(xì)胞質(zhì)中合成的糖原進(jìn)入溶酶體后，由1,4-葡萄糖苷酶（1,4-glucosidase）水解生成單糖。后者通過(guò)溶酶體膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)被利用。糖原貯積病II型由于溶酶體中1,4-葡萄糖苷酶缺乏，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)糖原不能轉(zhuǎn)化為葡萄糖，大量糖原在溶酶體堆積并引起溶酶體膨脹甚至內(nèi)容物漏出而損害細(xì)胞功能，尤其是影響細(xì)胞的能量供應(yīng)。第65頁(yè)/共76頁(yè)

糖原貯積病II型可分為嬰兒型、青少年型與成年型。后兩種統(tǒng)稱為遲發(fā)型。嬰兒型多在出生3-6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀，如骨骼肌張力降低，心臟明顯肥大等。遲發(fā)型的特點(diǎn)是進(jìn)行性肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，但臨床癥狀和發(fā)病年齡的變化較大，沒(méi)有明顯的心臟病變表現(xiàn)。第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)66第66頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)67

糖原貯積病II型屬于常染色體隱性遺傳病。1,4-葡萄糖苷酶的基因定位于染色體17q25.2-25.3，目前發(fā)現(xiàn)的突變體約有150多種，其中一些突變體比較常見(jiàn)，與人種有關(guān)。第67頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)68第68頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)69（三）唾液酸貯積癥的分子機(jī)制

唾液酸貯積癥可由三種不同的遺傳因素引起：-神經(jīng)氨酸酶基因突變，酶的結(jié)構(gòu)改變而喪失活性，稱為唾液酸貯積癥I型和II型;2.組織蛋白酶A基因突變，導(dǎo)致-神經(jīng)氨酸酶與-D-半乳糖苷酶不能激活，稱為半乳糖唾液酸貯積癥;3.唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Sialin基因突變，溶酶體膜不能轉(zhuǎn)運(yùn)唾液酸而在溶酶體內(nèi)大量貯積，造成嬰兒型唾液酸貯積癥或Salla病。第69頁(yè)/共76頁(yè)第十五章遺傳性代謝病的分子生物學(xué)70Sialin是一種位于溶酶體膜上的負(fù)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將唾液酸