毒理洋地黃類(lèi)藥物課件

洋地黃類(lèi)藥物

洋地黃類(lèi)藥物有多種，主要包括洋地黃毒苷、地高辛、西地蘭、毒毛旋花子苷K等，具有增強(qiáng)心臟收縮力，提高心肌興奮性的作用，是目前治療心力衰竭最常用的強(qiáng)心藥物，同時(shí)也可用于治療某些快速心律失常，如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)以及室上性心動(dòng)過(guò)速等。一.概述雖近年來(lái)隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)逐漸成為心衰治療的“基石”，洋地黃類(lèi)藥由原來(lái)的主導(dǎo)地位變?yōu)檩o助地位，但仍是治療心衰價(jià)廉、有效、較安全、不可缺少的常用藥物。洋地黃類(lèi)藥物的共同特點(diǎn)是有效治療量、中毒量和致死量三者相當(dāng)接近，再加上對(duì)藥物的耐受性個(gè)體差異較大，故容易發(fā)生中毒。一.概述對(duì)Ca2+而言，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲(chǔ)存增多。另也證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+少量增加時(shí)，還能增強(qiáng)Ca2+離子流，使每一動(dòng)作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過(guò)程。這樣，在強(qiáng)心甙作用下，心肌興奮時(shí)，有較多的Ca2+釋放，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，激動(dòng)心肌收縮蛋白從而增加心肌收縮力。

二.洋地黃類(lèi)藥物的作用機(jī)制2．負(fù)性頻率作用：

即減慢竇性頻率，對(duì)慢性心衰而竇律較快者尤為明顯。這一作用由強(qiáng)心甙增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)所引起，也有交感神經(jīng)活性反射性降低的因素參與。主要是增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果。二.洋地黃類(lèi)藥物的作用機(jī)制因慢性心衰時(shí)感受器細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性增高，使胞內(nèi)多K+，呈超極化，細(xì)胞敏感性降低，竇弓反射失靈，乃使交感神經(jīng)及RAAS功能提高。強(qiáng)心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢復(fù)竇弓反射。得以增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，并降低交感神經(jīng)活性。

二.洋地黃類(lèi)藥物的作用機(jī)制4、對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

A.可抑制心力衰竭時(shí)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活，增加迷走神經(jīng)的活性，降低交感神經(jīng)的興奮性。

B.心力衰竭病人使用地高辛后，腎素活性下降，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平降低；多種血管活性物質(zhì)如：精氨酸加壓素等活性降低；血漿去甲腎上腺素濃度下降；心利鈉肽分泌增加，心利鈉肽受體的敏感性增加；心肺壓力感受器的敏感性得到改善。二.洋地黃類(lèi)藥物的作用機(jī)制5、對(duì)腎臟的影響

洋地黃增加腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制腎小管亨氏袢上升支對(duì)鈉的重吸收有利尿排鈉作用，從而減少循環(huán)血容量，有利于心衰的控制。二.洋地黃類(lèi)藥物的作用機(jī)制不同類(lèi)型與劑量的洋地黃在體內(nèi)的吸收、代謝與排泄是不同的，而且其代謝的快慢除決定于與血漿蛋白結(jié)合程度外，還與電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡、缺氧、腎功能障礙、維生素類(lèi)缺乏等因素有關(guān)。三.洋地黃類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)3.地高辛：口服對(duì)胃腸吸收率個(gè)體差異頗大，為50％-90％不等，口服后1-2h、靜脈注射10-15min起效。約7％-73％與血漿白蛋白結(jié)合，半衰期為24-48h。需3-6d才能排盡，主要經(jīng)腎排出，腎功能障礙者慎用。4.洋地黃毒苷：口服100％吸收?？诜?h、注射后30min起效。在血漿中50％～90％與蛋白結(jié)合，半衰期為4-6d。在肝內(nèi)迅速代謝，部分經(jīng)腎、部分經(jīng)肝腸排出，肝功能不全時(shí)慎用。三.洋地黃類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)1.適應(yīng)證：①各種原因引起的充血性心衰．特別是低排血量型心衰，使用洋地黃目的在增強(qiáng)心肌收縮力。心臟病患者輸血、輸液及合并妊娠感染時(shí)適當(dāng)應(yīng)用洋地黃，可能具有預(yù)防心衰發(fā)生的作用；②快速型室上性心律失常：指非洋地黃引起的室上性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲，特別伴有心衰者更適用，對(duì)心衰引起的房早洋地黃療效更加明顯。四.洋地黃類(lèi)藥的適應(yīng)證與禁忌證2.禁忌證：①洋地黃過(guò)量；②洋地黃過(guò)敏；③十分嚴(yán)重的安靜心衰以及由于心肌缺乏合成能力如缺氧、缺血或代謝毒物所致耗竭性心衰，應(yīng)用洋地黃往往無(wú)效，且易中毒；④低鉀所致的心律失常，在未糾正電解質(zhì)紊亂前禁用洋地黃。四.洋地黃類(lèi)藥的適應(yīng)證與禁忌證4.心肌?。貉蟮攸S適用于治療繼發(fā)性心肌病的心臟擴(kuò)大和充血性心衰，對(duì)原發(fā)性心肌病，在無(wú)特殊療法前洋地黃作為常規(guī)治療是合理的，肥厚型梗阻性心肌病(包括IHSS)洋地黃禁用。但當(dāng)晚期心衰或快速房顫時(shí)慎用小劑量洋地黃。四.洋地黃類(lèi)藥的適應(yīng)證與禁忌證5.急性心肌抗容(AMI)：①AMI后48小時(shí)內(nèi)，如發(fā)生心衰，特別是急性肺水腫，洋地黃不應(yīng)作為首選藥物，而用利尿或血管擴(kuò)張劑，48小時(shí)后，心衰仍未控制考慮小量應(yīng)用強(qiáng)心劑；②當(dāng)AMI并發(fā)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、快速房顫或房撲時(shí)，尤其伴心衰者，采用快速作用制劑-西地蘭；③當(dāng)AMI合并心源性休克時(shí)，不主張用洋地黃，若AMI合并休克又有心臟擴(kuò)大時(shí)，仍可應(yīng)用洋地黃。四.洋地黃類(lèi)藥的適應(yīng)證與禁忌證6.心絞痛：心絞痛又有心臟擴(kuò)大或充血性心衰可用洋地黃，穩(wěn)定型心絞痛而心功能正常者禁忌。7.肺源性心臟?。簯?yīng)用洋地黃指征是，①感染已被控制，氣道已通暢，呼吸功能已改善，利尿劑暫有效而反復(fù)浮張，心衰癥狀仍較明顯者；②肺心病晚期：明顯有心衰者應(yīng)用小劑量，但不能以心率作為用藥劑量的指標(biāo)。四.洋地黃類(lèi)藥的適應(yīng)證與禁忌證五.洋地黃中毒1.臨床表現(xiàn)：①洋地黃中毒早期表現(xiàn)為消化道癥狀(食欲不振、惡心、嘔吐等),但這要與洋地黃類(lèi)制劑用量不足而致的心功能不全時(shí)的胃腸道癥狀相區(qū)別;②洋地黃中毒的重要表現(xiàn)是心毒性反應(yīng),為各類(lèi)心律失常，最常見(jiàn)者為室性期前收縮，多表現(xiàn)為二聯(lián)律，非陣發(fā)性交界區(qū)心動(dòng)過(guò)速，房性期前收縮，心房顫動(dòng)及房室傳導(dǎo)阻滯。快速房性心律失常又伴有傳導(dǎo)阻滯是洋地黃中毒的特征性表現(xiàn)。洋地黃可引起心電圖ST-T改變，但不能據(jù)此診斷洋地黃中毒。③其他表現(xiàn)中樞神經(jīng)的癥狀如視力模糊、黃視、倦怠等在應(yīng)用地高辛?xí)r十分少見(jiàn)，特別是普及維持量給藥法以來(lái)更為少見(jiàn)。五.洋地黃中毒2.洋地黃中毒機(jī)制：

①鈉-鉀-ATP酶抑制活性大于30%可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，大于60％-80%時(shí)可產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)。

②鈣超載和細(xì)胞內(nèi)K+低。中毒量強(qiáng)心甙嚴(yán)重抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細(xì)胞內(nèi)K+量明顯減少，最大舒張電位減小，導(dǎo)致心細(xì)胞自律性增高，容易引起心律失常。

③中毒的強(qiáng)心苷可以作用中樞延髓極后區(qū)，明顯增高外周交感神經(jīng)張力，同時(shí)重度抑制鈉-鉀-ATP酶，可以引起各種心律失常．

五.洋地黃中毒4.洋地黃中毒的治療◆立即停藥：停用洋地黃、排鉀利尿劑及糖皮質(zhì)激素?！魧?duì)癥治療：劇烈嘔吐者，可用甲氧氯普胺口服或肌內(nèi)注射，對(duì)無(wú)效者還可給予昂丹司瓊(樞復(fù)寧)口服或靜脈注射，8mg／次，3次／d；也可用格雷司瓊(格拉司瓊，康泉)3mg加入20-50mL葡萄糖溶液或生理鹽水中緩慢靜脈注射。五.洋地黃中毒◆糾正心律失常：A、輕度心律失常：?jiǎn)伟l(fā)性室性期前收縮、I度房室傳導(dǎo)阻滯等停藥后常自行消失。B、快速型心律失常：①鉀鹽：有室性期前收縮時(shí)，可給予10％氯化鉀溶液，10-15mL／次，3次／d，口服，至心律恢復(fù)后停用。嚴(yán)重者用10％氯化鉀1.5g加入滅菌生理鹽水500mL，以lmL／min速度靜脈滴注(心電監(jiān)護(hù)下)，至心律恢復(fù)正常或出現(xiàn)血鉀過(guò)高癥狀時(shí)即停止靜脈滴注。有心率過(guò)慢或Ⅱ、Ⅲ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者禁用氯化鉀。五.洋地黃中毒C、竇性心動(dòng)過(guò)緩或嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品0.5-1mg，皮下或靜脈注射，必要時(shí)l-2h后可重復(fù)1次，如無(wú)效可改用異丙腎上腺素0.5-1mg加入5％葡萄糖200-300mL中緩慢靜脈滴注。一般不需安置臨時(shí)心臟起搏器?！籼匦Ы舛舅帲簩?duì)可能有生命危險(xiǎn)的洋地黃中毒，可經(jīng)膜濾器靜脈給予地高辛特異抗體片段(Fab)，每40mgFab大約結(jié)合0.6mg地高辛或洋地黃毒苷。五.洋地黃中毒◆其他①依地酸二鈉：能絡(luò)合鈣離子，降低血鈣濃度，減輕強(qiáng)心苷的毒性。該藥對(duì)強(qiáng)心苷中毒誘發(fā)的室性心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯有一定療效，作用快，但作用短暫。當(dāng)禁用氯化鉀或苯妥英鈉或應(yīng)用無(wú)效時(shí)，可用依地酸二鈉治療。用法：1-3g／次，用50％葡萄糖溶液20-40mL稀釋后緩慢靜脈注射，或4-6g用葡萄糖鹽液500mL稀釋后干1-3h內(nèi)靜脈滴完。②硫酸鎂：低鎂血癥時(shí)易發(fā)生強(qiáng)心苷中毒。若強(qiáng)心苷中毒伴低鎂血癥時(shí)，可以1mg／min的速率緩慢靜脈注射20％硫酸鎂溶液20mL。五.洋地黃中毒1.注意應(yīng)用的時(shí)機(jī)：目前多主張?jiān)诶騽?、ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑治療過(guò)程中持續(xù)有心衰癥狀的患者，可考慮加用洋地黃。2.注意用量的個(gè)體化：洋地黃負(fù)荷量和維持量個(gè)體差異很大，且治療量與中毒量較接近，出現(xiàn)中毒時(shí)已為致死量的40％-50％，故用藥應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)節(jié)劑量。①早產(chǎn)兒六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)、新生兒、老年人、腎功能減退者，因地高辛80％以原形從腎臟排泄，故地高辛用量宜小，或改用洋地黃毒苷。②肝功能不良者，因洋地黃毒苷主要在肝代謝，可選地高辛，且劑量應(yīng)小。③心肌情況不佳(心肌炎、肺心病、急性心肌梗死)時(shí)，患者對(duì)洋地黃較敏感而易中毒，此時(shí)用藥要特別謹(jǐn)慎，一般可選用快速類(lèi)制劑，用量宜偏?、茈娊赓|(zhì)紊亂(低鉀、六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)低鎂)、酸堿平衡失調(diào)對(duì)洋地黃的敏感性增高，容易引起中毒，應(yīng)減少用量，并應(yīng)及時(shí)糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)3.注意某些藥物的影響：?jiǎn)岱阮?lèi)、抗膽堿能藥物、抗生素(青霉素、紅霉素、氯霉素、新霉素、四環(huán)素)、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥(β受體阻滯劑、奎尼丁、異搏定、胺碘酮、地爾硫荸)、降壓藥(硝苯地平、利血平、胍乙啶)、腎上腺皮質(zhì)激素、利尿劑(螺內(nèi)酯)等可增加洋地黃的吸收，提高血藥濃度和延長(zhǎng)半衰期，故洋地黃與這上述藥物合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)劑量。消膽胺、胃復(fù)安、抗酸劑(氫氧化鋁、三硅酸鎂)可降低地高辛在胃腸道的吸收；酚妥拉明、硝普鈉等血管擴(kuò)張劑可加速地高辛從腎臟排泄；苯妥英鈉、苯巴比妥、保泰松可加速洋地黃在肝內(nèi)代謝，這些均使洋地黃血藥濃度降低，故洋地黃與上述藥物合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加劑量。六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)1.洋地黃制劑按起效時(shí)間可分為兩種：一種為速效制劑，以毛花苷C(西地蘭)及毒毛花甙K等為代表。另一種為緩效制劑，以地高辛及洋地黃毒苷等為代表。目前常用的有①毛花苷C：適用于急性心衰或慢性心衰加重時(shí)，特別適用于心衰伴快速心房顫動(dòng)者。②地高辛：適用于中度心衰維持治療。七、洋地黃制劑選擇2.心力衰竭嚴(yán)重、心肌損害明顯者，宜選