質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路主講人：李志萬(wàn)講習(xí)組成員：陳海峰、張寧

藥品審評(píng)中心2006年11月第一頁(yè)，共七十五頁(yè)。一、前言

二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求

三、單純性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

四、其它變更引起的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

五、小結(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路第二頁(yè)，共七十五頁(yè)。一、前言

1、藥品質(zhì)量控制體系

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品質(zhì)量控制體系中

的作用第三頁(yè)，共七十五頁(yè)。1藥品質(zhì)量控制體系藥品質(zhì)量控制體系源頭質(zhì)量控制（起始原料、試劑質(zhì)量控制）過(guò)程質(zhì)量控制（GMP、SOP）終點(diǎn)控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）第四頁(yè)，共七十五頁(yè)。本文所涉及的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附件

不包括臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其它標(biāo)準(zhǔn)第五頁(yè)，共七十五頁(yè)。2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作用

※是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分

※是檢驗(yàn)藥品質(zhì)量合格與否的依據(jù)

※質(zhì)量研究的高度總結(jié)

※提供質(zhì)量研究的基本信息第六頁(yè)，共七十五頁(yè)。二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求

（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因

（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的基本要求第七頁(yè)，共七十五頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因1新的認(rèn)識(shí)2產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累3原料、工藝或輔料變更4標(biāo)準(zhǔn)提高5不同國(guó)家\地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求6相關(guān)法定要求發(fā)生變化第八頁(yè)，共七十五頁(yè)。1新的認(rèn)識(shí)

隨著藥品使用范圍的擴(kuò)大以及人們對(duì)藥物研究、認(rèn)識(shí)的加深等，為更好的表征藥品的安全、有效，標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目、限度需要調(diào)整。

例：鹽酸二甲雙胍之已知雜質(zhì)雙氰胺第九頁(yè)，共七十五頁(yè)。隨著產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大、穩(wěn)定和成熟，標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目、限度也可能需要調(diào)整。

例：某注射液原批準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中性狀為無(wú)色的澄明液體，現(xiàn)根據(jù)規(guī)模化生產(chǎn)后產(chǎn)品實(shí)際情況擬改為無(wú)色至幾乎無(wú)色的澄明液體。2數(shù)據(jù)的積累第十頁(yè)，共七十五頁(yè)。因生產(chǎn)的需要，原料、工藝或輔料有時(shí)有所變更，這些變更將會(huì)導(dǎo)致樣品中雜質(zhì)種類(lèi)、含量變動(dòng)，輔料變更還可能影響到檢查方法的適用性，此時(shí)也需要對(duì)檢查方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。

例：某產(chǎn)品原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請(qǐng)變更為L(zhǎng)-精氨酸和甘露醇。3原料、工藝或輔料變更第十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。

4、標(biāo)準(zhǔn)提高

原標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不完善，檢測(cè)方法落后，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的提高（變更）工作，以保持標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)性以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制的全面性；部分標(biāo)準(zhǔn)存在錯(cuò)誤。

例某注射粉針原料穩(wěn)定性差，但無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。

例部分生化制劑標(biāo)準(zhǔn)中含量檢測(cè)方法的專(zhuān)屬性，無(wú)相應(yīng)的活性檢測(cè)等。第十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。5不同國(guó)家/地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求

某些國(guó)際大型制藥企業(yè)產(chǎn)品在多國(guó)上市，為保持產(chǎn)品質(zhì)量一致性，方便管理，需要對(duì)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。

例，某公司口服制劑因歐洲管理部門(mén)對(duì)該類(lèi)制劑要求有更新，該公司向SFDA提出對(duì)進(jìn)口我國(guó)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)變更的申請(qǐng)。第十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。6相關(guān)法定要求發(fā)生變化

例2005版藥典修訂了糖漿劑糖用量，同時(shí)對(duì)微生物進(jìn)行控制。

例細(xì)菌內(nèi)毒素判定標(biāo)準(zhǔn)由“不得過(guò)….”修訂為“應(yīng)小于….”第十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更基本要求總體要求：標(biāo)準(zhǔn)化變更不應(yīng)降低對(duì)藥品質(zhì)量保證，除非有相關(guān)研究結(jié)果支持變更后所導(dǎo)致的質(zhì)量變動(dòng)（降低）在可接受范圍內(nèi)。第十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。1、相應(yīng)的物質(zhì)、技術(shù)支持

2、針對(duì)性的研究、綜合分析、評(píng)估變更

對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響

3、研究用樣品

4、申請(qǐng)人是標(biāo)準(zhǔn)變更研究和評(píng)估工作的

主體第十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。三、單純性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更情況

及研究思路

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類(lèi)

（二）Ⅱ類(lèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路

（三）Ⅲ類(lèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路第十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容

項(xiàng)目變更、限度變更、方法變更、有效期變更、規(guī)格變更、包材變更、貯藏變更、處方變更等第十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。（一）單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類(lèi)

Ⅱ類(lèi)變更

加強(qiáng)樣品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的其他變更

Ⅲ類(lèi)變更

放寬標(biāo)準(zhǔn)的變更

檢查方法的變更第十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化Ⅱ類(lèi)變更

－加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更

1、嚴(yán)格限度

2、增加檢查項(xiàng)目和限度

3、改變藥品性狀

4、改變鑒別方法第二十頁(yè)，共七十五頁(yè)。1、嚴(yán)格限度

例根據(jù)多批次生產(chǎn)驗(yàn)證，提高標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的要求。

注意限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)，及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。第二十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。2、增加檢查項(xiàng)目和限度

研究工作需重點(diǎn)是對(duì)新方法進(jìn)行驗(yàn)證

限度的制定基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)，及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則第二十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。3、性狀變更

原料藥或藥品自身沒(méi)有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對(duì)原料藥或藥品描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。

此類(lèi)變更通常不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。

對(duì)于因處方、制備工藝等變更引起的藥品顏色、形狀等性狀變化不屬于此類(lèi)變更的范疇第二十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。4、鑒別方法變更

由專(zhuān)屬性較差的方法變更為專(zhuān)屬性較好的方法。

在原有鑒別方法基礎(chǔ)上增加一種鑒別方法。

研究工作重點(diǎn)：對(duì)變更后鑒別方法的專(zhuān)屬性進(jìn)行驗(yàn)證。第二十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)II類(lèi)變更

－其他變更

1、隨國(guó)外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的更新

或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更。

2、變更現(xiàn)有鑒別方法，其專(zhuān)屬性維持不變。第二十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。1隨國(guó)外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的

更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更

研究工作點(diǎn)：考察更新后藥典版本對(duì)原料藥或藥品的適用性第二十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。2變更現(xiàn)有鑒別方法，其專(zhuān)屬性維持

不變。

例TLCHPLC

研究工作需要重點(diǎn)對(duì)變更后鑒別方法的專(zhuān)屬性進(jìn)行驗(yàn)證。第二十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)III類(lèi)變更

1、放寬原料藥或藥品控制限度。

2、變更原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出

度、釋放度、含有測(cè)定等檢驗(yàn)方法。

此類(lèi)變更一般認(rèn)為可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全

性、有效性產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證。第二十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。1、放寬限度

前提：非工藝、處方等改變所致

新限度應(yīng)與相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則一致

提供詳實(shí)依據(jù)說(shuō)明放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度后不會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。第二十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。例1某藥品申請(qǐng)將原標(biāo)準(zhǔn)中干燥失重限度由1.0﹪增大至2.0﹪，此時(shí)需提供相關(guān)資料說(shuō)明：

★限度放寬原因

★說(shuō)明限度放寬對(duì)藥品的安全性、穩(wěn)定

性、有效性有無(wú)影響。

★對(duì)其制劑有無(wú)影響。第三十頁(yè)，共七十五頁(yè)。例2某藥品申請(qǐng)將原標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度由1.0﹪增大至1.5﹪，此時(shí)需說(shuō)明：

★限度放寬原因。

★雜質(zhì)定性、定量資料、安全性資料。

★限度放寬對(duì)藥品的安全性、穩(wěn)定性

有無(wú)影響。第三十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。放寬原料或藥品控制限度

因檢測(cè)方法靈敏度提高所導(dǎo)致的限度（放寬）變更，可通過(guò)不同方法對(duì)一定數(shù)量批次產(chǎn)品的對(duì)比研究，擬定合理的限度。第三十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。2、刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目

前提：非工藝、處方等變更所致。

研究工作：提供詳實(shí)依據(jù)說(shuō)明刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目后不會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。第三十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。例某企業(yè)依據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來(lái)的數(shù)據(jù)積累，認(rèn)為藥品性質(zhì)穩(wěn)定，在標(biāo)準(zhǔn)確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質(zhì)基本未檢出，現(xiàn)提出申請(qǐng)要求刪除標(biāo)準(zhǔn)中某已知雜質(zhì)檢查項(xiàng)。

補(bǔ)充申請(qǐng)對(duì)雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理進(jìn)行了分析，提供了雜質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果、多批樣品檢測(cè)報(bào)告。第三十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。3、變更標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、分量等檢驗(yàn)方法

原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法變更對(duì)藥品質(zhì)量也可能產(chǎn)生重要影響。

研究工作

說(shuō)明變更必要性

提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料第三十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。檢查方法的變更

§方法的選擇注意事項(xiàng)：

科學(xué)性、可行性和實(shí)用性的統(tǒng)一。

標(biāo)準(zhǔn)中不同項(xiàng)目、方法的互補(bǔ)性與對(duì)比性。

§方法選擇依據(jù)：

理論依據(jù)文獻(xiàn)依據(jù)試驗(yàn)依據(jù)

提倡采用具有更高靈敏度、更高專(zhuān)屬性、更快捷的新分析方法。第三十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。例1

溶出/釋放度檢查裝置的變更

藥品的溶出度/釋放度測(cè)量方法的變更

溶出度/釋放度限度變更第三十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。例2

雜質(zhì)檢查方法的變更

進(jìn)行不同方法對(duì)同批樣品的雜質(zhì)種類(lèi)、相對(duì)應(yīng)雜質(zhì)含量、雜質(zhì)總量對(duì)比研究。

對(duì)于有毒雜質(zhì)，更應(yīng)關(guān)注新方法的專(zhuān)屬性和靈敏度。第三十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。標(biāo)準(zhǔn)變更不能降低對(duì)藥品質(zhì)量的控制性。

進(jìn)行詳細(xì)分析研究，提供支持性資料。

提倡加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更。第三十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。四、其他變更所導(dǎo)致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

變更研究思路

（一）關(guān)聯(lián)變更

（二）原料藥制備工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研

究思路

（三）制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

（四）制劑處方改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

（五）規(guī)格改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

第四十頁(yè)，共七十五頁(yè)。其他變更所導(dǎo)致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路基本要求變更不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。第四十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。（一）關(guān)聯(lián)變更1定義2研究思路本文僅對(duì)于與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更有關(guān)的關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行講述。第四十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。關(guān)聯(lián)變更按照最嚴(yán)格要求進(jìn)行研究

I＋I(xiàn)II＝III

II＋I(xiàn)II＝III第四十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。（二）原料藥制備工藝改變導(dǎo)致的

標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

1、變更情況

2、基本研究思路

3、變更與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第四十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。1變更情況

★變更試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其

質(zhì)量

★提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

★變更起始原料、溶劑、試劑及中間體質(zhì)量

標(biāo)準(zhǔn)

★反應(yīng)條件變更

★制備路線變更

★其他變更

變更分類(lèi)及具體要求見(jiàn)原料制備工藝變更講稿第四十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。2、基本研究思路

★重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否

一致。

★結(jié)合變更分類(lèi)情況進(jìn)行相應(yīng)研究。第四十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。原料藥質(zhì)量比較研究主要內(nèi)容：

雜質(zhì)研究、物理性質(zhì)研究。

部分情況下還需考察原料藥結(jié)構(gòu)、異構(gòu)體或類(lèi)似物的比例、穩(wěn)定性等。第四十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。3、變更與標(biāo)準(zhǔn)起始原料/溶劑/試劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或來(lái)源變更中間體（非最后一步中間體）的標(biāo)準(zhǔn)變更最后一步中間體/藥品品質(zhì)變化？藥品質(zhì)量控制體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？第四十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。例1

某原料改變了起始原料供應(yīng)商，原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)有所變化，含量限度由原98﹪-102﹪下降至90％～102％。

研究工作？第四十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。例2

某原料藥改變了制備工藝，由甲苯代替苯，并申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。

研究工作？第五十頁(yè)，共七十五頁(yè)。工藝條件變更、制備路線變更最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)變更等藥品結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、溶劑殘留、物理性質(zhì)是否變化？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？第五十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。例3

某原料藥水解工藝條件原為

20-30℃，現(xiàn)改為40-45℃，縮短

了反應(yīng)時(shí)間。

研究工作？第五十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。例4

某原料藥改變了精制工藝，改善了樣品性狀（顏色）。

研究工作？第五十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。例5

某原料藥原為六步反應(yīng)，現(xiàn)從市場(chǎng)上購(gòu)得最后一步中間體直接制備。

研究工作？第五十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。（三）制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更

及研究思路

變更主要內(nèi)容

1、變更生產(chǎn)設(shè)備

2、變更生產(chǎn)工藝條件

3、變更藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限度

4、關(guān)聯(lián)變更

第五十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

基本要求

變更制劑工藝不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。第五十六頁(yè)，共七十五頁(yè)?；狙芯克悸?/p>

結(jié)合變更分類(lèi)情況進(jìn)行相應(yīng)研究。

II類(lèi)變更證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響。

III類(lèi)變更證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響。

變更分類(lèi)及具體要求見(jiàn)制劑處方制備工藝變更研究思路講稿第五十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。藥品質(zhì)量、有效性、穩(wěn)定性？制劑工藝條件變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？第五十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。例1

某制劑改變了其外形。

研究工作

溶出/釋放度標(biāo)準(zhǔn)修訂第五十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。例2

某口服固體制劑由原干法制粒改為濕法制粒。

研究工作有關(guān)物質(zhì)、溶出/釋放度、穩(wěn)定性等標(biāo)準(zhǔn)修訂（修訂雜質(zhì)檢查方法）第六十頁(yè)，共七十五頁(yè)。例3

某乳劑為降低工藝對(duì)主藥穩(wěn)定性的影響改變了原料藥加料次序。

研究工作乳粒粒徑、穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)等標(biāo)準(zhǔn)修訂第六十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。（四）制劑處方改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更

及研究思路

基本要求

變更制劑處方不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。第六十二頁(yè)，共七十五頁(yè)?；狙芯克悸?/p>

同制劑工藝變更研究思路

變更分類(lèi)及具體要求見(jiàn)制劑處方制備工藝變更研究思路講稿第六十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。例1某藥物為改善外觀，增加著色劑。

研究工作：

著色劑安全性、著色劑對(duì)本品質(zhì)量控制、溶出、穩(wěn)定性影響等。

結(jié)果：標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查方法由UV法→HPLC法第六十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。例2某注射劑原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請(qǐng)變更為L(zhǎng)－精氨酸和甘露醇。

研究工作：

處方、工藝、新輔料對(duì)本品質(zhì)量控制、穩(wěn)定性影響等。

結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢查方法。第六十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。例3某口服緩釋制劑變更釋藥控釋性

輔料。

研究工作：

處方、工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等。

結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度限度。第六十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。（五）規(guī)格改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及

研究思路

基本要求

變更制劑規(guī)格不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生影響。第六十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。規(guī)格改變可能會(huì)導(dǎo)致原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法的適用性。

例1

某藥品增加規(guī)格制劑擬仍使用原注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。第六十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。例2某原料藥制劑項(xiàng)下原為XXX片劑，現(xiàn)擬增加X(jué)XX注射液。

研究工作：有關(guān)物質(zhì)、含量、溶液澄清度與顏色、重金屬等。

標(biāo)準(zhǔn)修訂：嚴(yán)格有關(guān)物質(zhì)/溶液澄清度顏色/重金屬限度、提高含量要求。第六十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。例3某注射級(jí)別原料藥擬增加無(wú)菌分裝制劑。

研究工作：熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌檢查