再生障礙性貧血(教學(xué))

再生障礙性貧血(教學(xué))第一頁(yè)，共54頁(yè)。1.掌握再障的臨床表現(xiàn)和血液學(xué)特點(diǎn)，診斷依據(jù)和鑒別診斷，治療方法2.熟悉再障的病因、骨髓特征性病理改變3.了解再障發(fā)病機(jī)制目的和要求5/15/20232第二頁(yè)，共54頁(yè)。概念指原發(fā)性骨髓造血功能衰竭綜合征。主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染，免疫抑制劑治療有效。5/15/20233第三頁(yè)，共54頁(yè)。5/15/20234第四頁(yè)，共54頁(yè)。根據(jù)患者的病情、血象、骨髓象及預(yù)后分重型（SAA）和非重型（NSAA）。國(guó)內(nèi)曾將AA分為急性型（AAA）和慢性型（CAA）。后將AAA改稱為重型—I型（SAA-I），將CAA進(jìn)展成的急性型稱為重型再障—II型（SAA-II）5/15/20235第五頁(yè)，共54頁(yè)。流行病學(xué)5/15/20236第六頁(yè)，共54頁(yè)。發(fā)病率：我國(guó)為7.4/10萬(wàn)，日本為14.7－24.0/10萬(wàn),西方為4.7－13.7/10萬(wàn)。

老年人發(fā)病率較高;無(wú)明顯性別差異。5/15/20237第七頁(yè)，共54頁(yè)。病因和發(fā)病機(jī)制一、病因：①病毒感染；肝炎病毒、微小病毒B19等.臨床上可見(jiàn)到乙型肝炎相關(guān)的再生障礙性貧血病例。②化學(xué)因素；特別是氯霉素類抗生素、磺胺類藥物、抗腫瘤化療藥物以及苯等。

5/15/20238第八頁(yè)，共54頁(yè)。③物理因素：長(zhǎng)期接觸X射線、鐳及放射性核素等可影響DNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞有絲分裂，干擾骨髓細(xì)胞生成，造血干細(xì)胞數(shù)量減少。④其他：如PNH、妊娠等，再障可發(fā)生在妊娠期，有時(shí)在分娩、自然流產(chǎn)、引產(chǎn)后可緩解。有1/3PNH患者可發(fā)生全血細(xì)胞減少。⑤一定遺傳背景5/15/20239第九頁(yè)，共54頁(yè)。發(fā)病機(jī)制造血干祖細(xì)胞缺陷種子造血微環(huán)境異常土壤免疫異常蟲子5/15/202310第十頁(yè)，共54頁(yè)。（一）造血干、祖細(xì)胞缺陷：含量與質(zhì)的異常：量：AA者骨髓CD34+細(xì)胞明顯減少，且與病情正相關(guān)。質(zhì)：AA造血干祖細(xì)胞集落形成能力顯著降低；對(duì)造血生長(zhǎng)因子反應(yīng)差；免疫抑制治療后恢復(fù)造血不完整；部分AA有單克隆造血證據(jù)并可向PNH、MDS甚至白血病轉(zhuǎn)化。5/15/202311第十一頁(yè)，共54頁(yè)。（二）造血微環(huán)境異常：活檢發(fā)現(xiàn)造血細(xì)胞減少外，還有髓脂肪化、靜脈竇壁水腫、出血、毛細(xì)血管壞死；基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)生長(zhǎng)情況差，分泌的各類造血調(diào)控因子不正常；有基質(zhì)細(xì)胞受損的AA作HSCT不易成功。5/15/202312第十二頁(yè)，共54頁(yè)。（三）免疫異常：AA者淋巴細(xì)胞比例增高；T細(xì)胞亞群失衡，T4/T8↓；T輔助性細(xì)胞I型CD8+T抑制細(xì)胞、CD25+細(xì)胞和γδTCR+T細(xì)胞比例增高；T細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)控因子明顯增多，髓系細(xì)胞凋亡亢進(jìn)；多數(shù)患者用免疫抑制劑有效。5/15/202313第十三頁(yè)，共54頁(yè)。再障的一種明顯特征是癥狀局限于血液系統(tǒng)。盡管血細(xì)胞明顯降低，患者常感覺(jué)或看上去非常好。臨床表現(xiàn)

5/15/202314第十四頁(yè)，共54頁(yè)。主要表現(xiàn)：貧血、出血、繼發(fā)感染貧血、出血是最常見(jiàn)的早期癥狀：主訴常為數(shù)天至數(shù)周以來(lái)疲倦、乏力、氣短和耳鳴，容易出血，包括牙齦滲血、鼻出血或月經(jīng)過(guò)多，以及有時(shí)發(fā)現(xiàn)皮下瘀斑，伴血小板減少。大量出血不常見(jiàn)，但小量中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血可引起嚴(yán)重的顱內(nèi)或視網(wǎng)膜出血。

5/15/202315第十五頁(yè)，共54頁(yè)。一、SAA（重型AA）起病急，進(jìn)展快，病情重（一）貧血：呈進(jìn)行性加重。（二）感染：多有發(fā)熱、常高熱很難控制，呼吸道感染最常見(jiàn)。易合并敗血癥。（三）出血：均有出血，除皮膚粘膜外常有內(nèi)臟出血，甚至顱內(nèi)出血致死。預(yù)后較差5/15/202316第十六頁(yè)，共54頁(yè)。二、NSAA（非重型AA）起病、進(jìn)展均較緩慢。相對(duì)病情較輕，部分可進(jìn)展為SAA。（一）貧血：慢性過(guò)程，貧血較SAA輕。（二）感染：感染較輕，易控制；上感常見(jiàn)；G-。（三）出血：較輕，皮膚、粘膜為主，內(nèi)臟出血少見(jiàn)。預(yù)后好，可存活數(shù)十年5/15/202317第十七頁(yè)，共54頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象：SAA呈重度全血細(xì)胞減少，RC↓，其絕對(duì)值↓，NSAA也呈全血細(xì)胞減少，但程度不如SAA。5/15/202318第十八頁(yè)，共54頁(yè)。

SAA呈重度全血細(xì)胞↓WBC＜2×109／L[N]<0.5×109/LPLT＜20×109／L網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109／LNSAA:達(dá)不到SAA的程度一、血象5/15/202319第十九頁(yè)，共54頁(yè)。外周三系減少，淋巴細(xì)胞比例升高5/15/202320第二十頁(yè)，共54頁(yè)。NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見(jiàn)一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少5/15/202321第二十一頁(yè)，共54頁(yè)。5/15/202322第二十二頁(yè)，共54頁(yè)。二、骨髓象：

SAA多部位增生重度減低，造血細(xì)胞明顯減少，淋巴及非造血細(xì)胞比例明顯增高，骨髓小粒皆空虛，脂肪滴多。NSAA多部位增生減低，脂肪組織多，造血細(xì)胞減少，淋巴及非造血C增多，多數(shù)骨髓小?？仗摗M活檢顯示造血組織均勻減少。5/15/202323第二十三頁(yè)，共54頁(yè)。5/15/202324第二十四頁(yè)，共54頁(yè)。SAA骨髓象：有核細(xì)胞增生重度減低NSAA骨髓象：有核細(xì)胞增生減低5/15/202325第二十五頁(yè)，共54頁(yè)。SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見(jiàn)成纖維細(xì)胞（1）、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見(jiàn)造血細(xì)胞NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，可見(jiàn)中性晚幼粒細(xì)胞。桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣5/15/202326第二十六頁(yè)，共54頁(yè)。正常骨髓組織再障骨髓組織（脂肪組織填充）骨髓活檢5/15/202327第二十七頁(yè)，共54頁(yè)。三、發(fā)病機(jī)制檢查：CD4:CD8↓，Th1:Th2↑，CD8+T細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和γδTCR+T細(xì)胞比例↑，血清IL-2、IFN-r、TNF等↑。骨髓細(xì)胞染色體核型正常，鐵染色貯鐵↑，NAP強(qiáng)陽(yáng)性，溶血檢查（-）。5/15/202328第二十八頁(yè)，共54頁(yè)。診斷與鑒別診斷一、診斷：（一）AA診斷標(biāo)準(zhǔn)：①全血細(xì)胞減少，RC<0.01，淋巴細(xì)胞比例增高；②一般無(wú)肝、脾大；5/15/202329第二十九頁(yè)，共54頁(yè)。③骨髓多部位增生減低（<正常50%）或重度減低（<正常25%），造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小粒空虛（有條件作活檢示造血組織均勻減少）；④除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病。⑤一般抗貧血治療無(wú)效5/15/202330第三十頁(yè)，共54頁(yè)。（二）AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、SAA-I：又稱AAA，發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染或（和）出血，血象具備以下三項(xiàng)中二項(xiàng)：RC<15×109/L;N<0.5×109/Lplt<20×109/L骨髓增生廣泛重度減低。5/15/202331第三十一頁(yè)，共54頁(yè)。舉例：一例SAA患者血常規(guī)結(jié)果WBC1.30×109／L[N]0.36×109/LHGB58g/LPLT15×109／L5/15/202332第三十二頁(yè)，共54頁(yè)。2、NSAA：又稱CAA，為達(dá)不到SAA-I型診斷標(biāo)準(zhǔn)的AA，如NSAA病情惡化，臨床、血象、髓象達(dá)到SAA-I的標(biāo)準(zhǔn)，則稱為SAA-II型。5/15/202333第三十三頁(yè)，共54頁(yè)。急、慢性再障的鑒別AAACAA起病急緩出血嚴(yán)重，常發(fā)生在內(nèi)臟輕，皮膚、粘膜多見(jiàn)感染嚴(yán)重，常發(fā)生內(nèi)臟感染，敗血癥輕，以上呼吸道為主血象ANC＜0.5ANC>0.5(×109/L）PLT＜20PLT＞20RC＜15RC＞15骨髓象多部位增生極度減低增生減低或活躍，常有增生灶預(yù)后不良，多于6-12M死亡較好，少數(shù)死亡5/15/202334第三十四頁(yè)，共54頁(yè)。二、鑒別診斷：（一）Fanconi貧血（FA）（二）PNH：（三）MDS中的RA：（四）免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少（五）急性造血功能停滯（六）AL（七）惡組5/15/202335第三十五頁(yè)，共54頁(yè)。Fanconi貧血（FA）一種遺傳性干細(xì)胞質(zhì)異常性疾病一系或兩系或全血細(xì)胞減少伴發(fā)育異常（皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發(fā)育不全等）高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為MDS、AL及其他各類腫瘤性疾病“Fanconi基因”，細(xì)胞染色體受絲裂霉素C作用后極易斷裂5/15/202336第三十六頁(yè)，共54頁(yè)。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

一種補(bǔ)體異常所致溶血性疾病全血細(xì)胞減少骨髓紅系增生RC增高尿含鐵血黃素(+)糖水實(shí)驗(yàn)、酸溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）(+)5/15/202337第三十七頁(yè)，共54頁(yè)。骨髓增生異常綜合征（MDS）難治性貧血型易混淆全血細(xì)胞減少骨髓增生骨髓病態(tài)造血早期髓系細(xì)胞相關(guān)抗原（CDl3、CD33、CD34）表達(dá)增多造血祖細(xì)胞培養(yǎng)可出現(xiàn)集簇增多、集落減少染色體核型異常、姐妹染色單體分化染色陰性5/15/202338第三十八頁(yè)，共54頁(yè)。自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少全血細(xì)胞減少骨髓增生減低外周血RC或ANC比例往往不低甚或偏高，骨髓紅系細(xì)胞比例不低且易見(jiàn)“紅系造血島”，Thl﹕Th2降低（Th2細(xì)胞比例增高）、CD5+B細(xì)胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，對(duì)糖皮質(zhì)激素和（或）大劑量靜脈滴注丙種球蛋白的治療反應(yīng)較好。5/15/202339第三十九頁(yè)，共54頁(yè)。急性造血功能停滯全血細(xì)胞減少尤其是紅細(xì)胞驟然下降，骨髓三系減少RC可為零骨髓涂片尾部可見(jiàn)巨大原始紅細(xì)胞在充足支持治療下呈自限性，約經(jīng)1個(gè)月可自然恢復(fù)5/15/202340第四十頁(yè)，共54頁(yè)。低增生性急性白血病

全血細(xì)胞減少骨髓增生減低血涂片可見(jiàn)幼稚細(xì)胞骨髓中原始或幼稚細(xì)胞比例增高5/15/202341第四十一頁(yè)，共54頁(yè)。惡性組織細(xì)胞病非感染性高熱，進(jìn)行性衰竭，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疽、出血較重，全血細(xì)胞減少。多部位骨髓檢查可找到異常組織細(xì)胞。5/15/202342第四十二頁(yè)，共54頁(yè)。治療一、支持治療（一）保護(hù)措施：1、預(yù)防感染；2、避免出血；3、避免接觸危險(xiǎn)因素；4、必要的心理護(hù)理。5/15/202343第四十三頁(yè)，共54頁(yè)。（二）對(duì)癥治療：糾正貧血：Hb低于60g/L時(shí)可輸濃縮紅細(xì)胞。應(yīng)防止輸血過(guò)多?？刂瞥鲅褐饕禽斪⑼偷臐饪s血小板（指征是PLT<20×109/L伴出血，或PLT雖>20×109/L但出血明顯）。女性子宮出血可肌注丙酸睪酮。

5/15/202344第四十四頁(yè)，共54頁(yè)?？刂聘腥荆焊腥拘园l(fā)熱，應(yīng)取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并用廣譜抗生素治療；護(hù)肝治療：AA常合并肝功能損害，應(yīng)酌情選用護(hù)肝藥物。（二）對(duì)癥治療：5/15/202345第四十五頁(yè)，共54頁(yè)。二、針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療：（一）免疫抑制治療：1、ALG/ATG：應(yīng)用于SAA。馬ALG10-15mg/kg.d×5d，兔ATG3-5mg/kg.d×5d。5/15/202346第四十六頁(yè)，共54頁(yè)。

2、CSA：適用于全部AA，6mg/kg.d左右，一般療程>1年。個(gè)體化，應(yīng)按照患者造血功能和T細(xì)胞恢復(fù)情況，藥物不良反應(yīng)等調(diào)正用藥劑量與療程。藥物不良反應(yīng)：肝、腎損害等。3、其它CD3單抗、MMF、CTX、甲強(qiáng)龍等。5/15/202347第四十七頁(yè)，共54頁(yè)。（二）促造血治療：1、雄激素：用于全部AA。①康力龍；②安雄；③達(dá)那唑；④丙睪。療程及劑量視效果和不良反應(yīng)而定。不良反應(yīng)：5/15/202348第四十八頁(yè)，共54頁(yè)。2、造血生長(zhǎng)因子：全部AA，特別SAA。有：①GM-CSF或G-CSF：5ug/kg.d；②EPO：50-100u/kg.d。在免疫抑制治療后應(yīng)用，維持3個(gè)月以上為宜。5/15/202349第四十九頁(yè)，共54頁(yè)。（三）HSCT：40歲以下，無(wú)感染及其他并發(fā)癥，有合適供體的SAA患者可考慮。5/15/202350第五十頁(yè)，共54