狼瘡腎炎的診治現(xiàn)狀與展望

2022狼瘡腎炎的診治現(xiàn)狀與展望（全文）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以機體廣泛免疫異常和多器官損傷為特征的自身免疫疾病，而狼瘡腎炎（LN）是SLE的常見且嚴重的并發(fā)癥。在我國SLE的患病率約為30~70/10萬人，近50%的SLE患者并發(fā)LN，腎活檢則發(fā)現(xiàn)90%以上并發(fā)LN。LN的好發(fā)年齡在20~40歲，30歲左右為發(fā)病高峰。盡管目前我國LN治療的完全緩解率已超過70%，但復(fù)發(fā)率仍較高，且有30%左右的患者會進展為終末期腎臟?。‥SRD），同時LN也是SLE患者死亡的重要原因之一。因此，LN給患者的身心健康、日常生活以及家庭帶來巨大影響。LN的診治癥狀隨著對SLE/LN病因及發(fā)病機制認識的深入，最近30年來，我國LN患者的預(yù)后得到了極大改善，LN患者的完全緩解率不斷升高。來自中國國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的回顧性研究結(jié)果顯示，1994~1998年，LN患者的完全腎臟緩解率為37.4%，而25~2010年期間則達到了72.9%；在此期間，LN患者的治療方式也發(fā)生了一定變化。數(shù)據(jù)顯示，使用嗎替麥考酚酯（MMF）（10.6%Vs.20.9%）和多靶點（0.0%Vs.22.2%）的患者比例也增多了。然而，LN患者的長期預(yù)后仍不盡如人意。研究顯示，不同LN病理分型患者的ESRD發(fā)生風(fēng)險不同，其中V型的發(fā)生率最低，為3.3%，IV型的發(fā)生率最高，為14.9%，IV+V型的發(fā)生率也較高，為13.4%。同時，研究也發(fā)現(xiàn)患者的10年累積腎臟復(fù)發(fā)率仍然超過50%。而在世界范圍內(nèi)，LN患者確診5年內(nèi)進展至ESRD的比例在近30年期間無明顯改善。英國數(shù)據(jù)顯示，1986~2015年期間LN患者的死亡率有上升趨勢，從1986~1995年的4.0%上升至26~2015年的6.3%。此外，與不伴LN的SLE患者相比，LN患者激素和免疫抑制劑的使用比例較高，劑量也較大。激素和免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥，尤其是繼發(fā)感染的風(fēng)險明顯增加，有數(shù)據(jù)表明，感染已經(jīng)成為LN患者死亡的首要原因，特別是誘導(dǎo)治療開始的前3個月是感染的高發(fā)期，臨床需特別注意防治感染。關(guān)于SLE/LN診斷的更新歷史上曾經(jīng)有多個SLE的分類標準。2019年EULAR/ACR推出了目前最新的SLE分類標準，該標準包括10個分級域，22個不同權(quán)重的標準，總分達10分以上即可考慮診斷SLE，其敏感性達96.1%，特異性93.4%，是目前比較可靠的標準。關(guān)于LN的診斷，腎活檢仍然是“金標準”由于LN病理表現(xiàn)的多樣性、可變性、臨床與病理的不一致性、對治療的反應(yīng)性和治療決策的影響以及可能存在的特殊病理改變，LN的腎活檢非常重要。2021年KDIGO指南也指出，腎活檢有助于確認診斷，評估活動性和慢性指數(shù)，為決策和預(yù)后提供信息。此外，及時的腎活檢可加快治療決策，從而降低不可逆腎臟損傷的風(fēng)險。重復(fù)腎活檢可發(fā)現(xiàn)治療后仍發(fā)生腎臟病理進展的患者，指導(dǎo)后續(xù)治療決策，減少腎臟復(fù)發(fā)。指南建議，對無禁忌癥有腎損害的SLE患者應(yīng)盡快行腎活檢，必要時可以重復(fù)腎活檢，以幫助診斷和治療、減少復(fù)發(fā)、改善腎臟結(jié)局。LN的病理分型目前普遍采用的是23年ISN/RPS的分型標準，2018年進行了修訂，并參考NIH關(guān)于LN的活動和慢性化指數(shù)評分系統(tǒng)進行評分。需要注意的是，某些LN的特殊病理改變（如狼瘡足細胞病、TMA、小管間質(zhì)性腎炎、新月體性腎炎等）并不包括在該分型中，應(yīng)重視并給予相應(yīng)的處理。LN治療各階段中的臨床需求在2022年1月至2月期間開展的一項線上調(diào)研在全國范圍內(nèi)招募了從事LN治療的主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師或5年以上治療經(jīng)驗的主治醫(yī)師（n=50），對中國腎內(nèi)科醫(yī)師的LN診療觀念進行了調(diào)研分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是誘導(dǎo)治療（首次確診）、維持治療還是再次誘導(dǎo)（復(fù)發(fā)）治療，醫(yī)生對現(xiàn)有治療的總體滿意度均不到50%。誘導(dǎo)治療的總體滿意度為28%，未滿足的需求包括：在疾病控制（腎臟緩解）的同時，幫助醫(yī)師盡快減少激素的使用劑量；能夠保護腎臟，阻止或延緩腎功能惡化。維持性治療的總體滿意度為48%，未滿足的需求包括：降低病死率，提高患者長期生存率；保護腎臟，阻止或延緩腎功能惡化。再次誘導(dǎo)的總體滿意度為45%，未滿足的需求包括：降低腎臟復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低復(fù)發(fā)率；保護腎臟，阻止或延緩腎功能惡化；持久控制臨床癥狀和疾病活動。SLE/LN管理建議及治療方案近年來強調(diào)SLE的達標治療，已形成全球共識，LN治療目標有5點：①控制疾病活動；②減少藥物副作用；③減少器官損傷；④預(yù)防和減少復(fù)發(fā)；⑤提高患者生活質(zhì)量。2021KDIGO指南對LN提出了5條建議，分別為：①對LN患者進行腎活檢；②力求在誘導(dǎo)期盡早達到完全腎臟緩解；③長期維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)和不良腎臟結(jié)局；④達到腎臟緩解后盡快減停藥物，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)；⑤推薦常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生物制劑作為活動性增殖型LN患者的初始治療方案。研究顯示，不論是完全緩解還是部分緩解或者低疾病活動度，都能顯著改善SLE患者的預(yù)后。2021年KDIGO指南指出，應(yīng)爭取在6~12個月內(nèi)使LN患者達到完全腎臟緩解。誘導(dǎo)期達到完全緩解的LN患者，其10年生存率、腎臟存活率以及無ESRD生存率均更高。在達到完全腎臟緩解后，應(yīng)長期維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)和不良結(jié)局。增生性LN初始免疫抑制治療+維持免疫治療的總持續(xù)時間不應(yīng)低于36個月。中國研究證實，若LN的治療時間＜3年和腎臟復(fù)發(fā)是肌酐水平倍增、ESRD或死亡的獨立危險因素。目前對LN的治療主要仍是基于類固醇激素與免疫抑制劑的應(yīng)用，HCQ和ACEI/ARB可以作為大多數(shù)LN患者的基礎(chǔ)治療。我國的LN指南強調(diào)基于腎臟病理類型選擇治療方案，激素聯(lián)用免疫抑制劑（CTX、CNI、MMF、AZA、雷公藤、來氟米特等）可用于增殖性LN。對于iv+V型LN,多靶點療法（激素+MMF+TAC）效果更好。但這樣的治療方案部分患者反應(yīng)差，且藥物副作用嚴重（表1）。表1LN免疫抑制方案的選擇病理類型誘導(dǎo)方案維持方案理激素，或激素聯(lián)合免疫抑制制控制腎外狼瘡活動激素，或激素聯(lián)合免疫抑制劑控制腎外狼瘡活動激素卜或激素聯(lián)臺免疫抑制劑MHF^AZA狼瘡足細胞病激素，或激素或CNIHUF或CNI曜和可型HKF,或多靶點MMF或多靶點mW型和N4V型多靶點、CN函HF多靶點或MHFV型多靶點或CW厄如曹或AZAV理激素」或激素聯(lián)合免疫抑制劑控制腎外狼瘡活動激素狼瘡TMA如腎功能損傷嚴重，MB朕臺血漿置換或雙重血架置換MMP或多靶點或AZA備注：1.TMA:血栓性微血管??；2.MMF:嗎替麥考酚酯；3.CNI：神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑；4.IV-CYC：靜脈注射環(huán)磷酰胺；5.TW：雷公藤多苷；6.AZA:硫唑嘌吟。值得注意的是，多靶點誘導(dǎo)和維持治療有助于提高IV+V型LN的完全緩解率，顯著優(yōu)于經(jīng)典治療方案。此外，一些新型鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI）,如伏環(huán)孢素有利于LN治療。在一項納入了IIIIV或V型LN患者的臨床研究（n=357）中，伏環(huán)孢素組（23.7mg/次，2次/d）的患者在第52周時，達到完全腎臟應(yīng)答的患者顯著多于安慰劑組（41%Vs.23%P<0.01）。SLE/LN發(fā)病機制的新認識及生物制劑在LN中的應(yīng)用近年來，對SLE發(fā)病機制的研究取得了較大進展，其中B細胞、漿細胞及相關(guān)的細胞因子（如Blys/BAFF、IL-21、APRIL等）在SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，針對此類發(fā)病機制的治療也取得了顯著療效。生物制劑的問世為LN的治療增加了新的選擇。目前B細胞靶向生物制劑已經(jīng)寫進7LN指南，如KDIGO指南推薦活動性LN患者可考慮在標準治療的基礎(chǔ)上添加生物制劑。在NOBILITY研究中，隨訪76周，無論是否可繼續(xù)檢測到B細胞，奧妥珠單抗（Obinutuzumab）治療患者的完全腎臟緩解率、校正腎臟緩解率和總體腎臟緩解率均高于安慰劑組°BLISS-LN研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)期加用貝利尤單抗（針對Blys），2年持續(xù)主要腎臟緩解的概率提高46%、實現(xiàn)腎臟完全緩解的優(yōu)勢比增加74%。但在CALIBRATE和BLISS-BELIEVE研究中，聯(lián)合兩種生物制劑（利妥昔單抗+貝利尤單抗）的治療方案與單用利妥昔或貝利尤單抗治療相比，未能顯示更大優(yōu)勢，不論是第48周的腎臟緩解率，還是第52周實現(xiàn)疾病控制的患者比例，兩種方案之間都無顯著差異。泰它西普是一種新型的雙靶點生物制劑，可同時靶向APRIL和BLyS。初步研究顯示，泰它西普皮下注射240mg/周，在第4周時即可起效，在治療第48周時，患者尿蛋白水平降低至接近0.5g/24h，并有繼續(xù)下降的趨勢。并且與安慰劑相比，在治療48周時的SELENA-SLEDAI評分器官受累