基于GBM傾向評分法對疏血通注射液導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常變化的影響分析

基于GBM傾向評分法對疏血通注射液導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常變化的影響分析該文通過估計(jì)使用疏血通注射液對肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（T）異常變化的處理效應(yīng)探討臨床真實(shí)世界中使用疏血通注射液是否可能對人體的肝功能有損害，為疏血通注射液安全應(yīng)用于臨床提供指導(dǎo)。根據(jù)選取的全18家大型三甲醫(yī)院信息管理系統(tǒng)hospitalinformationsm，HS）中的中藥注射劑臨床使用信息該文采用回顧性研究以T異常變化為結(jié)局指標(biāo)基于geerlzdboostedmodels（GM元Loitic回歸估計(jì)使用疏血通注射液對T，導(dǎo)致T指標(biāo)異常變化的可能影響因素該研究以疏血通注射液為實(shí)例闡述M間對T指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)估計(jì)，使結(jié)果更加貼近臨床真實(shí)情況。研究結(jié)果顯示基于S數(shù)據(jù)庫的大樣本臨床觀察性數(shù)據(jù)，使用疏血通注射液對T的異常變化沒有顯著影響。標(biāo)簽：疏血通注射液；HS安全性再評價(jià)；傾向評分加權(quán)；T；臨床真實(shí)世界中藥注射液具有作用迅速療效提高等特點(diǎn)但是近年來對應(yīng)用中藥注射劑時(shí)出現(xiàn)毒副作用的報(bào)道逐漸增多某些中藥注射劑引起的肝損害已引起了國內(nèi)外學(xué)者的高度重[1-2]因此對藥上市的安性再（saetyreevlutionofos-makeingtrdiioalChiesemdicnepaentprscipton，SRPTCM刻不容緩血通射液具活血瘀通活絡(luò)及明的抗凝促纖溶且改冠，相害目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道[34]。本研究選取全國18家大型三甲醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospitalinformationsysteS床能。本研究以谷丙轉(zhuǎn)氨酶（T）為肝功能評價(jià)指標(biāo)，用實(shí)例闡述genrlidbostdmodels（GM于GM傾評利元Lsc回歸估計(jì)使用疏血通注射液對T指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)，即探討臨床真實(shí)世界中使用疏血通注射液是否對人體的肝功能有損害以及導(dǎo)致T指標(biāo)異常變化的可能影響因素為臨床安全使用疏血通注射液提供指導(dǎo)本研究的觀察性數(shù)據(jù)中存在大量混雜因素（也稱協(xié)變量，其在使用疏血通注射液（下面簡用疏血通”稱未用疏血通”患，是M傾向評分加權(quán)估計(jì)可以減少或消除大多數(shù)協(xié)變量在組間的差異同時(shí)“用疏血通組和傾向評分加權(quán)后的“未用疏血通”組的比較結(jié)果提供了“用疏血通”相對“未用疏血通”對T標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)，并在幾乎沒有混雜的情況下本質(zhì)上修改了“用疏血通”對T。1法1源市8院S分“血通和通”的住院患者信息，共包括5個(gè)部分信息表：患者一般信息、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、醫(yī)囑記錄、實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)檢查[實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)信息系統(tǒng)（laboratoryinformationmanagementsysemLIS]。中“通”的患共54254位未用疏血患者共40472位，篩選其中至少具有2次T指取T指標(biāo)發(fā)生指定變化的患者作為研究對象，與相同條件未用疏血通的患者進(jìn)行對比分析。1.2數(shù)據(jù)提取原則1.2.1數(shù)據(jù)規(guī)范化在提取分析數(shù)據(jù)之前，需要對HS和S數(shù)據(jù)庫進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重復(fù)數(shù)據(jù)信息表不一致的量單位的標(biāo)準(zhǔn)化以及理化指標(biāo)檢測值的標(biāo)準(zhǔn)化等[5]。目的是確保被研究患者的唯一性確保各信息表之間具有相關(guān)性確保醫(yī)囑和診斷名稱的一致性確保用藥劑量單位和理化指標(biāo)結(jié)果的有效性基于這4個(gè)方面的原則對數(shù)據(jù)庫的信息進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，形成完整有效的分析數(shù)據(jù)。1.2.2病例入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)劃化的準(zhǔn)則，納入HS和S有“通”和通”的住院患者且在S數(shù)據(jù)庫中至少有2次T。3局于S常清標(biāo)[5-6]本究要取2類群在有“用血通”的患中取有T檢測指標(biāo)的患者將其用疏血前7d內(nèi)的最近1次指標(biāo)值定義用藥前T值然后考慮用藥后的T后7d有T觀，為T用藥后正常變化若這段時(shí)間只要有1次指標(biāo)觀測異常則記錄該患者T用藥后異常變化并記錄第1次異常前患者的所有混雜因素情況。需要注意的是：①若患者在醫(yī)囑開始前沒有做T檢為“前T值，若當(dāng)天也沒有檢測，此患者不屬分析對象；②在所未用疏血”的患者中，提取具有T指第1次T檢測值定義為用藥前T值”況。。從量“通”通”為1未用疏血通”組記為0；安全性結(jié)局變量為“用藥后T是否異常變化”用藥后異常變化記為1用藥后正常變化記為0由于不同醫(yī)院T指標(biāo)的正常范圍不同因此需要搜集各家醫(yī)院T把T達(dá)的%限2再，。取的T指標(biāo)的人群分布見表1。1.3數(shù)據(jù)提取結(jié)果在用疏血的54254位患者中，有4991位患者（約9.20）滿足上述T指標(biāo)的數(shù)據(jù)提取原則，其中用藥前后T為8約%在“未用疏血通”的40472位患者中有2678位患（約6.62）滿足T后T未發(fā)生異常變化的人數(shù)為158人（約5.60。最終得到符合數(shù)據(jù)分析條件的2組人群分布如表1所示。1.4混雜因素根據(jù)提取的S數(shù)據(jù)的實(shí)際情況以及醫(yī)學(xué)背景，考慮57個(gè)與分組變量和安全性結(jié)局（用藥后T包、（分段處理職業(yè)醫(yī)院住院科室醫(yī)療費(fèi)用類別（醫(yī)療保險(xiǎn)、公費(fèi)、地方普通、新農(nóng)合、自費(fèi)、醫(yī)療照顧、入院方式、入院病情（危、急、一般、出院方式、住院費(fèi)用（萬元（分段處理、病危天數(shù)、IU重天共1表2由，，數(shù)前1。5法獻(xiàn)Rosebaum和Rubin7]以及Hiao和In]擬（contrfctals義觀性研中接處理未接受的有2（lsranyoutom一個(gè)個(gè)體分配或受處條件時(shí)結(jié)局值1一個(gè)是個(gè)體被分配或接受對照條件時(shí)的結(jié)局值0。對每個(gè)個(gè)體而言，這2個(gè)值僅有1個(gè)被觀察到，另一個(gè)虛擬結(jié)局是不可能被觀察到的。那么，處理組的平均處理效應(yīng)（averagetreatmenteffectonthetreated，記為]令z為處理配標(biāo)；則1則0（處理?xiàng)l件后的平均結(jié)局值，E（1）就是處理組個(gè)體接受對照條件后的平結(jié)局值么處平理效應(yīng)（（在本研究中很有意義，因?yàn)楣P者特別關(guān)注在使用了疏血通注射液的患者中“用疏血通”的處理效應(yīng)，即理想上期望“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對T。計(jì)]結(jié)值0，以（Rsenbum和Rubin[7]量而1計(jì)也會(huì)有偏，因此可以考慮利用傾向評分來調(diào)節(jié)這些差異[10]。傾向評分法將多個(gè)混雜變量綜合為一個(gè)變量即傾向評分通過平衡兩對比組的傾向評分而有效地均衡混雜變量的分布，從而達(dá)到控制混雜偏倚的目的[7，]。由于經(jīng)典的傾向評分方法缺乏靈活性，需要進(jìn)行協(xié)變量選擇，即都是使用帶參數(shù)的Lic回通互來估能協(xié)模型關(guān)式[1214]因此需要更加靈活的方法，本研究利用一種多元非參數(shù)回歸技術(shù)GM估計(jì)傾向評分它可以自動(dòng)的根據(jù)數(shù)據(jù)利用自適應(yīng)算法去估計(jì)所關(guān)注的處理變量和大量混雜變（或協(xié)變量之間的非線性關(guān)系特別是當(dāng)模型中協(xié)變量很多協(xié)變量與處理變量之間線性非線性或交互效應(yīng)等函數(shù)形式無法確定時(shí)，此方法最具優(yōu)[10]。M估計(jì)傾評分的程中通過使K-S統(tǒng)達(dá)整模得“血組”的“未用疏血通組”的混雜因素達(dá)到很好的平衡。為了找到使-S統(tǒng)到論次，但只代次得KS統(tǒng)最，估計(jì)本為2萬保和確估的4階交量的4階交互項(xiàng)數(shù)足太去考慮5在M估一數(shù)λ（值0.0005，它用于排除模型中大多數(shù)不相關(guān)的協(xié)變量產(chǎn)生一個(gè)僅體現(xiàn)最重要作用的協(xié)變量和交互項(xiàng)的稀疏模[15]另外，處理效應(yīng)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差利用leaveoneout（jackknfe的用R的和g等[16]編程實(shí)現(xiàn)。2實(shí)例結(jié)果分析2.1GBM估計(jì)傾向評分的非線性特點(diǎn)根據(jù)GBM估計(jì)的過程算法迭代直到7322次時(shí)使得KS統(tǒng)計(jì)量達(dá)到最小。算法自動(dòng)的根據(jù)57個(gè)協(xié)變量對模型對數(shù)似然度整體改善的貢獻(xiàn)，來測量并排序每個(gè)協(xié)變量對處理分配的重要程度?？梢杂闷蕾噲Dpartialdependenceplot）[17]來探索每個(gè)變量的際分布。對其他6個(gè)協(xié)變量分邊際積分后，患者被分配到“用疏血通”組的對數(shù)優(yōu)勢比與每個(gè)變量之的關(guān)系為線性的見圖1。這種非性體現(xiàn)了M圖1可以直看，對其他變邊化后用拉坦或院情險(xiǎn)等者分到“疏血通”組的能更。D12.奧拉坦1.（.....科（.，2.CCU，3U，.兒，5.耳鼻喉科，6.放射治療科7.風(fēng)濕病科，8.干部病房9.骨科10.呼吸內(nèi)科.急診科12老年病科13理療科14內(nèi)分泌科15.其他科室，16神經(jīng)科，17.腎臟病科，18.外科19.消化內(nèi)科，20.心血管內(nèi)科21血液病科22眼科23中醫(yī)科24腫瘤科；V31住院總費(fèi)用。2.2混雜因素的平衡在對照組個(gè)體進(jìn)行傾向評分加權(quán)之前協(xié)變量之間的均值差可以直接被觀測表T未加權(quán)”欄下的第1列百分比中可以查用疏血組的患者人群的特征，比如，年齡在1～45歲段（占28.60）和46～65歲（占36.00）的患者比例要明顯更高從表T傾向評分加權(quán)”欄下的第1列百分比中可以2大S統(tǒng)計(jì)由0.7減小到09了%2量表2表2且2組。，2間7，圖2“通”與“未用疏血通”組之間協(xié)變量的均值無差異。P為原假設(shè)成立獨(dú)立性檢的值，它從[，1]均勻分布。圖2顯加前后的P與均值較權(quán)色心許量在2組間有的拒設(shè)許多P接近于0（空，大協(xié)在2組間的差異不顯著，故P都沿著45度的直線[0，1]均勻變量的累積分布分散開這就如在1個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中通過檢驗(yàn)接受2組協(xié)變量的無差異的P服[0，1]均勻分布一樣。加權(quán)前后每個(gè)協(xié)變量均值無差異檢驗(yàn)的具體P見表2。多分類變量都經(jīng)過啞變量編碼處理P依賴于協(xié)變量的屬性若是連續(xù)變量，則它為t檢驗(yàn)值，若是分類變量，則它為卡方檢驗(yàn)值。2.3安全性結(jié)局分析本研究重點(diǎn)探用疏血對肝功能T指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)。即分析用疏血通的處理相對于未用疏血的對照對T指標(biāo)異常變化的影響。筆者建立T指標(biāo)異常變化關(guān)于分組變量“是否用疏血通的Logitic回歸型，則分變的系值即處組平處效應(yīng)估值表3權(quán)Lsc回明“血通”致T發(fā)生異常變化的對數(shù)優(yōu)勢比大于0（0.013，即用疏血通比未用疏血通導(dǎo)致T發(fā)生異常變化的可能性要大，且具有統(tǒng)計(jì)顯著性（P=0.034；但經(jīng)過GM傾然Lc回也表明血通”致T發(fā)生異常變化的對數(shù)優(yōu)勢比大于0（1即疏通”比“通”致T應(yīng)（P4明用通對T異常變化的影響分析結(jié)論需要謹(jǐn)慎對待。為了獲得雙穩(wěn)?。╠oublyrobust）的處理效應(yīng)估計(jì)，有專家推薦利用傾向評分加權(quán)和協(xié)變量調(diào)節(jié)相結(jié)合的方法來估計(jì)處理效應(yīng)會(huì)更加有[18-20]如果傾向評分估計(jì)正確或回歸模型指定正確，則它們的估計(jì)是一致的。例如，在對T費(fèi)在2，如“用疏血通”組中28.60%的患者處在18～45歲，而“未用疏血通”組中只有20.60的患者處在18～45歲。所以，把患者年齡”等協(xié)變量加入到估計(jì)處理效應(yīng)的Lic處理效應(yīng)估計(jì)。協(xié)變量調(diào)節(jié)后的處理效應(yīng)減小到0.00，且更不具有統(tǒng)計(jì)顯著性（P=0.27。一般來說處理效應(yīng)的估計(jì)對傾向評分模型以及回歸模型形式很敏感但對很強(qiáng)的處理效應(yīng)，其估計(jì)的結(jié)果應(yīng)該是一致的。上面T指標(biāo)的分析出現(xiàn)不一致的情況說明本研究用疏血的處理效應(yīng)并不是很強(qiáng)綜合上面的結(jié)論，筆者保守的認(rèn)為使用了疏血通注射液的患者中“用疏血通”的處理相對于“未用疏血的對照對肝功能T指標(biāo)異常變化的影響不顯著。Mcafey等[10]用明M能提供更精確的傾向評分的估計(jì)；M對2組誤。4析在樣1種個(gè)體卻具有不同的處理分配概率，即處理分配依賴于未觀測到的協(xié)變量。例如，2個(gè)研究個(gè)體具有相同協(xié)變量觀測值但是由于存在一些潛在的協(xié)變量沒有被觀測到即在這些潛在變量上的取值可能是不同的那么研究個(gè)體被分配到處理組的概率也不同從而估計(jì)出來的權(quán)重和平均處理效應(yīng)就會(huì)有誤差潛在偏倚是無法從數(shù)據(jù)中估計(jì)的但是可以通過敏感性分[19-20]來檢驗(yàn)或評估究結(jié)對潛在偏倚敏感度在偏的存意味究個(gè)被分到處組的實(shí)優(yōu)勢比（真實(shí)重）是wi=（Xi，是w′（Xi，Hi里H表無法驗(yàn)1隨權(quán)wi的變，1令αi=（i，Hi）/w（Xi，用的i值權(quán)αiw（Xi測量1中，表4第1列r第2列0除r的第列ra（i除r對的1組αi值的范圍（最小值和最大值；第4列observed（ρ）表示第3列αi的局i數(shù)cor（i，i）ρ；第5列rg（ρ）表第3列αi的ρ第6列rge（E0得ρ組i到第7為breadven（ρ。表4的結(jié)果表明，大多數(shù)協(xié)變量的rag（E0）與E0比較，變化都不大，且它們對應(yīng)的breadeve（ρ明1潛不，表4暗本可在觀的。3討論31GM傾向評分法的優(yōu)勢與劣勢由于中藥注射劑上市后數(shù)據(jù)難以收集且存在眾多的混雜因素分析困難因此在現(xiàn)有研究中鮮有涉及，尤其很少見到利用S數(shù)據(jù)庫信息對上市后中藥注射劑進(jìn)行安全性評價(jià)?；赟大量混雜因素（也稱協(xié)變量，患者間的基線分布差異會(huì)影響研究的真實(shí)性。本研究利用傾向評分調(diào)整相關(guān)混雜因素使得“用疏血通”與未用疏血通”的分配接近隨機(jī)分配試驗(yàn)設(shè)計(jì)的效果，從而，可以有效的分用疏血對肝功能T指。GM傾適連，GM提優(yōu)4階交互項(xiàng)的限制說明模型中不能包含更高階的交互項(xiàng)又如迭代次數(shù)和收縮系數(shù)都會(huì)影響模型為2研為05減，未。在，驗(yàn)。2現(xiàn)“通”對T異常變化有顯著影響本研究數(shù)據(jù)中包含大量的協(xié)變量且它們和處理變量的關(guān)系存在非線性的情況，見圖1，體現(xiàn)了M多量組間均值差異被消除（表2，這些協(xié)變量的組間差異會(huì)影響處理效應(yīng)的估計(jì)。M提供更精確的傾向評分估計(jì)，對2組協(xié)變量均值平衡的更好。本研究重點(diǎn)探討用疏血通對肝功能T指標(biāo)異常變化的處理效應(yīng)。即分析用疏血通的處理相對于未用疏血的對照對T指標(biāo)異常變化的影響。M，回歸分析表明：“用疏血通導(dǎo)致T常于0（1即“通”比通”致T生，性（4這在本質(zhì)上修改了用疏血通對T。，過M在2組間在2組雙處在T指標(biāo)的分析中，協(xié)變量調(diào)節(jié)后得到的處理效應(yīng)減小到0.008（3、響T指標(biāo)異常變化的因素。一般如果存在很強(qiáng)的處理效應(yīng)，其估計(jì)的結(jié)果應(yīng)該是一致的，本研究對T標(biāo)明通”的處理效應(yīng)并不是很強(qiáng)因此筆者保守認(rèn)為在使用了疏血通注射液的患者中“用疏血通”的處理相對于“未用疏血通”的對照對肝功能指標(biāo)異常變化的影響不顯著。本研究是基于北京市18家大型三甲醫(yī)院S結(jié)，為。[獻(xiàn)][1]魏定基.魚腥草注射液靜脈給藥不良反應(yīng)分析[J].臨床合理用藥雜志，201，3（4：60.[2]陳裕盛，韓啟光.再論天然藥物的腎毒性及診治[J]，中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，200，4（4：236.[3]，，，等.疏析[J].中國中醫(yī)雜志，2，7（17：.[4]，魯仲平，方洪壯，等.疏血通注射液大樣本臨床使用安全性分析[J].中國警，1，（0592.[5]莊嚴(yán)，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評價(jià)HI“真實(shí)世界”集成數(shù)據(jù)倉庫的構(gòu)建與實(shí)現(xiàn)[J].中國中藥雜志，1，6（0：.[6]楊薇，謝雁鳴，莊嚴(yán).基于“真實(shí)世界”數(shù)據(jù)倉庫探索上市后中成藥安全性評價(jià)方[J].中國中藥雜志，1，6（0：.[7]RosenbaumPR，nDB.Thecenalroeofthepropensityscoreinobservationalstudiesforcausaleffects[J].Biometrik，198，7（1：41.[8]HiraoK，Imbens.Estiatonofcausalsusingpropensityscoreweightin：anapplicationtodataonrightheartcatheterization[J].HealthServicesOutcomesResMethodo，200，7（2：259.[9]e.EconomtricanalyssofcrosssectionandpanldaaM.Cabig：MTrs，21.[10]McCaffreyDF，RidgewayG，MorralAR.Propensityscoreestimationwith 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