先天性腎上腺皮質增生癥上

先天性腎上腺皮質增生癥上第1頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月CAH定義CAH病理生理CAH分類CAH治療主要內容第2頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月CAH定義先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)是一組常染色體隱性遺傳病，90%~95%是由于21-羥化酶先天缺陷導致腎上腺皮質合成醛固酮及皮質醇障礙，垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)增高，使酶阻斷前質17羥孕酮(17-OHP)及旁路代謝產生雄激素(睪酮)增高而引起女性男性化、男性假性性早熟；其中75%的患兒為失鹽型，表現(xiàn)為低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。糖、鹽皮質激素替代治療仍是目前CAH主要的治療方法第3頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月新生兒中的發(fā)病率為1/16000—1/20000。誤診或晚治療患兒,常因雄激素升高促使骨齡加速而導致嚴重侏儒癥，并可發(fā)生腎上腺皮質功能減退危象而危及生命。隨著國內新生兒CAH篩查的逐步開展、臨床醫(yī)師對疾病識別能力的逐步提高，部分患兒在臨床癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)后就得到早期診治，改善了患兒的生長發(fā)育，提高成年終身高第4頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月CAH病理生理

腎上腺皮質由球狀帶、束狀帶、網狀帶組成球狀帶位于最外層，約占皮質的5%-10%是鹽皮質激素-醛固酮的唯一來源束狀帶位于中間層，是最大的皮質帶，約占75%，是皮質醇和少量鹽皮質激素的合成場所網狀帶位于最內層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素第5頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月腎上腺第6頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月腎上腺皮質激素鹽皮質激素：醛固酮糖皮質激素：可的松、氫化可的松性激素：雄激素皮質:約占腎上腺的80—90％。由外向內可分為球狀帶、束狀帶和網狀帶三層髓質約占腎上腺的10—20％第8頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月腎上腺皮質激素的合成及調節(jié)正常腎上腺以膽固醇為原料，經一系列酶的作用產生腎上腺皮質激素他們的合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)的調節(jié)ACTH增加或者減少可使腎上腺皮質增大或減少，皮質激素增多（或減少）當血漿中的皮質醇（F）增高時，對又ACTH及CRH具有負反饋作用，以維持動態(tài)平衡和鈉、鉀含量的相對穩(wěn)定第10頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月醛固酮合成又受腎素-血管緊張素的調節(jié)當血管緊張素Ⅱ水平增高時，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素Ⅲ也有促進作用腎素由腎小球旁細胞分泌，當血容量和腎灌注壓降低以及腎遠端腎小管鈉負荷降低時，腎素分泌增多，反之減少經過上述相互調節(jié)作用，可維持細胞外液容量第11頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活血管緊張素原血管緊張素Ⅰ腎素血管緊張素ⅡACEAT1小動脈收縮醛固酮分泌激活交感神經心、血管重構第12頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月CAH臨床特點女孩多見，男：女約為1:2臨床表現(xiàn)主要取決于酶缺陷的部位和嚴重程度常見的酶缺陷包括:

21-羥化酶（占90%～95%）

11β-羥化酶、

17α-羥化酶

3β-類固醇脫氫酶、第13頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月CAH的分子遺傳學病名編碼基因位置先天性脂樣腎上腺增生癥(StARDeficiency)CYP11A(P450SCC)15q23-243β-羥類固醇脫氧酶缺陷癥(3β-HSDDeficiency)HSD3β-21p13.117α-羥化酶/17.20裂解酶缺陷癥(17α-OHase/17.20LyaseDeficiency)CYP17(P450C17)10q24.321-羥化酶缺陷癥(21-OHaseDeficiency)CYP21(P450C21)6p21.311β-羥化酶缺陷癥(11β-OHaseDeficiency)CYP11β(P450C11β)8q21-22第14頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-OHD的流行病學資料占CAH病例總數(shù)的90%以上發(fā)病率:經典型新生兒(活產)1/5,000~1/15,000(中國1/10,000)非經典型>1/1,000;某些人群發(fā)病率很高，如德裔猶太人（1/27）第16頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月日照市新生兒疾病篩查中心，從2011年9月至2012年12月，共進行篩查38502人，確診3例，CAH發(fā)病率為1∶12834;篩查主要針對經典型21－羥化酶進行，鹽城市2012-2014年所有參與新生兒遺傳代謝病篩查的對象新生兒199612例，共檢出先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)9例，發(fā)病率為1：22179。第17頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月CAH臨床表現(xiàn)21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）最常見，占90%-95%21羥化酶基因定位于第6號染色體短臂CYP21基因突變：點突變、缺失和基因轉換——21-羥化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑臨床表現(xiàn)為3種類型：單純男性化型、失鹽型、非典型型第18頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月單純男性化型（SV）21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患兒存在殘存的21-羥化酶活力，可以合成少量皮質醇和醛固酮無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為T增高的癥狀和體征第20頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月女孩表現(xiàn)為假兩性畸形女孩出生時即呈不同程度的男性化體征：陰蒂肥大、類似男性的尿道下裂大陰唇似男性的陰囊，但無睪丸,或有不同程度的陰唇融合內生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮患兒2-3歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛青春期時，無女性性征第21頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月男孩表現(xiàn)為假性性早熟出生時可無癥狀生后6個月出現(xiàn)早熟征象一般1-2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結，聲音低沉和肌肉發(fā)達第22頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月男孩和女孩共有特征體格發(fā)育過快BA>CA,矮小皮膚黏膜色素沉著：皮膚皺褶處最明顯：腹股溝、乳暈、腋窩、手指關節(jié)伸面

新生兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器第23頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月失鹽型（SW）是21-羥化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多，F(xiàn)、aldo分泌減少，高鉀低鈉通常具有男性化表現(xiàn)生后不久可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸等女性患兒出生時已有兩性畸形，易于診斷男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉第24頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月非典型型（NC）亦稱遲發(fā)型、隱匿型或者輕型21-羥化酶輕度缺乏臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一在兒童期或者青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男孩：陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長加速、BA提前女孩：初潮延遲、原發(fā)性閉經、多毛癥及不孕癥第25頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-OHD的激素分泌異常血FUFCACTH17-OHPTAldPRAFsH,LHE2經典型

失鹽型↓↑↑↑↑↓↑↑↓↓單純男性化型↓↑↑↑↑N或↑↑↓↓非經典型NN↑或N↑或NNNNN或↓第26頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第27頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月小結：21-OHD的臨床表現(xiàn)(一)皮質醇或皮質醇+醛固酮分泌不足引起的后果失鹽型：皮質醇+醛固酮分泌嚴重不足 出生后2-3周即出現(xiàn)嚴重的低血鈉，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、失水、低血容量、低血壓、休克、昏迷等腎上腺危象表現(xiàn)，如不能及時診斷和治療，嬰兒會夭折。單純男性化型：皮質醇分泌輕度至中度不足，醛固酮分泌代償性升高。 患者可能有惡心、納差、消瘦、體位性低血壓等，一般不會出現(xiàn)腎上腺危象。非經典型：皮質醇和醛固酮分泌大致正常。第28頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）雄性激素分泌過多引起的后果：失鹽型：雄性激素分泌明顯增多 胎兒期即受影響，所以出生時女性外陰呈假兩性畸形，即陰蒂肥大，大陰唇不同程度融合，嚴重者酷似男性，但陰囊中無睪丸。子宮、卵巢存在。

男性出生時外陰大致正常，有時可見陰莖較大、陰囊有色素沉著和皺褶。出生后生長快，身高會比同齡兒高，但骨骺線愈合早，最后身高矮。男性化表現(xiàn)突出：肌肉發(fā)達、喉結增大、嗓音變粗，男性毛發(fā)，女性乳房不發(fā)育、原發(fā)閉經。單純男性化型：基本上同失鹽型，程度稍輕。非經典型：男性化輕微或沒有。小結：21-OHD的臨床表現(xiàn)第29頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月小結：21-OHD臨床表現(xiàn)（三）因ACTH分泌過多

引起皮膚黏膜色素沉著。第31頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-羥化酶缺陷44例分析

44例患兒中男23例,女21例;年齡7d～14歲;5例有家族史?；純壕心w色黑及男性化表現(xiàn)。女童表現(xiàn)為陰蒂肥大,男童則表現(xiàn)為陰莖粗大,甚至有勃起遺精。3～5歲即變聲,生長加速,身材較同齡兒高大。根據患兒的癥狀體征輕重,除男性化表現(xiàn)外是否伴隨低鈉、高鉀、酸中毒等失鹽表現(xiàn),分別診斷男性化伴失鹽型26例、單純男性化型17例、非典型類型1例。44例患兒中40例血17-羥孕酮及睪酮均升高,4例未查。41例患兒用氫化可的松替代治療，9例失鹽型加9-α氟氫可的松3例放棄治療后死亡。替代治療后膚色黑及男性化表現(xiàn)明顯好轉;鈉、鉀恢復正常,酸中毒糾正,生長發(fā)育基本正常第32頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-OHD的診斷臨床表現(xiàn)：新生兒出生一周后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等低血鈉癥狀，要高度警惕失鹽型21-OHD。女性假兩性畸形和男性假性性早熟要列入21-OHD疑似病例。生化檢查：低血鈉、高血鉀激素測定⑴17-KS，17-KGS ⑵17-OHP（17-羥孕酮），P（卵泡早期），

⑶ACTH，PRA，LH，F(xiàn)SHACTH興奮試驗：適合17-OHP基礎值在3-5ng/ml者，250μgACTH(1-24)，IV取0，60分鐘血，測血F，17-OHP，如17-OHP0’≥5ng/ml和/或17-OHP60’≥10ng/ml，21-OHD確診。 第33頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第34頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-OHD治療㈠、糖皮質激素治療 ⑴、激素選擇：經典型最好用氫化可的松，血壓正常的SV（單純）型也可考慮用強的松。睡前用地塞米松也有報告。 ⑵、劑量和用法：劑量個別化，氫可20~50mg/d， （10~25mg/m2） 平時：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10點2/3。 應激時：加量 危象時：同Addison危象。 ⑶、（非典型）NC-21OHD，對有多毛、月經紊亂、不育者應予治療，可用小劑量強的松(2.5~5mg/d)或地塞米松 (0.375~0.5mg/d)。第35頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-OHD治療㈡、鹽皮質激素治療 ⑴、失鹽型很需要，經典型最好也能用，非經 典型不需用。 ⑵、9α-氟皮質醇0.05~0.1mg/d。 ⑶、用鹽皮素后可酌減糖皮素劑量。 ⑷、失鹽型要增加NaCl的攝入量。第36頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第37頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月21-OHD的治療（三）手術治療外陰整形手術：

3歲前肥大陰蒂切除，保留末端敏感部位成年后陰道成形術。改良方案：1歲以內進行一次性外陰成形術雙側腎上腺全切術： 適合于嚴重的失鹽型病人，術后終生激素替代治療。第39頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月基因治療

21一OHD是由單基因缺失引起的，基因治療在理論上是可行的。目前基因治療僅局限于動物實驗階段，方法有使用基因重組技術，將含有鼠21．OHD基因的DNA片段導人21．OHD缺陷鼠的染色體中；使用腺病毒作載體，直接將合成人21.OHD的CYP21基因注射進大鼠的腎上腺內，誘導大鼠腎上腺表達人CYP21mRNA，產生具有活性的21一OHD。然而，有研究顯示腺病毒重組載體的轉染可誘導人腎上腺皮質細胞產生宿主反應。基因治療需要有靶向性，使21OHD在含有大量類固醇激素前體的腎上腺皮質中表達，并且達到足夠的表達量，從而抑