藥劑學(xué)課件-注射劑

第六章注射劑第六章注射劑1第一節(jié)、概述掌握注射劑的特點(diǎn)、類型、給藥途徑和質(zhì)量要求第一節(jié)、概述掌握注射劑的特點(diǎn)、類型、給藥途徑和質(zhì)量要求2一、注射劑的定義、特點(diǎn)（一）定義

注射劑(injections)系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液、混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。

一、注射劑的定義、特點(diǎn)3（二）特點(diǎn)

藥效迅速

劑量準(zhǔn)確、作用可靠

適于不能口服給藥的病人

適于不能口服的藥物

可產(chǎn)生定位、靶向及長效作用

（二）特點(diǎn)4缺點(diǎn)：使用不便

注射疼痛

生產(chǎn)過程復(fù)雜、對生產(chǎn)的環(huán)境及設(shè)備要求高

缺點(diǎn)：5第一節(jié)、概述二、注射劑的給藥途徑靜脈注射（intravascular,iv）、肌內(nèi)注射(intramuscular,im)、皮下注射(subcutaneous,sc)、皮內(nèi)注射(intracutaneous,ic)，

第一節(jié)、概述二、注射劑的給藥途徑6藥劑學(xué)課件-注射劑7三．注射劑的質(zhì)量要求

（一）

注射劑的一般質(zhì)量要求

無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)(安全)三．注射劑的質(zhì)量要求

（一）

注射劑的一般質(zhì)量要求

無菌8（二）

不同部位注射劑的質(zhì)量要求

1．靜脈注射推注用量為5~50ml，而滴注用量可多達(dá)數(shù)千毫升,常用水溶液，O/W靜脈脂肪乳劑及含有藥物的脂質(zhì)體等靜脈注射劑,粒徑小于1

m,以免造成毛細(xì)血管栓塞

（二）

不同部位注射劑的質(zhì)量要求

1．靜脈注射92.脊椎腔注射注入體積應(yīng)小于10ml只能用藥物水溶液，pH5~8之間，滲透壓必須調(diào)節(jié)至與脊椎液相等且不得加抑菌劑

3.肌內(nèi)注射注射體積為1～5ml。水溶液、油溶液、乳濁液或混懸液均可注射。多劑量、無菌操作法及過濾滅菌法生產(chǎn)的注射劑可加入適宜的抑菌劑。4.皮下注射注射體積1～2ml。此部位藥物吸收更趨緩慢。5.皮內(nèi)注射注射體積小于0.2ml，主要用于疾病診斷、脫敏治療及過敏試驗(yàn)。2.脊椎腔注射注入體積應(yīng)小于10ml10四．注射劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類溶液型注射劑可用水、油或其他非水溶劑為溶劑制成。混懸型注射劑難溶性藥物可制成水或油的混懸液。此類注射劑有延長藥效作用，油性混懸液更具有這種作用。這一類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。乳狀型注射劑水中難溶性液體藥物可制成乳濁型注射劑。

注射用無菌粉末亦稱粉針劑，為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。四．注射劑的分類11（二）按注射體積分類（1）注射液

即小體積注射劑，每次注射體積在1~50ml之間。（2）輸液

即大體積注射劑，每次注射體積在100ml~數(shù)千毫升之間。

（二）按注射體積分類12第二節(jié)小體積注射劑掌握注射用水的質(zhì)量要求、制備原理與方法；熟悉注射用油和其它常用溶劑及附加劑的種類、性質(zhì)、作用和選擇。掌握各種常用滅菌方法特點(diǎn)及選用原則，熟悉滅菌可靠性的驗(yàn)證方法，了解空氣凈化技術(shù)和無菌操作技術(shù)。掌握小體積注射劑的處方設(shè)計(jì)、制備工藝和影響質(zhì)量的因素與解決方法。第二節(jié)小體積注射劑掌握注射用水的質(zhì)量要求、制備原理與方法；13一．

定義、類型、應(yīng)用特點(diǎn)*

小體積注射劑（smallvolumeinjection），指注射體積在1~50ml的液體注射劑，又可稱為注射液。包括溶液型、混懸型、乳狀型三類。不同類型的注射液，療效、作用時(shí)間都不同。一．

定義、類型、應(yīng)用特點(diǎn)*

小體積注射劑（smallv14藥劑學(xué)課件-注射劑15二．

溶液型、混懸型、乳狀型注射液處方擬定的依據(jù)

（一）溶液型1.增加溶解度增加溶解度的方法主要有：①使用混合溶劑②加入增溶劑③加入助溶劑④調(diào)節(jié)溶液的pH

二．

溶液型、混懸型、乳狀型注射液處方擬定的依據(jù)

（一）溶162．增加穩(wěn)定性處方因素如溶液pH值、溶劑的介電常數(shù)、離子強(qiáng)度、表面活性劑等及非處方因素如環(huán)境溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子等均影響注射液的穩(wěn)定性。例防止氧化①加入抗氧劑

②加入金屬螯合劑

③充入惰性氣體2．增加穩(wěn)定性17（二）混懸型混懸型注射液藥物粒徑應(yīng)小于15μm，含15～20μm者不應(yīng)超過10%?；鞈倚妥⑸湟旱奶幏皆O(shè)計(jì)主要涉及藥物顆粒的潤濕、聚集及沉降等物理穩(wěn)定性的問題。解決方法有加入潤濕劑、助懸劑、絮凝劑和反絮凝劑。（三）乳劑型乳劑型注射液乳滴粒徑應(yīng)為1～10μm，如果靜脈注射乳滴粒徑應(yīng)小于1μm。處方擬定主要考慮的是乳化劑和穩(wěn)定劑的選擇。此外，注射液的生產(chǎn)還應(yīng)考慮注射時(shí)的安全性和刺激性。（二）混懸型18三．

注射用溶劑2000年版藥典附錄中注射劑通則注射劑的溶劑包括水性溶劑（主要為注射用水），注射用植物油（主要為大豆油）及其他非水溶劑（乙醇、丙二醇及聚乙二醇的水溶液）。

三．注射用溶劑19（一）

注射用水1．

制藥用水的概念中國藥典2000年版制藥用水包括：純化水（purewater）注射用水(waterforinjection)滅菌注射用水(sterilewaterforinjection)（一）

注射用水20制藥用水的原水為自來水或深井水，應(yīng)符合國家飲用水的標(biāo)準(zhǔn)。純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。滅菌注射用水為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。制藥用水的原水為自來水或深井水，應(yīng)符合國家飲用水的標(biāo)準(zhǔn)。212．

制藥用水的質(zhì)量要求純化水的檢查項(xiàng)目包括酸堿度、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨與二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。

注射用水與純化水的主要區(qū)別在于無熱原。注射用水每毫升中內(nèi)毒素含量不得超過0.25EU，pH應(yīng)在5.0～7.0，氨含量不超過0.00002%，其他與純化水相同。滅菌注射用水應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下各項(xiàng)檢查的規(guī)定，并應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。2．

制藥用水的質(zhì)量要求223．熱原（1）熱原的含義及組成熱原（pyrogen）是微生物的代謝產(chǎn)物。也稱內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，其中脂多糖是活性中心.大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，但革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱能力最強(qiáng)。內(nèi)毒素=熱原=脂多糖

3．熱原23（2）熱原的性質(zhì)

①耐熱性180℃3～4h、250℃30～45min、650℃1min可使熱原徹底破壞。所以通常注射劑的滅菌條件不足以破壞熱原，

②水溶性因此水可受熱原的污染。

③不揮發(fā)性熱原能溶于水但不揮發(fā)，因而蒸餾法制備注射用水，而除去熱原。

④濾過性熱原體積小，可通過一般的濾器和微孔濾膜，但超濾裝置可將其除去。

⑤吸附性活性炭、石棉、白陶土等可吸附水溶液中的熱原。

⑥不耐酸堿性能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑破壞。此外，尚有超聲波、凝膠過濾法、反滲透法等也可除去熱原（2）熱原的性質(zhì)24（3）污染熱原的途徑

①從注射用水中帶入是注射劑污染熱原的主要途徑。為防止注射用水被微生物污染產(chǎn)生熱原，藥典規(guī)定供配制用的注射用水必須在制備后12h內(nèi)使用。貯存注射用水應(yīng)在80℃以上保溫，或在65℃以上保持循環(huán)。②從原輔料中帶入③從容器、用具、管道和裝置等帶入④從制備過程帶入⑤滅菌后帶入輸液瓶的鋁蓋扎口不嚴(yán)使其在貯存過程中被細(xì)菌污染而產(chǎn)生熱原。⑥輸液器帶入。（3）污染熱原的途徑25（4）除去熱原的方法

容器上熱原的除去，可用高溫法及酸堿法水中熱原的除去離子交換法、凝膠過濾法、蒸餾法及反滲透法。溶液中熱原的除去：吸附法及超濾法

（4）除去熱原的方法26（5）熱原檢查的方法

家兔法鱟試驗(yàn)法為內(nèi)毒素的體外檢查法

原理是利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的膠凝反應(yīng)來判斷細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定。

（5）熱原檢查的方法27《中華人民共和國藥典》2000年版熱原實(shí)驗(yàn)的結(jié)果判斷為:在初試3只家兔中,體溫升高均低于0.6℃,并且3只家兔體溫升高總和低于1.4℃;或在復(fù)試的5只家兔中,體溫升高0.6℃或0.6℃以上的兔數(shù)僅有1只,并且初試、復(fù)試合并8只家兔的體溫升高總和為3.5℃或3.5℃以下,均認(rèn)為供試品的熱原檢查符合規(guī)定。在初試3只家兔中,體溫升高0.6℃或0.6℃以上的家兔超過1只;或在復(fù)試的5只家兔中,體溫升高0.6℃或0.6℃以上的家兔超過1只;或在初試、復(fù)試合并8只家兔的體溫升高總和超過3.5℃,均認(rèn)為供試品的熱原檢查不符合規(guī)定?！吨腥A人民共和國藥典》2000年版熱原實(shí)驗(yàn)的結(jié)果判斷為:28來源于鱟（limuspolyphemus）血液的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)，其含有凝固酶原、凝固蛋白原及鈣離子

凝固蛋白原Ca2+

凝固蛋白（凝膠）

凝固酶

（

激活）

內(nèi)毒素

凝固酶原

來源于鱟（limuspolyphemus）血液的變形細(xì)胞溶29特點(diǎn)：與家兔法比較，靈敏度高10倍，鱟試驗(yàn)法0.0001

g，家兔法為0.001

g。鱟試驗(yàn)法操作簡單、迅速，實(shí)驗(yàn)費(fèi)用少，適于生產(chǎn)過程中熱原的控制。對革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能完全取代家兔法主要用于某些不能用家兔法檢測的品種，如放射性制劑及腫瘤抑制劑。特點(diǎn)：304．注射用水的制備

原水（經(jīng)過濾、電滲析或反滲透）

一級純化水（經(jīng)陽離子樹脂、脫氣塔、陰離子樹脂、

混合樹脂）

二級純化水

（經(jīng)蒸餾）

注射用水4．注射用水的制備31（1）、反滲透法中國：原水處理《美國藥典》19版（1975）：反滲透法、注射用水（1）、反滲透法中國：原水處理32藥劑學(xué)課件-注射劑33藥劑學(xué)課件-注射劑34（2）離子交換法

水純化的常用方法通過離子交換樹脂除去水中無機(jī)離子，

也可除去部分細(xì)菌和熱原。純化水常用的樹脂有#732苯乙烯強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂（R-SO

H+）及#717苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂（R-N+(CH3)3OH

）。

（2）離子交換法35離子交換法陽離子交換樹脂：氫型RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3-

Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型RN+（CH3）3OH-氯型（穩(wěn)定）RN+（CH3）3Cl-離子交換法陽離子交換樹脂：陰離子交換樹脂：36離子交換法處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床

混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強(qiáng)酸、堿離子交換法處理原水的流程：37（3）蒸餾法制備注射用水最經(jīng)典的方法①塔式蒸餾水器②多效蒸餾水器③氣壓式（3）蒸餾法制備注射用水最經(jīng)典的方法381、蒸餾水器（見圖）（1）塔式蒸餾水器耗能大、效率低，少用（2）多效蒸餾水器：高壓蒸氣加熱耗量低，產(chǎn)量高，質(zhì)量好1、蒸餾水器（見圖）39藥劑學(xué)課件-注射劑40圖6-7多效蒸餾水機(jī)示意圖圖6-7多效蒸餾水機(jī)示意圖41（3）蒸餾法制備注射用水注射用水的收集、保存初餾液不要質(zhì)檢合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80°C以上密封保存或4

C以下存放，但貯放時(shí)間一般不超過24h。

12內(nèi)小時(shí)用完（3）蒸餾法制備注射用水注射用水的收集、保存42（二）注射用油1．質(zhì)量要求

中國藥典2000年版收載的注射用油為大豆油。

（二）注射用油1．質(zhì)量要求43(二)注射用油質(zhì)檢：碘值：不飽和鍵（易氧化）酸值：游離脂肪酸（酸?。┰砘担河坞x脂肪酸+脂肪酸脂（種類、純度）(二)注射用油質(zhì)檢：442．注射用油的精制中和游離脂肪酸

脫色除臭

脫水

滅菌

2．注射用油的精制45(三)非水溶劑：乙醇甘油丙二醇聚乙二醇(三)非水溶劑：46四.注射劑的附加劑注射劑中除藥物和溶劑外，所加的其他物質(zhì)均稱為附加劑。主要目的是：①增加藥物溶解度；②增加藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性；③減輕注射時(shí)的疼痛；④抑制微生物生長。常用的附加劑有：四.注射劑的附加劑47pH調(diào)節(jié)及緩沖液增溶劑、潤濕劑與乳化劑助懸劑抗氧劑抑菌劑等滲調(diào)節(jié)劑止痛劑粉針填充劑蛋白質(zhì)藥物保護(hù)劑pH調(diào)節(jié)及緩沖液48五、注射劑車間的基本要求與空氣凈化技術(shù)（一）注射劑車間的基本要求1．設(shè)計(jì)要求位置選擇

房間布局

內(nèi)部結(jié)構(gòu)

五、注射劑車間的基本要求與空氣凈化技術(shù)492、車間管理生產(chǎn)工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄潔凈室的管理

2、車間管理50（二）

潔凈室與空氣凈化技術(shù)1．潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)及適用范圍（二）

潔凈室與空氣凈化技術(shù)51表6-2潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)

0.5

m

5

m浮游菌/m3沉降菌/m3350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015100級表6-2潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微52表6-3各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊?/p>

100級

最終滅菌的藥品：大體積注射劑的灌封。

非最終滅菌的藥品：灌裝前不需無菌濾過的產(chǎn)品的配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

無菌制劑、注射原料藥的精制、烘干、分裝。

10000級

最終滅菌的藥品：注射液的稀配、濾過；小體積注射液的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

非最終滅菌的藥品：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制。

100000級

最終滅菌的藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。

非最終滅菌的藥品：扎蓋；直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。

表6-3各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊?/p>

100級

532、潔凈室的凈化方法

（1）空氣濾過的機(jī)理及影響因素

常用的空氣濾過介質(zhì)為纖維慣性作用擴(kuò)散作用攔截作用靜電作用分子間范德華力2、潔凈室的凈化方法（1）空氣濾過的機(jī)理及影響因素54影響空氣濾過的因素：塵粒粒徑：越大，慣性、攔截作用越大，粒徑越小，擴(kuò)散作用越明顯。濾過風(fēng)速：風(fēng)速越大，慣性作用越強(qiáng)，但風(fēng)速過強(qiáng)會(huì)將附著的塵粒吹出，并且風(fēng)速過大也使濾過的阻力增加。風(fēng)速越小，擴(kuò)散作用越強(qiáng)，濾過阻力越??；影響空氣濾過的因素：55纖維直徑與密實(shí)性：

纖維越細(xì)及密實(shí)，與空氣接觸面積就越大，慣性及攔截作用越強(qiáng)，但阻力增加；附塵作用：隨濾過而進(jìn)行，纖維表面沉積的粒子逐漸增多，因此需要定期清洗濾過介質(zhì)。纖維直徑與密實(shí)性：纖維越細(xì)及密實(shí)，與空氣接觸面積就越大，慣56（2）空氣濾過器初效空氣濾過器，主要用于新風(fēng)濾過，由合成纖維或耐沖洗無紡布為濾材，去除大于5

m的懸浮塵粒。具有阻力小，過濾效率高，等特點(diǎn)。防止中、高效濾過器被大粒子堵塞；中效空氣濾過器，主要用于濾除大于1

m的塵粒，其形式有折疊式、袋式，濾材有玻璃纖維、新型無紡布等，具有阻力小，過濾效率高，大風(fēng)量，容塵量大，質(zhì)量輕等特點(diǎn)。一般置于高效濾過器之前，以延長其壽命；（2）空氣濾過器57高效空氣濾過器：主要用于濾除小于1

m的塵粒，對粒徑為0.3

m的塵粒的濾過效率在99.97%以上。濾材為超細(xì)玻璃纖維密摺而成，高效濾過器的特點(diǎn)是效率高、阻力大、不能再生，因此必須在初、中效濾過器的保護(hù)下使用。高效空氣濾過器：主要用于濾除小于1m的塵粒，對粒徑為058（3）潔凈室的氣流形式層流：系指空氣流線相互平行的單一流動(dòng)方向，各流線間的塵粒不易相互擴(kuò)散，并隨氣流方向流出室外，從而保證室內(nèi)處于潔凈的環(huán)境，層流可達(dá)到100級的潔凈度。

（3）潔凈室的氣流形式59藥劑學(xué)課件-注射劑60亂流：系指氣流按不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡流動(dòng)如圖6-10所示。這是因?yàn)樗惋L(fēng)與回風(fēng)面積都較層流小。

亂流：系指氣流按不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡流動(dòng)如圖6-10所示。這是因61藥劑學(xué)課件-注射劑623．潔凈室的管理（1）空氣濾過器清洗及測試（2）潔凈室的清潔消毒監(jiān)測：溫度、濕度、壓力、風(fēng)塵、塵粒數(shù)及菌落數(shù)。（3）對進(jìn)入潔凈室人與物的要求淋浴、更衣、風(fēng)淋；無菌衣。3．潔凈室的管理63圖6-8空氣單元濾過器示意圖1．初效空氣濾過器（板式）；2.3中效空氣濾過器（折疊、袋式）；

4.高效空氣濾過器（密摺式）

圖6-8空氣單元濾過器示意圖64六、滅菌與無菌操作技術(shù)

熱力或其它適宜方法殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽孢的方法

細(xì)菌、真菌、病毒等

注射劑、眼用制劑等無菌制劑

六、滅菌與無菌操作技術(shù)

熱力或其它適宜方法殺滅或除去所有微生65滅菌(sterilization)是指用物理或化學(xué)的方法將所有致病和非致病的微生物及細(xì)菌的芽孢全部殺滅防腐(antisepsis)是指采用低溫或化學(xué)藥品防止和抑制微生物生長繁殖消毒(disinfection)是指用物理和化學(xué)方法將病源微生物殺死。藥劑學(xué)中滅菌的基本要求，既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定、有效及安全

滅菌(sterilization)是指用物理或化學(xué)的方法將所66滅菌的方法可分為物理滅菌法（干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過滅菌法）化學(xué)滅菌法（氣體滅菌法、藥液消毒法）。

滅菌的方法可分為67（一）

物理滅菌法1．干熱滅菌法以殺滅芽孢為標(biāo)準(zhǔn)(1)火焰滅菌法直接在火焰中灼燒的方法。滅菌迅速、可靠、簡便。(2)干熱空氣滅菌法系指在高溫干熱空氣中進(jìn)行滅菌的方法。穿透率弱、比熱小、溫度不夠均勻，滅菌溫度高、時(shí)間長。160~170℃2h,170~180℃1h以上，250℃45min以上。（一）

物理滅菌法682．濕熱滅菌法

系指采用高溫飽和蒸氣、沸水、流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。比熱大、穿透力強(qiáng)、滅菌效率高、滅菌溫度低、時(shí)間短。（1）熱壓滅菌是采用大于常壓的飽和水蒸氣殺滅微生物的方法。為熱力滅菌中最有效，用途最廣的方法。滅菌條件。滅菌器：常用的熱壓滅菌柜2．濕熱滅菌法69藥劑學(xué)課件-注射劑70使用熱壓滅菌器的注意事項(xiàng)：滅菌器的正確操作。必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出滅菌時(shí)間必須由全部被滅菌物品溫度真正達(dá)到所要求的溫度時(shí)算起滅菌完畢后，應(yīng)避免由于內(nèi)外壓力差而造成的產(chǎn)品的損耗及工傷事故

使用熱壓滅菌器的注意事項(xiàng)：71影響濕熱滅菌的因素：微生物的種類、發(fā)育階段和數(shù)量。注射液的性質(zhì)。藥物的穩(wěn)定性蒸氣的性質(zhì)飽和蒸氣、濕飽和蒸氣及過熱蒸氣滅菌物品體積及排布

影響濕熱滅菌的因素：72（2）流通蒸氣滅菌和煮沸滅菌法100℃30~60min（3）低溫間歇滅菌法60~80℃1h,24h，3~5次3．射線滅菌（1）紫外線滅菌法254nm、臭氧（2）輻射滅菌法（3）微波滅菌法穿透介質(zhì)較深，低溫（70~80℃）、迅速（2~3min）、加熱均勻，節(jié)約能源，操作簡單。4．過濾除菌法適于熱敏感藥液、氣體、水等的滅菌；過篩作用、深層截流、濾餅濾過

（2）流通蒸氣滅菌和煮沸滅菌法100℃30~60mi73（二）F值與F0值滅菌過程（溫度測定）、無菌檢驗(yàn)（方法的局限性）——滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證成為必須。1．D值研究表明微生物受高溫殺滅時(shí)，在一定溫度范圍內(nèi)其死亡速度屬一級過程

（二）F值與F0值滅菌過程（溫度測定）、無菌檢驗(yàn)（方法74滅菌參數(shù)----D值D值隨微生物的種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而各異D值：在一定溫度下殺滅90%微生物所需的時(shí)間。滅菌參數(shù)----D值D值隨微生物的種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而75

D的物理意義為一定溫度下將微生物殺滅90％（即使之下降一個(gè)對數(shù)單位）所需時(shí)間。D值是微生物的耐熱參數(shù)，不同微生物在不同條件下有不同的D值D的物理意義為一定溫度下將微生物殺滅90％（即使之76不同滅菌方法不同微生物的D值不同滅菌方法不同微生物的D值77

2．Z值在100~138℃，lgD與溫度T呈直線關(guān)系，Z值為降低一個(gè)lgD值需升高的溫度數(shù)，即滅菌時(shí)間減少至原來1/10所需要升高的溫度。如Z=10

C，則滅菌時(shí)間減少至原來1/10，而滅菌效果保持不變需要升高的的溫度為10C。

2．Z值在100~138℃，lgD與溫度T呈直線關(guān)系78滅菌參數(shù)----Z值一旦在不同溫度下對特定的微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中求得D值后，就可用lgD值對溫度作圖，在一定溫度范圍內(nèi)，lgD與T呈直線關(guān)系Z值為降低一個(gè)lgD值所需的溫度數(shù)，也可認(rèn)為Z是降低微生物數(shù)90％所需要的溫度數(shù)不同溶液以嗜熱脂肪芽孢桿菌測定的Z值滅菌參數(shù)----Z值一旦在不同溫度下對特定的微生物在特定介質(zhì)79D值和Z值的應(yīng)用D值和Z值必須聯(lián)合應(yīng)用的。事實(shí)上，熱滅菌過程不是立即就達(dá)到一個(gè)確定的滅菌溫度(12l℃)的，在更多的情況下，產(chǎn)品在熱滅菌時(shí)是逐漸加熱到滅菌溫度的。然后再逐漸冷卻下來。細(xì)菌的熱破壞是一種連續(xù)的現(xiàn)象并非只有當(dāng)達(dá)到滅菌溫度時(shí)所有細(xì)胞才死亡。更確切地說，細(xì)菌的破壞在加熱和冷卻中是一個(gè)連續(xù)過程。在此期間，當(dāng)溫度改變時(shí)，在任一溫度的殺死速率(D值)也隨之改變(反映在Z值上)。因此在產(chǎn)品加熱和冷卻過程中．通過己知的產(chǎn)品的熱力分布(溫度隨時(shí)間而變)和已知的z值，就可能對每一溫度下的殺死情況作積累的考慮。D值和Z值的應(yīng)用D值和Z值必須聯(lián)合應(yīng)用的。事實(shí)上，熱滅菌過803．F值與F0值(1)F值

F為在一定溫度（T）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與To給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效率相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間，以min為單位。

常用于干熱滅菌。3．F值與F0值F為在一定溫度（T）下給定Z值所產(chǎn)生的81Nt確定為滅菌效果（國際標(biāo)準(zhǔn)為10ˉ6，即滅菌后微生物的存活概率不得大于百萬分之一）

F＝DT×（lgN0－lg10－6）

6–8

也可將在一定溫度（T）下殺死容器中全部微生物所需的時(shí)間稱為F值。等于D值與微生物降低值的乘積。Nt確定為滅菌效果（國際標(biāo)準(zhǔn)為10ˉ6，即滅82滅菌參數(shù)----F值在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間F值常用于干熱滅菌在整個(gè)滅菌周期中，用來量度孢子破壞的術(shù)語是F值，F(xiàn)是一個(gè)致死因子。它相當(dāng)于在不同溫度時(shí)的等效時(shí)間(分)，這個(gè)等效時(shí)間是指在整個(gè)周期中，相當(dāng)于產(chǎn)生指定的的滅菌效應(yīng)所需時(shí)間。換句話說，F(xiàn)值說明了加熱和冷卻整個(gè)操作過程中產(chǎn)生微生物破壞的真實(shí)情況。滅菌參數(shù)----F值在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效83(2)F0值F0值為一定滅菌溫度（T）下Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效率與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效率相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0是將各種滅菌溫度的滅菌效果轉(zhuǎn)換為121℃滅菌的等效值。F0用于熱壓滅菌。一般要求一個(gè)滅菌程序（加熱及冷卻過程）的F0大于8，遇熱極敏感的的產(chǎn)品，可允許F0小于8(2)F0值84滅菌過程中，只需記錄被滅菌物品的溫度與時(shí)間，就可算出F0。F0相當(dāng)于以121℃熱壓滅菌時(shí)，殺死容器中全部微生物所需要的時(shí)間。

Fo值的計(jì)算對驗(yàn)證滅菌效果極為有用，同時(shí)Fo值要求測定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，因此用Fo來監(jiān)測滅菌效果具有重要意義。滅菌過程中，只需記錄被滅菌物品的溫度與時(shí)間，就可算出F0。85F0值

對于濕熱滅菌，參比溫度規(guī)定為121℃，并設(shè)特別耐濕熱的微生物指示劑(嗜熱脂肪芽孢桿菌)的Z值為10℃，則

顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度(T)Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃Z值10℃所產(chǎn)生的滅菌效力相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。也就是說F0是將各種滅菌溫度使微生物的致死效力轉(zhuǎn)換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物的致死效力。滅菌過程中，只需記錄滅菌物的溫度與時(shí)間，就可算出F0，目前僅限于熱壓滅菌。F0值對于濕熱滅菌，參比溫度規(guī)定為121℃，并設(shè)特86F0值的生物意義及應(yīng)用

若Nt為滅菌后希望達(dá)到的殘存數(shù)，一般取Nt為10-6(百萬分之一)即認(rèn)為達(dá)到可靠的滅茵效果。則F0值也可以認(rèn)為是以相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的時(shí)間。F0值的生物意義及應(yīng)用若Nt為滅菌后希望達(dá)到874．影響F值與F0值的因素（1）溫度

微小差別將使F0值發(fā)生顯著的變化,保證溫度測量的準(zhǔn)確性。選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測物的內(nèi)部。4．影響F值與F0值的因素88(2)滅菌物品在滅菌器內(nèi)的數(shù)量與排布(3)滅菌產(chǎn)品溶液粘度及容器充填量。(4)滅菌產(chǎn)品微生物污染數(shù)每個(gè)容器的含菌數(shù)控制在10以下（lg10=1）計(jì)算F0時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0為8min，則實(shí)際操作應(yīng)控制到12min為好

(2)滅菌物品在滅菌器內(nèi)的數(shù)量與排布89（三）

化學(xué)滅菌法用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。僅對繁殖體有效，不能殺滅芽孢。1．氣體滅菌法

環(huán)氧乙烷置換、不可逆，易穿透塑料、紙板、固體粉末；可燃性、毒性、刺激性2.藥液消毒法常用的有0.1％~0.2％新潔而滅溶液，約2％苯酚或甲酚皂溶液，75％酒精等。

（三）化學(xué)滅菌法90（四）無菌操作法

某些藥品加熱滅菌后發(fā)生變質(zhì)、變色或降低含量者

無菌操作室或無操作柜內(nèi)進(jìn)行。無菌操作室目前多采用層流空氣潔凈技術(shù)。

1．無菌操作室的滅菌

甲醛、

丙二醇、乳酸、過氧醋酸等蒸氣熏蒸，并結(jié)合紫外線滅菌的方法。

2.無菌操作人、物、設(shè)備都要經(jīng)過清潔、滅菌。（四）無菌操作法91（五）無菌檢查法直接接種法和薄膜過濾法

直接接種法是將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)渾濁或沉淀，并與陽性及陰性對照品比較。薄膜濾過法是取規(guī)定量供試品溶液經(jīng)薄膜濾過器濾過后，接種于培養(yǎng)基上或直接用顯微鏡觀察。具體操作方法以及在一些特殊情況下的變動(dòng)，可詳見《中國藥典》2000年版附錄中的無菌檢查法。薄膜過濾用于無菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)，在于可濾過較大量的樣品，濾過后的薄膜，即可接種于培養(yǎng)基中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測次數(shù)減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡單。（五）無菌檢查法92七、小體積注射劑的制備流程、工藝及影響因素（一）制備流程（二）制備工藝與影響因素1.容器與處理(1)容器的種類及式樣玻璃為主，有單劑量及多劑量兩種

單劑量安瓿曲頸安瓿及粉末安瓿，體積有1、2、5、10、20ml幾種規(guī)格

七、小體積注射劑的制備流程、工藝及影響因素（一）制備流程93藥劑學(xué)課件-注射劑94藥劑學(xué)課件-注射劑95多劑量的容器具有橡膠塞的玻璃小瓶，有5、10、20、30、50ml幾種規(guī)格。除用于灌裝小劑量注射液外，亦可應(yīng)用于注射用無菌粉末、疫苗和血清等生物制劑。兩室玻璃小瓶適于在溶液中不穩(wěn)定的藥物多劑量的容器具有橡膠塞的玻璃小瓶，有5、10、20、3096（2）玻璃組成對注射劑質(zhì)量的影響二氧化硅中性玻璃，pH中性或弱酸性注射劑含鋇玻璃，耐堿性能好，堿性注射劑含鋯玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，耐酸、耐堿，可用于各種注射液（3）玻璃容器的質(zhì)量要求低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性、高度的化學(xué)穩(wěn)定性、熔點(diǎn)較低。（4）安瓿的質(zhì)量檢查物理檢查、化學(xué)檢查、裝藥試驗(yàn)（2）玻璃組成對注射劑質(zhì)量的影響97（5）安瓿的洗滌蒸瓶：灌水蒸煮灰塵、沙粒、玻璃表面的硅酸鹽水解、、洗滌方法：（1）甩水洗滌法：三次，

5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（5）安瓿的洗滌蒸瓶：灌水蒸煮98（6）安瓿的干燥、滅菌干燥：120-140°C，2h滅菌：180°C，90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時(shí)內(nèi)使用（6）安瓿的干燥、滅菌干燥：120-140°C，2h992、注射劑的配制（1）注射液的配制1）原料的質(zhì)量要求、投料計(jì)算符合藥典：注射原料標(biāo)準(zhǔn)小樣試制不同批號原輔料投料：兩人核對結(jié)晶水，含量下降（滅菌），2、注射劑的配制（1）注射液的配制1002、注射劑的配制2）配制用具的選擇、處理配液缸清洗、滅菌2、注射劑的配制2）配制用具的選擇、處理1012、注射劑的配制3）配制方法濃配法：雜質(zhì)多、過濾時(shí)間

稀配法：原料質(zhì)量好新鮮注射用水〈12h半成品檢測后，灌裝。2、注射劑的配制3）配制方法1022、注射劑的配制3）配制方法活性碳：吸附：熱原、色、藥物助濾：2、注射劑的配制3）配制方法1032、注射劑的配制3）配制方法濃配法：原料+50%溶劑------加活性碳，調(diào)pH，加熱------放冷，濾過，加至足量，濾過2、注射劑的配制3）配制方法1043、注射液的濾過（1）濾過機(jī)理過篩作用，起過篩作用的介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜等；深層截流，分離過程發(fā)生在介質(zhì)的“內(nèi)部”，砂濾棒、玻璃垂熔漏斗等；濾餅濾過，固體粒子聚集在濾過介質(zhì)表面上起濾餅作用，

3、注射液的濾過（1）濾過機(jī)理105（2）影響濾過因素操作壓力越大則濾速越快加壓或減壓濾液粘度越大，過濾速度越慢趁熱濾過濾材中毛細(xì)管半徑越細(xì)，阻力增大，不易濾過。助濾劑：紙漿、硅藻土、滑石粉、活性炭等

（2）影響濾過因素106濾速與毛細(xì)管長度成反比，常采用預(yù)濾（3）濾器種類與特點(diǎn)粗濾（預(yù)濾）及精濾（末端濾過）。粗濾濾器包括砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器包括垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。

濾速與毛細(xì)管長度成反比，常采用預(yù)濾107砂濾棒：硅藻土濾棒主要成分為SiO2、Al2O3。粗號500ml/min中號500～300ml/min細(xì)號300ml/min以下。質(zhì)地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的濾過。砂濾棒：108多孔素瓷濾棒白陶土燒結(jié)而成，質(zhì)地致密，濾速慢，特別使用于低粘度液體的濾過。多孔素瓷濾棒109價(jià)廉易得，濾速快但易于脫沙，對藥液吸附性強(qiáng)，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產(chǎn)中一般作粗濾之用。砂濾棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用熱水抽洗等處理。

價(jià)廉易得，濾速快110鈦濾器：是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成鈦濾棒與鈦濾片預(yù)濾材料?？篃嵴鹦阅芎谩?qiáng)度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大鈦濾器：是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成111垂熔玻璃濾器：系用硬質(zhì)玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。規(guī)格有1～6號精濾或膜濾前的預(yù)濾例如上海玻璃廠的垂熔玻璃濾過器，3號（15～40

m）多用于常壓濾過，4號（5～15

m）可用于減壓或加壓濾過，6號(2

m)作無菌濾過。

垂熔玻璃濾器：112特點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，對藥液的pH值無影響；濾過時(shí)無渣脫落，對藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。但價(jià)格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過98kPa。

特點(diǎn)：113微孔濾膜濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質(zhì)?？讖綇?.025～14

m特點(diǎn)：孔徑小、均勻、截留能力強(qiáng)；質(zhì)地輕而薄(0.1～0.15mm)而且孔隙率高(微孔體積占薄膜總體積的80%左右)，阻力小、濾速快，濾過時(shí)無介質(zhì)脫落也不影響藥液的pH值；濾膜吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液之間不會(huì)產(chǎn)生交叉污染等。但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜濾器：114注射劑的精濾或末端濾過除菌濾過，細(xì)菌、癌細(xì)胞、寄生蟲等檢驗(yàn)。制備及性能檢查每種濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是推動(dòng)空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。目的檢查過濾系統(tǒng)是否完整或?yàn)V膜是否破損檢查已混淆的濾膜注射劑的精濾或末端濾過115應(yīng)用常先預(yù)濾常用0.3um或0.22um做無菌濾過藥液仍需進(jìn)行滅菌處理種類醋酸纖維素膜硝酸纖維素膜醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜聚酰胺(尼龍)膜聚四氟乙烯膜

應(yīng)用116微孔濾膜的濾過器：

圓盤形膜濾器

濾膜安放時(shí)，反面朝向被濾過液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應(yīng)放在注射用水中浸漬潤濕12h(70℃)以上。安裝時(shí)，濾膜上還可以加2～3層濾紙，以提高濾過效果。

微孔濾膜的濾過器：117超濾膜濾器：是有機(jī)高分子聚合物制成的多孔膜，能截流溶液中的高分子及膠體微粒，截留的粒徑范圍為1～10nm，可除熱原易出現(xiàn)濃差極化及產(chǎn)生次級膜

超濾膜濾器：118（4）注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢（4）注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢119（4）注射液的濾過裝置減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動(dòng)，影響質(zhì)量加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓---無菌濾過（4）注射液的濾過裝置減壓濾過加壓濾過1204、注射液的灌封1）灌注藥液2）封口100級，灌立即封---減少污染4、注射液的灌封1）灌注藥液1214、注射液的灌封1）灌注藥液劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶、不污染增加裝量試灌4、注射液的灌封1）灌注藥液1224、注射液的灌封2）封口拉封、頂封不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡4、注射液的灌封2）封口1234、注射液的灌封（1）手工灌封：單向活塞（2）機(jī)械：灌封機(jī)4、注射液的灌封（1）手工灌封：單向活塞124影響灌封質(zhì)量的因素主要有：劑量不準(zhǔn)確封口不嚴(yán)大頭(鼓泡)

癟頭焦頭影響灌封質(zhì)量的因素主要有：125部分針劑車間圖片：部分針劑車間圖片：126部分針劑車間圖片：部分針劑車間圖片：1275、注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌滅菌效果------藥物穩(wěn)定性F0〉8配制---滅菌〈12h5、注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌1285、注射液的滅菌、檢漏（2）檢漏污染、泄漏抽真空---顏料溶液5、注射液的滅菌、檢漏（2）檢漏129八、注射液的質(zhì)量檢查與穩(wěn)定性評價(jià)（一）澄明度白點(diǎn)、纖維、玻璃屑（二）熱原1、家兔法：與人一致對熱原的反應(yīng)2、鱟試驗(yàn)法：變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素---凝聚反應(yīng)操作簡單、靈敏度高（10倍）特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）八、注射液的質(zhì)量檢查與穩(wěn)定性評價(jià)（一）澄明度130八、注射液的質(zhì)量檢查（三）無菌檢查（四）降壓物質(zhì)的檢查（五）穩(wěn)定性評價(jià)

八、注射液的質(zhì)量檢查（三）無菌檢查131九、注射液的印字、包裝十、注射劑的舉例九、注射液的印字、包裝132西咪替丁

1．文獻(xiàn)查閱咪唑五元環(huán)，含硫醚的四原子鏈和末端取代的胍

咪唑五元環(huán)，含硫醚的四原子鏈和末端取代的胍1332．溶解度試驗(yàn)

3．西咪替丁的穩(wěn)定性

4.配制工藝研究

5．處方設(shè)計(jì)和穩(wěn)定性預(yù)測

處方及制法：

西咪替丁10g2mol/LHCL10ml20%NaOH適量

注射用水加至1000ml，用砂濾棒及微孔濾膜濾過，灌封于2ml安瓿，100

C30min滅菌即得。2．溶解度試驗(yàn)134從結(jié)構(gòu)分析，西咪替丁含胍基及多個(gè)氮原子，具有堿性，酸性條件下能溶解，通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步了解其溶解性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，西咪替丁在水中微溶，乙醇中溶解，稀鹽酸中溶解。采用鹽酸來增加溶解度較好，因?yàn)椴粫?huì)引入有機(jī)溶劑。關(guān)于鹽酸的用量，進(jìn)行了系列試驗(yàn)，鹽酸濃度過低不能完全溶解，過高又會(huì)析出結(jié)晶。試驗(yàn)結(jié)果表明，10%的西咪替丁使用2mol/LHCL10ml，并用20%NaOH調(diào)節(jié)pH4.2～6.0之間，既保證其溶解又能保證溶液的澄清，同時(shí)又符合注射劑對pH的要求。從結(jié)構(gòu)分析，西咪替丁含胍基及多個(gè)氮原子，具有堿性135處方設(shè)計(jì)完成以后，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，觀察含量，色澤、pH、澄明度等是否發(fā)生變化，并預(yù)測其有效期。結(jié)果，上述注射液有效期暫定2年。6.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、毒性實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)與臨床觀察實(shí)驗(yàn)表明西咪替丁注射液藥效滿意。在完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定后，即可投入大量生產(chǎn)。處方設(shè)計(jì)完成以后，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，觀察含量，色澤、136第三節(jié)

大體積注射劑

一．定義、種類與應(yīng)用特點(diǎn)1.定義

通常稱為輸液(intravenousinfusion)，是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大體積注射液，注射量從100ml至數(shù)千ml。

第三節(jié)大體積注射劑一．定義、種類與應(yīng)用特點(diǎn)1372．種類

（1）電解質(zhì)輸液（2）營養(yǎng)輸液

（3）膠體輸液

2．種類1383．應(yīng)用特點(diǎn)用于補(bǔ)充體液、電解質(zhì)及營養(yǎng)，并作為血漿代用液維持血壓。為不能從正常途徑獲得營養(yǎng)的患者提供全靜脈營養(yǎng)創(chuàng)造里條件通過靜脈迅速進(jìn)入體內(nèi)，搶救危重及急癥病人

3．應(yīng)用特點(diǎn)139二、不同種類輸液的質(zhì)量要求1、無菌2、無熱原3、澄明度4、等滲、偏等滲5、不加抑菌劑二、不同種類輸液的質(zhì)量要求140三．等滲、等張及滲透壓摩爾濃度的計(jì)算滲透壓臨床上輸液滲透壓摩爾濃度的計(jì)算正常范圍為280～310mOsmol/L從臨床的觀點(diǎn)凡輸液的毫滲透壓摩爾濃度為298m0smol/L，則認(rèn)為與血液等滲。三．等滲、等張及滲透壓摩爾濃度的計(jì)算141例1：要制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克氯化鈉?X=9g，即1000ml溶液中含9g氯化鈉，與血漿等滲，故9g/L或0.9%(g/ml)的氯化鈉注射液，就是等滲溶液。

例1：要制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克氯化142例2：臨床上要求制備含Na+142mOsmol/L，K+5mOsmol/L，Ca2+2.5mOsmol/L,Cl-152mOsmol/L的注射液1000ml，問用NaCl、KCl和CaCl2·2H2O來配制，各應(yīng)稱取多少克?氯化鈉的毫滲透壓摩爾濃度=142×2=284(mOsmol/L)氯化鉀的毫滲透壓摩爾濃度=5×2=10(mOsmol/L)氯化鈣的毫滲透壓摩爾濃度=5×3=15(mOsmol/L)例2：臨床上要求制備含Na+142mOsmol/L，K+143所需NaCl、KCl和CaCl2的克數(shù)為:氯化鈉的克數(shù)=284×58.8

2000=8.34g氯化鉀的克數(shù)=10×74.5

2000=0.37g氯化鈣的克數(shù)=15×73.5

3000=0.37g所需NaCl、KCl和CaCl2的克數(shù)為:1442.冰點(diǎn)降低法

血漿的冰點(diǎn)為-0.52℃，因此任何溶液,只要其冰點(diǎn)降低值為0.52℃，即與血漿等滲。

例1：用氯化鈉配制1000ml等滲溶液，問需要多少氯化鈉?從表中可以查得，1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低為0.58℃，設(shè)氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%：X%=0.58:0.52。解之得X為0.9%,即配制1000ml的等滲氯化鈉溶液需9g氯化鈉。2.冰點(diǎn)降低法

血漿的冰點(diǎn)為-0.52℃，因此任何溶145

例2：配制100ml1%鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液?式中，W——配成等滲溶液所需加入藥物的量(%,g/ml)；a——未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b——用以調(diào)整等滲的藥物1%(g/ml)溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。例2：配制100ml1%鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化1463.氯化鈉等滲當(dāng)量法

藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。

W=0.9–EX6-14式中，W——配成等滲溶液所需加入氯化鈉氯化鈉的量(%,g/ml)；E——1g藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量；X——100ml溶液中藥物的克數(shù)。例如鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.28，若配制2%的鹽酸麻黃堿溶液1000ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉多少克？

W=（0.9–0.28×2）×10=3.4（g）

3.氯化鈉等滲當(dāng)量法

藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量即與1g1474.等滲溶液與等張溶液

藥物的等張濃度，可以用溶血法測定等滲不一定等張氯化鈉或葡萄糖等許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近而普魯卡因、甘油、尿素等藥物的等滲與等張不同

在新產(chǎn)品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，為了用藥安全，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入等張調(diào)節(jié)劑，以防止溶血。故明確等張概念，測定等張濃度，對于指導(dǎo)合理安全用藥具有一定的實(shí)際意義。

4.等滲溶液與等張溶液148四．輸液的制備（一）工藝流程四．輸液的制備149↑橡膠塞

隔離膜

輸液瓶

原藥與輔料

成品

↓□

↓□

↓□

↓□

↑◆

酸堿煮洗

乙醇浸泡

酸堿處理

稱量

包裝

↓□

□↓

□↓

□↓

↑◆

純水煮洗

純水清洗

常水清洗

配液

帖標(biāo)簽

□↓

□↓

□↓

↓□

↑◆

純水清洗

純水清洗

純水清洗

濾過

質(zhì)量檢查

↓□

↓□

↓□

□↓

↑◆

注射用水精洗

注射用水漂洗注射用水精洗

灌裝

↑

滅菌

◆

↑

加膜

扎鋁蓋

↓↓□

◆↑

壓膠塞

△→

蓋鋁蓋

↑橡膠塞隔離膜輸液瓶150（二）容器及處理1.玻璃輸液瓶選瓶，硬質(zhì)中性玻璃、耐酸、耐堿、耐藥液腐蝕、能進(jìn)行熱壓滅菌的特點(diǎn)。水洗法、酸洗法、堿洗法

2.塑料輸液袋聚氯乙烯或聚丙烯料等無毒塑料，可以熱壓滅菌、重量輕、運(yùn)輸方便、不易破損等優(yōu)點(diǎn)。但濕氣和空氣可透過，影響儲(chǔ)存期的質(zhì)量。塑料瓶與塑料袋均應(yīng)經(jīng)熱原檢查、毒性試驗(yàn)、抗原試驗(yàn)、變形試驗(yàn)及透氣試驗(yàn)合格后才能使用。

（二）容器及處理1513．橡膠塞富于彈性及柔軟性，針頭刺入和拔出后應(yīng)立即閉合,并能耐受多次穿刺無碎屑脫落；具耐溶性,不致增加藥液中的雜質(zhì)；可耐受高溫滅菌；有高度化學(xué)穩(wěn)定性，不與藥物成分發(fā)生相互作用；對藥液中藥物或附加劑的吸附作用應(yīng)達(dá)最低限度；無毒性及溶血作用。

3．橡膠塞152主要成分為天然橡膠輔料包括：填充劑如氧化鋅、碳酸鈣；硫化劑如硫磺；塑化劑如硬脂酸；促進(jìn)劑如促劑M(β硫基苯駢噻唑),促進(jìn)劑TMTD(二硫化四甲基秋藍(lán)姆)；防老劑如N-苯基β-萘胺；潤滑劑如石蠟、礦物油；著色劑如立德粉(硫化鋅與硫酸鋇的混合物)主要成分為天然橡膠153注射液與橡膠塞接觸后,其中一些物質(zhì)能進(jìn)入藥液,使藥物出現(xiàn)異物或渾濁,有些藥物與橡膠塞中的成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或被吸附。因此,為了減少橡膠塞對藥液的影響,一方面要加強(qiáng)橡膠塞的處理,同時(shí)還要襯墊薄膜即隔離膜。橡膠塞的處理，新橡膠塞先用0.5%～1%的氫氧化鈉或3%～5%的碳酸鈉溶液煮沸30min,以除去表面的硬脂酸及硫化物，水洗掉堿以后,加1%鹽酸溶液煮沸30min，以除去表面的氧化鋅、碳酸鈣等，水洗掉酸以后，再用純化水煮沸30min,最后用注射用水洗凈。注射液與橡膠塞接觸后,其中一些物質(zhì)能進(jìn)入藥液,使藥物出現(xiàn)異物154隔離膜滌綸膜作用：防膠塞化學(xué)成分溶出特點(diǎn)對電解質(zhì)無通透性理化性能穩(wěn)定耐稀酸耐沸水耐高溫壓塞時(shí)不易破碎。

隔離膜滌綸膜155滌綸膜的處理：用95%乙醇浸泡8～12h，使薄膜逐張散開，溶解醇溶性成分及使吸附的塵粒脫落，或放入純化水中于112～115℃加熱處理15～30min，再用注射用水動(dòng)態(tài)漂洗至漂洗水澄明度合格為止。對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉,可考慮使用聚丙烯薄膜。滌綸膜的處理：用95%乙醇浸泡8～12h，使薄膜逐張散開，156（三）制備要點(diǎn)(1)車間潔凈度(2)配液

必須用新鮮注射用水（12h以內(nèi)）；配制方法多采用濃配法，0.1~0.5%的活性炭吸附熱原、雜質(zhì)及色素。（三）制備要點(diǎn)157(3)濾過加壓三級濾過裝置，即砂濾棒-垂熔玻璃濾球-微孔濾膜；末端濾過也可采用雙層微孔濾膜，第一層孔徑3

m，第二層孔徑0.8

m；微孔濾膜后加上超濾，不僅除去塵粒、細(xì)菌，而且除去熱原，提高了輸液的質(zhì)量。(3)濾過158(4)灌封

藥液灌注加膜蓋橡膠塞軋鋁蓋(5)滅菌

從配液到滅菌不超過4h滅菌采用熱壓滅菌預(yù)熱時(shí)間20~30min滅菌溫度維持30min(4)灌封159五、

質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價(jià)對澄明度、熱原、無菌的檢查更為嚴(yán)格。藥典規(guī)定大輸液需檢測不溶性微粒（10um,20粒/ml;25um,2粒/ml)無菌除與小體積注射劑相同外，注重滅菌的工藝過程，經(jīng)過驗(yàn)證的工藝參數(shù)（溫度、時(shí)間、飽和蒸汽壓、Fo值及其它關(guān)鍵參數(shù)）均應(yīng)達(dá)到要求。六．舉例（一）營養(yǎng)輸液1．糖類輸液例：葡萄糖注射液(glucoseinjection)五、質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價(jià)160葡萄糖原料不純濃配、加酸、加熱、加活性炭嚴(yán)格控制滅菌溫度與時(shí)間，同時(shí)調(diào)節(jié)溶液的pH在3.8~4.0。2．復(fù)方18種氨基酸輸液

處方設(shè)計(jì)

生產(chǎn)中的問題

澄明度：除了胱氨酸、酪氨酸外，均溶于水，影響澄明度的關(guān)鍵是原料藥純度。

穩(wěn)定性：主要表現(xiàn)為含量下降和色澤變深,通氮?dú)獬跏潜ＷC顏色淺的關(guān)鍵因素，調(diào)節(jié)pH、加入抗氧劑、避免金屬離子混入和避光保存有利于減少變色。葡萄糖原料不純1613．靜脈注射脂肪乳是一種濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液體積小、能量高、對靜脈無刺激等優(yōu)點(diǎn)(1)原料和乳化劑的選擇原料油一般選用植物油,如大豆油（中國、瑞典）、紅花油（美國）、棉子油（德國）等乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(pluronicF-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。

3．靜脈注射脂肪乳162甘油、山梨醇用作等滲調(diào)節(jié)劑，不能用氯化鈉、葡萄糖等4．維生素和微量元素（二）電解質(zhì)輸液

碳酸氫鈉注射液容易出現(xiàn)的問題：pH升高，這主要是碳酸氫鈉分解產(chǎn)生碳酸鈉所致；澄明度不合格，這與原料藥純度、容器的腐蝕有關(guān)。甘油、山梨醇用作等滲調(diào)節(jié)劑，不能用氯化鈉、葡萄糖等163（三）血漿代用液膠體輸液右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉、409代血漿、氟碳乳劑

右旋糖酐是蔗糖發(fā)酵后產(chǎn)生的葡萄糖聚合物，中分子量、低分子量、小分子量中分子量右旋糖酐，可以提高血漿膠體滲透壓，增加血容量，維持血壓，治療低血容量性休克——外傷性出血性休克。低分子及小分子右旋糖酐——改善微循環(huán)。（三）血漿代用液164第四節(jié)

注射用無菌粉末一、定義、種類與應(yīng)用

注射用無菌粉末俗稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物及一些酶制劑及血漿等生物制劑,均需制成注射用無菌粉末。中藥注射劑研制成粉針以提高其穩(wěn)定性，如雙黃連粉針、茵梔黃粉針等。根據(jù)生產(chǎn)工藝條件,注射用無菌粉末分為兩大類：注射用冷凍干燥產(chǎn)品系將藥物配制成無菌水溶液，經(jīng)冷凍干燥法制得的粉末密封后得到的產(chǎn)品；注射用無菌分裝產(chǎn)品系采用滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的無菌原料藥直接分裝密封后得到的產(chǎn)品。第四節(jié)

注射用無菌粉末165二、注射用冷凍干燥產(chǎn)品（一）冷凍干燥的特點(diǎn)與原理1．特點(diǎn)可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松,加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性含水量低,一般在1%～3%范圍內(nèi),同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行,故不易氧化,有利于產(chǎn)品長期貯存；產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比直接分裝生產(chǎn)者少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確,外觀優(yōu)良。二、注射用冷凍干燥產(chǎn)品166冷凍干燥產(chǎn)品不足之處溶劑不能隨意選擇；有時(shí)某些產(chǎn)品重新溶解時(shí)出現(xiàn)渾濁需特殊設(shè)備，成本較高冷凍干燥產(chǎn)品不足之處1672．冷凍干燥原理

2．冷凍干燥原理168（一）冷凍干燥流程及工藝

1.流程

（一）冷凍干燥流程及工藝

1.流程169