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文檔簡(jiǎn)介

信息傳遞途徑(Signalpathway)

一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞通過第二信使介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)介導(dǎo)產(chǎn)生的第二信使腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)磷脂酰肌醇系統(tǒng)Ca2+作為第二信使cGMP作為第二信使NO作為第二信使通過相關(guān)蛋白激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶Ser/Thr蛋白激酶(TGF-β途徑)其他蛋白激酶G蛋白偶聯(lián)第二信使介導(dǎo)的一般信息傳遞路徑:

激素(第一信使)

受體G蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)G

GDP

G蛋白(Gprotein):位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè),可與GTP/GDP結(jié)合的一種外周蛋白,它是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)體,可將外來的信號(hào)轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的信號(hào),其活性與GTP/GDP密切相關(guān),故而得名。分類:α、β和γ亞單位組成的異三聚體小分子G蛋白GGDPG蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn):β、γ亞基結(jié)合緊密α亞基與βγ的結(jié)合松散作用機(jī)理兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變激素配體與受體結(jié)合后導(dǎo)致受體構(gòu)象改變,受體上與G蛋白結(jié)合位點(diǎn)暴露,受體與G蛋白形成受體-Gs復(fù)合體后,Gα亞基構(gòu)象改變,排斥GDP,結(jié)合了GTP而活化,α亞基從而與βγ亞基解離α亞基激活效應(yīng)器,產(chǎn)生下游系列生物學(xué)反應(yīng)α亞基上的GTP酶活性使結(jié)合的GTP水解為GDP,亞基恢復(fù)最初構(gòu)象,與效應(yīng)器分離,α亞基重新與βγ亞基復(fù)合體結(jié)合。Gs(刺激型):激活腺苷酸環(huán)化酶。

-腎上腺素能,胰高血糖素,甲狀旁腺素,黃體生成素等

Gi(抑制型):抑制腺苷酸環(huán)化酶。類阿片,生長(zhǎng)激素釋放抑制因子,血管緊張素II,

-腎上腺素能,乙酰膽堿等Gp(磷脂酶C型):激活磷脂酶C

加壓素,肽類生長(zhǎng)因子(PDGF等),促甲狀腺素釋放激素,乙酰膽堿等Go:大腦中主要的G蛋白,調(diào)節(jié)離子通道GT(傳導(dǎo)素):激活視覺

G蛋白的類型1、G蛋白偶聯(lián)介導(dǎo)產(chǎn)生的第二信使(1)cAMP信息傳遞途徑(蛋白激酶A通路)PKAcAMPACGs蛋白配體膜受體生物學(xué)效應(yīng)AC:腺苷環(huán)化酶PKA:蛋白激酶A

cAMP(環(huán)腺苷酸)

生成:腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP;

代謝:環(huán)核苷酸磷酸二酯酶水解cAMP產(chǎn)生5'-AMP

功能:

激活蛋白激酶A

抑制蛋白磷酸酯酶

cAMPcAMP代謝A激酶通路蛋白激酶A,又稱依賴于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA),簡(jiǎn)寫為PKA,是一種結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單、生化特性最清楚的蛋白激酶。PKA全酶分子是由四個(gè)亞基組成的四聚體,其中兩個(gè)是調(diào)節(jié)亞基(regulatorysubunit,簡(jiǎn)稱R亞基),另兩個(gè)是催化亞基(catalyticsubunit,簡(jiǎn)稱C亞基)。蛋白激酶A的功能是將ATP上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化,被磷酸化了的蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)靶蛋白的活性。真核細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的cAMP的作用都是通過活化PKA,從而使其底物蛋白發(fā)生磷酸化而實(shí)現(xiàn)的。蛋白激酶(Proteinkinase)負(fù)責(zé)體內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化。蛋白質(zhì)的磷酸化決定蛋白質(zhì)的構(gòu)造和活性,影響細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程,以對(duì)外在刺激作出適當(dāng)反應(yīng)。人類基因組內(nèi)共含有約500個(gè)蛋白激酶基因,占真核生物基因的約2%。蛋白激酶A(PKA)激活②調(diào)控基因表達(dá)

PKA的作用:底物蛋白絲/蘇氨酸殘基磷酸化①調(diào)節(jié)代謝----化學(xué)修飾:磷酸化抑制糖原合成,促進(jìn)糖原分解抑制糖原合酶激活磷酸化酶激活脂肪酶…促進(jìn)脂肪分解如:腎上腺素:PKA的激活及作用舉例激素(胰高血糖素、腎上腺素等)腺苷酸環(huán)化酶(無活性)腺苷酸環(huán)化酶(有活性)ATPcAMP蛋白激酶A(PKA)(無活性)蛋白激酶A(PKA)(有活性)糖原合成酶(有活性)糖原合成酶P(無活性)磷酸化酶b激酶(無活性)磷酸化酶b激酶P(有活性)磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b(無活性)磷酸化酶aP(有活性)磷蛋白磷酸酶抑制劑(無活性)磷蛋白磷酸酶抑制劑P(有活性)++++---腎上腺素調(diào)節(jié)脂代謝CREB:CRE結(jié)合蛋白CRE:cAMP應(yīng)答元件,是

DNA上的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域CREB結(jié)合在CRE上后,可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行調(diào)控基因表達(dá)Gi調(diào)節(jié)模型①α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合,直接抑制酶的活性②βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合,阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化百日咳毒素抑制Gi的活性。6、胞內(nèi)效應(yīng)酶:蛋白激酶A(A激酶,PKA)

使效應(yīng)蛋白絲/蘇氨酸磷酸化

調(diào)節(jié)代謝或影響基因表達(dá)5、胞內(nèi)第二信使:cAMP

1、胞外信息:腎上腺素、胰高血糖素等

2、膜受體的特點(diǎn):蛇型受體

3、G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信息

4、G蛋白效應(yīng)酶:腺苷酸環(huán)化酶

(AC)小結(jié)G蛋白異常與疾?。夯魜y:霍亂弧菌產(chǎn)生的外毒素使GTP失活,因此Gα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC(腺苷酸環(huán)化酶)產(chǎn)生cAMP,導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變,大量氯離子和水轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔,引起嚴(yán)重的腹瀉。(2)磷脂酰肌醇系統(tǒng)(蛋白激酶C信號(hào)通路)配體膜受體Gp蛋白PLC生物學(xué)效應(yīng)PIP2IP3DAGCa2+PKCPLC:磷脂酶CIP3:三磷酸肌醇——第二信使DAG:甘油二脂——第二信使PKC:蛋白激酶C

CaM:鈣調(diào)蛋白Ca2+-CaMCaM激酶蛋白激酶C通路促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素等作用于靶細(xì)胞膜上特異性受體(G蛋白偶聯(lián)受體)后,通過特定的G蛋白(Gp)激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC),PI-PLC則分解膜成分-磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)而生成DAG和IP3

。receptorhormoneβγαPGDPβγGTPαPGTPPI-PLCPIPLC+PIP2DAG+IP3PI-PLCPIPLC無活性PI-PLC有活性PI-PLCPI-PLCPIP2IP3DAGDAG生成后仍留在質(zhì)膜上,在磷脂酰絲氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。IP3生成后,從膜上擴(kuò)散到胞漿中與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合,促進(jìn)這些鈣儲(chǔ)庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放,使胞漿內(nèi)的Ca2+濃度升高。蛋白激酶C在非活性狀態(tài)下是水溶性的,游離存在于胞質(zhì)中,激活后成為膜結(jié)合的酶蛋白激酶C的激活是脂依賴性的,需要膜脂DAG的存在,同時(shí)又是Ca2+依賴性的,需要胞質(zhì)中Ca2+濃度的升高。當(dāng)DAG在質(zhì)膜中出現(xiàn)時(shí),胞質(zhì)溶膠中的蛋白激酶C被結(jié)合到質(zhì)膜上,然后在Ca2+的作用下被激活。蛋白激酶C屬于絲氨酸和蘇氨酸激酶,能激活細(xì)胞質(zhì)中的靶酶參與生化反應(yīng)的調(diào)控,同時(shí)也能作用于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子,參與基因表達(dá)的調(diào)控。PKC的組成:一條肽鏈C端具有激酶活性N端含DAG、Ca2+結(jié)合位點(diǎn)PKC的功能①對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用

PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和(或)蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應(yīng)。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。從而啟動(dòng)一系列生理、生化反應(yīng)。如:PKC能催化質(zhì)膜的Ca2+通道磷酸化,促進(jìn)Ca2+流入胞內(nèi);PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+-ATP酶磷酸化,促進(jìn)鈣進(jìn)入肌漿網(wǎng)。這樣,在胞漿內(nèi)的Ca2+濃度處于動(dòng)態(tài)平衡。調(diào)節(jié)基因表達(dá)早期反應(yīng):磷酸化立早基因(c-fos、AP1/c-jun等)編碼的反式作用因子,加速表達(dá)晚期反應(yīng):立早基因產(chǎn)物可作為第三信使,跨越核膜傳遞信息,最終活化晚期反應(yīng)基因,導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。如:佛波酯的致癌作用2、Ca2+作為第二信使

——Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白(CaM)為鈣結(jié)合蛋白,當(dāng)胞漿的Ca2+濃度≧10-2mmol/L時(shí),Ca2+與CaM結(jié)合,其構(gòu)象改變而激活Ca2+-CaM激酶(或其他酶,如NO合酶)。Ca2+-CaM激酶的底物譜非常廣,可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲氨酸和(或)蘇氨酸殘基,使之激活或失活。如:Ca2+-CaM激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶,又能激活磷酸二酯酶,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。Ca2+-CaM激酶也可以激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性。還可以調(diào)節(jié)PKA活性。Ca2++Ca2+CaMCa2+-CaMCa2+-CaM激酶無活性Ca2+-CaM激酶有活性NO合酶無活性NO合酶有活性P精氨酸NO瓜氨酸+Ca2+-CaM的作用PKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化3、cGMP作為第二信使——cGMP蛋白激酶途徑cGMP由鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)催化GTP環(huán)化而生成,經(jīng)磷酸二酯酶催化而降解。GC的激活間接地依賴Ca2+。Ca2+通過激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸,花生四烯酸經(jīng)氧化生成前列腺素而激活GC。Ca2+也可以通過Ca2+-鈣調(diào)蛋白激活NO合酶,生成NO后激活GC。cGMP能激活cGMP依賴性蛋白激酶(cGMP蛋白激酶,蛋白激酶G),PKG催化有關(guān)蛋白質(zhì)或有關(guān)酶類的絲/蘇氨酸殘基磷酸化,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。PKG的結(jié)構(gòu)與蛋白激酶A完全不同,它為一單體酶,分子中有一個(gè)cGMP結(jié)合位點(diǎn)。受體本身就具有GC酶活性Ca2+磷脂酶C磷脂酶A2活化花生四烯酸氧化前列腺素激活可溶性GCCa2+-CaM活化NO合酶精氨酸NO激活鳥苷酸環(huán)化酶(GC)的激活過程GTPGCcGMP蛋白激酶G蛋白激酶GcGMP無活性有活性底物蛋白底物蛋白PPKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化PKG的激活及作用4、一氧化氮(NO)作為第二信使NO合成酶催化L-精氨酸生成NO和胍氨酸NO功能:激活烏苷酸環(huán)化酶,刺激cGMP合成。NO的生理病理作用:NO作為信號(hào)分子所調(diào)節(jié)的生理功能包括血管舒張、血小板凝集,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)等。血管內(nèi)皮細(xì)胞受化學(xué)物質(zhì)如乙酰膽堿等的刺激,導(dǎo)致細(xì)胞膜上Ca2+通道的開放,胞內(nèi)Ca2+濃度升高,通過CaM激活NOS(NO合成酶),由精氨酸產(chǎn)生NO,NO穿過內(nèi)皮細(xì)胞膜可擴(kuò)散到周圍的血管平滑肌細(xì)胞中,NO激活鳥苷酸環(huán)化酶(GC),產(chǎn)生cGMP,后者引起相應(yīng)的生理學(xué)效應(yīng)。生物學(xué)效應(yīng)受體鳥苷酸環(huán)化酶活化心鈉素膜受體cGMPPKG效應(yīng)蛋白磷酸化NO可溶性受體通過相關(guān)激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1、酪氨酸蛋白激酶(proteintyrosinekinase,PTK)受體酪氨酸蛋白激酶:位于膜上,本身是受體非受體酪氨酸蛋白激酶:游離在胞漿內(nèi),被受體激活2、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3、有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)PPPPPPPPPPPP酶Adaptorprotein效應(yīng)蛋白與受體的偶聯(lián)細(xì)胞內(nèi)存在一些連接物蛋白(adaptorprotein),它們具有SH2結(jié)構(gòu)域。(srchomology2domain),這些結(jié)構(gòu)域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源。SH2結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。磷酸化的受體通過連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應(yīng)蛋白。這些效應(yīng)蛋白本身具有酶活性,故可逐級(jí)傳遞信息并將效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。受體型TPK的信息傳遞途徑-----受體型TPK-Ras-MAPK途徑催化型受體與配體結(jié)合后,發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子-----Grb2和SOS,使其活化,進(jìn)而激活Ras蛋白。由于Ras蛋白為多種生長(zhǎng)因子信息傳遞過程所共有,因此又稱為Ras通路。活化的Ras蛋白可進(jìn)一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性,它可激活有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)系統(tǒng),發(fā)揮生理活性。受體型TPK活化后還可通過激活腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶(如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶)等發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用。Ras蛋白受體二聚體化生長(zhǎng)因子膜受體受體的TPK活化調(diào)控基因表達(dá)MAPKKMAPKRaf蛋白受體二聚化PPPPPP細(xì)胞外信號(hào)EGF,PDGF等Grb2SOSGrb2SOSPPRasGDPRasGTPrafPrafMAPKKKMAPKKKPMAPKKMAPKKPMAPKMAPKP反式作用因子反式作用因子P激活轉(zhuǎn)錄……..Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白,由原 癌基因ras編碼而得名。它的活性與其結(jié)合 GTP或GDP有關(guān)。Ras結(jié)合GDP時(shí)沒有活 性,但磷酸化的SOS可促進(jìn)GDP從Ras脫 落,使ras變成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量為21kD,故又名p21蛋白。因 其分子量小于與七個(gè)跨膜螺旋受體偶聯(lián)的G蛋 白,也被稱作為小G蛋白。Raf:一條肽鏈,N端調(diào)節(jié)區(qū),C端催化區(qū),與 Ras-GTP結(jié)合后其絲/蘇蛋白激酶活性被激活 可磷酸化絲/蘇氨酸殘基MAPKK(mitogenactivatedproteinkinasekinase):有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶雙重特異性:磷酸化Tyr或Ser/ThrMAPK(mitogenactivatedproteinkinase):有絲分裂原活化蛋白激酶:磷酸化Ser/Thr胰島素信號(hào)通路MAPK系統(tǒng)的作用MAPK系統(tǒng)包括MAPK,MAPKK,MAPKKK。MAPK具有廣泛的催化活性,它除調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝和細(xì)胞微管形成以外,更重要的是可催化細(xì)胞核內(nèi)許多反式作用因子(如轉(zhuǎn)錄因子)的Ser/Thr殘基磷酸化,導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)閉。PPPPPP腺苷酸環(huán)化酶AC激活磷脂酶C激活PIP2IP3+DAGcAMPPKA活化Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶活化PKC活化修飾轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)因子快速反應(yīng)原癌基因激活細(xì)胞核受體型TPK激活基因表達(dá)的途徑——受體型TPK-各種酶激活途徑非受體型TPK的信息傳遞途徑-------JAKs-STAT途徑一部分生長(zhǎng)因子、大部分細(xì)胞因子和激素等的受體分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性,但它們能借助細(xì)胞內(nèi)的一類具有激酶結(jié)構(gòu)的連接蛋白JAKs(janusKinase)完成信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAKs家族成員包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3,分子內(nèi)均有SH2結(jié)構(gòu)域。配體與非催化型受體結(jié)合后,能活化各自的JAKs.JAKs再通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

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