從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看ACEI在高血壓的應(yīng)用曹廣智

從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看ACEI在高血壓的應(yīng)用

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬心血管病醫(yī)院曹廣智2007《ESC/ESH高血壓診療指南》強調(diào)對患者總心血管危險程度的評估。高血壓病治療的主要目的是最大限度地降低患者長期的心血管病的總風(fēng)險高血病治療的療效依賴于血壓的降低新指南制定了開始治療的血壓閾值和目標(biāo)血壓值的標(biāo)準(zhǔn)。

指南工作組主席Prof.G.Mancia2007年6月19日，2007版歐洲高血壓學(xué)會（ESH）/歐洲心臟學(xué)會（ESC）高血壓指南在17屆ESH年會上公布。高血壓的治療目標(biāo)基本目標(biāo)是實現(xiàn)血壓達標(biāo)，降低長期心血管總危險。治療高血壓及其可逆的危險因素。血壓目標(biāo)至少應(yīng)低于140/90mmHg，如能耐受，全部高血壓病人均可進一步降低血壓水平。對高危/很高?；颊撸ㄈ绨橛凶渲?、心梗、腎功能不全、蛋白尿）。血壓目標(biāo)至少低于130/80mmHg。對老年人，糖尿病和一般伴心血管病者SBP降至<140mmHg是困難的，聯(lián)合治療是必要的。為更易使血壓達標(biāo)，抗高血壓治療應(yīng)在心血管損害發(fā)生前開始。2007《ESC/ESH高血壓診療指南》依據(jù)FEVER研究提示，SBP≥140mmHg即開始抗高血壓治療。依據(jù)危險分層，高危/很高危病人應(yīng)當(dāng)藥物治療。當(dāng)血壓處于正常高值（130-139/85-89mmHg）時藥物干預(yù)取決于危險水平。有無靶器官損害及伴隨疾病，如冠心病、腦卒中、腎臟病、糖尿病、哮喘、周圍血管病等。注意聯(lián)合用藥的相互作用。藥物降低心血管危險的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；颊唛L期治療的經(jīng)濟承擔(dān)能力。

抗高血壓治療應(yīng)注意的問題高血壓藥物治療的用藥原則

1、利尿劑，β阻滯劑，鈣拮抗劑，ACEI，ARB五類降壓藥物平衡對待，均可作為起始和維持治療。但β阻滯劑尤其與利尿劑合用不適于代謝綜合征或糖尿病高危者。2、對輕、中度高血壓，任何藥物開始治療時應(yīng)從小劑量開始，以減少副作用。3、盡量應(yīng)用每日一次（T/P＞50%），作用持續(xù)24小時的長效藥物。4、合理選擇聯(lián)合用藥以達到最大的降壓效應(yīng)、最少的副作用。聯(lián)合治療可作為多數(shù)高血壓患者的首選方法，尤其對心血管危險水平增高或顯著增高者。單藥與聯(lián)合治療的考慮為使血壓達標(biāo)，常用一種以上降壓藥，聯(lián)合治療耐受性好。如需要，初始治療可用單藥或小劑量兩種藥物聯(lián)合。單藥治療用于輕型高血壓伴低危/中危者。初始聯(lián)合治療用于2-3級或高危/很高危者。固定復(fù)方制劑可簡化治療程序，改善依從性。對兩種藥物聯(lián)合治療不達標(biāo)的，可用3種或多種藥物聯(lián)合。降壓是只是手段，降低心血管危險，減少靶器官損害，改善預(yù)后才是硬道理！高血壓藥物治療的選擇（ACEI適用更廣泛的高血壓人群）

新指南依據(jù)近年來的新證據(jù)提出了一些新的優(yōu)先選擇適應(yīng)證：左室肥厚首選ACEI、ARB或CCB無癥狀性動脈硬化首選ACEI或CCB微量蛋白尿或腎功能減退首選ACEI或ARB合并青光眼的高血壓首選β阻滯劑高血壓藥物治療的選擇（ACEI適用更廣泛的高血壓人群）噻嗪類利尿劑ACEIβ-受體阻滯劑ARBCCB(二氫吡啶類)CCB(維拉帕米和地爾硫卓)袢利尿劑心力衰竭√√√√√心肌梗死后√√√心絞痛√√√左心室功能失?！烫悄虿∧I病√√非糖尿病腎病√左心室肥大√√√頸動脈粥樣硬化√√√蛋白尿或微白蛋白尿癥√√房顫√√代謝綜合征√√單純收縮期高血壓√√室上性心動過速√指南推薦的優(yōu)化方案鈣拮抗劑噻嗪類利尿劑β-受體阻滯劑α-受體阻滯劑ACEI（如雅施達）ARB實線表示在一般情況下優(yōu)先考慮的聯(lián)合方案，加框的藥物是對照性試驗證實有益的藥物血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素原腎素AngIAngII血管收縮交感活性增強+ACE(酶)緩激肽系統(tǒng)激肽激肽原緩激肽內(nèi)皮前列腺素NO

血小板聚集

平滑肌細(xì)胞分裂血管舒張失活肽++ACE抑制劑作用FGFPDGFACE抑制劑的作用機制ACEI在高血壓的應(yīng)用ACEI能安全有效地降低血壓，是目前應(yīng)用最多的高血壓治療藥物之一。其對降低高血壓患者心力衰竭發(fā)生率及病死率、延緩胰島素依賴型糖尿病患者腎損害的進展尤其有蛋白尿時特別有效。ACEI在高血壓的應(yīng)用ACEI單藥治療，大約60～70%原發(fā)性高血壓人有效。大多1小時內(nèi)出現(xiàn)降壓效應(yīng)，但可能需要幾天甚至幾周才能達到最大降壓效應(yīng)，限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的效應(yīng)。ACEI可用于輕、中度及嚴(yán)重的原發(fā)性高血壓人，對中、重度高血壓常需聯(lián)合用藥。ACEI對老年性高血壓治療效果較好，無體位性低血壓，血壓下降的同時，能重新恢復(fù)腦血流自動調(diào)節(jié)而能保持腦組織。ACEI應(yīng)用的臨床優(yōu)點ACEI對中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能沒有影響，亦不影響性功能。與其它直接血管擴張劑不同，ACEI產(chǎn)生降壓效應(yīng)并無反射性心動過速。ACEI能防止由利尿劑產(chǎn)生的繼發(fā)性高醛固酮血癥。ACEI對代謝亦無影響，血鉀穩(wěn)定，尿酸可能下降，血脂無明顯改變。對冠心病及血管性損害的危險因素的影響是有利的。ACEI可減少胰島素抵抗并對糖代謝有益。對下列伴隨疾病的病人可以安全使用：①哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾?。虎谥車芗膊?，包括雷諾現(xiàn)象；③抑郁；④糖尿病。常用的ACEI各種ACEI等效劑量如下：卡托普利50mg＝依那普利10mg，苯那普利7.5mg，培哚普利4mg，西拉普利2.5mg，奎那普利15mg，雷米普利2.5mg，螺普利6mg，福辛普利15mg。ACTSTUDY(美國社區(qū)降壓研究）Antihypertensiveutilityofperindoprilinalarge,generalpractice-basedClinicalTrialTheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004降壓效果明顯組I：用雅施達4mg/日降壓效果明顯，12周一直使用雅施達4mg/日的病人組II：用雅施達4mg/日降壓效果不明顯，6周后加量至雅施達8mg/日的病人兩組患者的血壓降幅在第6周和12周時與基線相比均有顯著差異。TheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004組I組II血壓控制率與降壓達標(biāo)率高降壓達標(biāo)率（<130/85mmHg)血壓控制率（<140/90mmHg)%%TheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004其他降壓藥物無效時，療效依然顯著ACEI?-blockerCCBDiureticsARB

-blockerTheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004mmHg結(jié)果治療1年后，80%的患者血壓得到有效控制:65%的患者可用4mg/天控制血壓11%的患者可用8mg/天控制血壓共獲得47,253例患者的有效數(shù)據(jù)。46,799例完成一年治療，其中37,943例患者雅施達單藥控制滿意（控制滿意率達80.3%）BritishJournalofClinicalPharmacology1998;46:63-70小結(jié)對各種類型高血壓患者均有效(新診斷的、其他藥物療效不佳的…)即使其他降壓藥物無效或患者不耐受，換用雅施達后仍可有效降壓單藥治療達標(biāo)率和控制率高療效隨劑量增加TheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004B.Dahlof(Co-chair),P.Sever(Co-chair),N.Poulter(Secretary)H.Wedel(Statistician),G.Beevers,M.Caulfield,R.CollinsS.Kjeldsen,A.Kristinsson,J.Mehlsen,G.McInnes,M.NieminenE.O’Brien,J.?stergren,onbehalfoftheASCOTInvestigatorsASCOT所有入選患者均有高血壓和3個以上冠心病危險因素Patientswithriskfactor(%)0102030405060708090100高血壓年齡≥55歲男性蛋白尿或微白蛋白尿吸煙CHD家族史血漿TC:HDL-C≥62型糖尿病確定ECG異常左室肥厚既往腦血管事件周圍血管疾病847761302724241413116ASCOT患者危險因素100ASCOT研究流程19,342人接受降壓治療研究結(jié)束時，85人因隨訪不規(guī)律被排除9,639人分配接受氨氯地平培哚普利9,618人分配接受阿替洛爾芐氟噻嗪121人信息不完整 81人最后一次隨訪仍生存 24人經(jīng)同意退出 16人失訪171人信息不完整 102最后一次隨訪仍生存 36人經(jīng)同意退出 33人失訪9639人用于主要終點ITT人群評價9,518人有完整資料(8,780人生存738人死亡)9618人用于主要終點ITT人群評價9,447有完整資料

(8,627人生存820人死亡)隨機19,257人VALUE研究失訪90例ALLHAT研究結(jié)束時953例患者主要資料不明收縮壓和舒張壓mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾±芐氟噻嗪

氨氯地平±培哚普利137.7136.179.277.4平均差異1.9Lastvisit平均差異2.7SBPDBP163.9164.194.894.5氨氯地平治療同時接受雅施達的患者比例ASCOT結(jié)果優(yōu)化的方案挽救生命DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.氨氯地平

雅施達VS阿替洛爾

芐氟噻嗪n=19,257，治療前平均血壓=164/95mmHg結(jié)論在所有心血管終點，全因死亡率和新發(fā)糖尿病方面，氨氯地平

培哚普利治療優(yōu)于阿替洛爾

芐氟噻嗪治療。對大多數(shù)患者，氨氯地平

培哚普利治療優(yōu)于阿替洛爾

芐氟噻嗪治療。相比于既往標(biāo)準(zhǔn)降壓不合并他汀藥物治療，氨氯地平

培哚普利合并阿托伐他汀可減少約50％冠脈事件和卒中。ASCOT的臨床意義（一）ASCOT將對高血壓治療的指南和實踐產(chǎn)生巨大影響，是具有里程碑意義的重大臨床研究

“阻滯劑，隨后合用噻嗪類利尿劑不再是所有高血壓患者的一線治療。從ASCOT結(jié)果引發(fā)的治療策略變化將可能使成千上萬患者獲益”

---AdrianBrady GlasgowRoyalInfirmaryASCOT的臨床意義（一）續(xù)在西方國家，約8百萬人因高血壓接受傳統(tǒng)治療根據(jù)ASCOT的結(jié)果，如果其中半數(shù)改用氨氯地平/雅施達，治療5.5年，可以

100000心血管事件和血管重建術(shù)，

40000腦卒中，

35000心血管疾病死亡

90000新發(fā)糖尿病如果考慮另外8百萬高血壓患者未診斷，未治療，ASCOT結(jié)果的獲益可能再次倍增 ---ESCNews

ASCOT的臨床意義（二）ASCOT是第一個在真正意義上比較新藥陣營

（氨氯地平

雅施達）和傳統(tǒng)藥物組合（阿替洛爾

噻嗪類利尿劑），并充分顯示對糖脂代謝無不良影響的新型抗高血壓藥物優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物。在ALLHAT,VALUE等試驗中，因試驗設(shè)計原因，阻斷RAAS系統(tǒng)的藥物（ACEI或ARB）不允許與CCB聯(lián)合使用，ACEI（賴諾普利）/ARB（纈沙坦）為基礎(chǔ)的治療都未能達到試驗預(yù)期的優(yōu)勢效果。動脈硬化冠心病ACS/心梗/中風(fēng)

心衰左室功能不全左室重構(gòu)內(nèi)皮功能不全死亡ISIS-IV SAVEAIRE GISSI-3SMILE TRACEPREAMISOLVDpreventionSOLVDtreatmentV-HeFTI&IICONSENSUS雅施達-證據(jù)充分的ACEI

挽救生命的核心降壓藥HOPEQUIETEUROPAPEACEPROGRESS危險因素斑塊破裂對11,140例2型糖尿病患者降壓和強化降糖控制的

隨機對照試驗維也納ESC年會（2007年9月1日-5日）公布百普樂（雅施達+鈉催離）治療+常規(guī)治療(n=5569)常規(guī)治療(n=5571)平均年齡（歲）6666血壓（mmHg）145/81145/81高血壓病史68%69%大血管疾病病史32%32%微血管疾病病史10%10%HbA1c濃度(%)7.57.5微白蛋白尿26%26%血壓升高的患者人群ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.百普樂＋常規(guī)治療治療組(n=5569)常規(guī)治療組(n=5571)降壓藥物75%75%ACE抑制劑43%43%口服降糖藥物91%91%他汀類藥物28%29%其他調(diào)脂藥物9%8%阿司匹林44%44%其他抗血小板藥物4%5%患者基線特征ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.雅施達是研究中惟一的ACEI0W3M6W1片百普樂=雅施達2mg+納催離0.625mg3M研究組停用其他ACEI，以百普樂（雅施達+鈉催離）代替百普樂1片/日百普樂1片/日安慰劑1片/日百普樂2片/日安慰劑2片/日對照組入選期雙盲期ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.3M后3M后百普樂組血壓降低更顯著Δ2.2mmHg(95%CI2.0-2.4);p<0.001Δ5.6mmHg(95%CI5.2-6.0);p<0.001舒張壓收縮