靜脈竇血栓合并癲癇的研究進(jìn)展VIP

靜脈竇血栓合并癲癇的研究進(jìn)展癲癇是靜脈竇血栓易被忽略的并發(fā)癥，易誤診為癲癇，與其他原因引起的癲癇相比，靜脈竇血栓相關(guān)癲癇的發(fā)生、發(fā)展有所不同，了解其發(fā)生機(jī)制、危險因素可指導(dǎo)臨床在癲癇患者中更高效地識別出靜脈竇血栓的患者，制定出更加優(yōu)化的治療方案。本文主要對靜脈竇血栓合并癲癇的流行病學(xué)、危險因素，發(fā)生機(jī)制、影像學(xué)檢查、治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。腦血管病是腦部血管性因素所導(dǎo)致的腦部病損的總稱，腦血管可以分為動脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)。顱內(nèi)靜脈竇及腦靜脈血栓形成是一組由多種原因?qū)е碌哪X靜脈系統(tǒng)血管病，占所有腦卒中患病人數(shù)的0.5~1％[1],顱內(nèi)靜脈竇血栓是指顱內(nèi)靜脈竇形成血栓，引起竇腔狹窄、閉塞、靜脈血回流和腦脊液吸收障礙，導(dǎo)致顱壓增高及相應(yīng)局灶癥狀為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，其中最常見的血栓為紅色血栓，主要是由紅細(xì)胞和纖維蛋白組成。靜脈血流速度減慢或淤滯的血管中，高凝狀態(tài)在其中起關(guān)鍵作用。癲癇（epilepsy）是一組由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，目前認(rèn)為很多人類特發(fā)性癲癇是離子通道病、神經(jīng)遞質(zhì)異常、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常所引起。靜脈竇血栓臨床主要表現(xiàn)為頭痛、其次癲癇發(fā)作，從癲癇發(fā)作的角度來看，偏頭痛癲癇也許是一種局灶性癲癇[2]合并癲癇的患者易發(fā)生意識、運(yùn)動、語言，甚至視覺方面的障礙[3]，靜脈竇栓作為我國發(fā)病率低而罕見的疾病，臨床特征不典型，復(fù)雜多樣，難以識別，近年來越來越多的文獻(xiàn)表明靜脈竇血栓合并癲癇患者積極抗凝同時抗癲癇治療后，生存率86%[4][5]，本文就靜脈竇血栓合并癲癇的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行論述，提供臨床診治線索。流行病學(xué)腦靜脈竇血栓形成（cerebralvenoussinusthrombosis，CVST）是導(dǎo)致腦血管病患者死亡的原因之一。腦血管病相關(guān)靜脈竇血栓的發(fā)病率約0.5%~1.0%[6]，但因可無任何臨床表現(xiàn)或被癲癇或動脈性腦血管疾病癥狀掩蓋，其實際發(fā)病率可能更高。有研究結(jié)果表明靜脈竇血栓患者中發(fā)生不同程度的頭痛超過70%-90%，癲癇的有約40%。靜脈竇血栓繼發(fā)癲癇人群發(fā)生的風(fēng)險比普通人群高，顱內(nèi)出血者占比35%-39%。女性出血風(fēng)險高于男性（WorldLatestMedicineInformation(ElectronicVersion)2019Vo1.19No.56），好發(fā)于青年人，平均發(fā)病年齡（30.0+—2.9），男性比女性好發(fā)約3:2[7]，各項基于大量人群的病例對照研究顯示，腦出血、蛋白C缺乏癥（易栓癥）、產(chǎn)褥期及圍生期易發(fā)生腦出血、短暫性腦缺血患者中靜脈竇血栓繼發(fā)癲癇風(fēng)險高[8]，腦靜脈/靜脈竇血栓形成合并腦出血癥狀特點(diǎn)，盡管靜脈竇血不是腦血管疾病發(fā)生率最高的疾病，但發(fā)病的隱匿性使其成為與輕度癲癇早期相關(guān)疾病之一，易漏診。早期發(fā)現(xiàn)靜脈竇血栓繼發(fā)癲癇的患者，后期發(fā)生腦出血或積極有效對癥治療后發(fā)生腦出血的風(fēng)險有待近一步研究。發(fā)病機(jī)制靜脈竇血栓形成機(jī)制較多，通過Virchow三因素進(jìn)行分類闡述：（1）血流瘀滯：靜脈竇血栓患者常因一般情況差、長期臥床、合并基礎(chǔ)疾?。ㄎ鼰煛⒏哐獕?、糖尿病、高血脂、肥胖）等，活動量少，可導(dǎo)致血流瘀滯；靜脈竇血栓病灶壓迫鄰近血管，影響靜脈血流也可導(dǎo)致血流瘀滯。（2）血管內(nèi)皮損傷：靜脈竇血栓侵犯血管、靜脈用化療藥物、中心靜脈置管、外科手術(shù)、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑的使用均可引起血管內(nèi)皮損傷，激活凝血因子Ⅲ和凝血因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血途徑和內(nèi)源性凝血途徑，經(jīng)過一系列凝血因子的放大作用，最終都是激活凝血酶，再激活纖維蛋白原，就形成纖維蛋白血栓。（纖維蛋白原是由三種肽鏈的二個亞單位組成，即〔α(A)β(B)γ〕2，經(jīng)凝血酶作用后，在兩條多肽鏈(α和β)的N末端的精甘鍵被切斷而轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體，即(α、β、γ)2，分解出兩對帶有負(fù)電荷的纖維蛋白肽(A或B)。由于纖維蛋白單體表面的負(fù)電荷減少，相互聚合成纖維蛋白〔(α、β、γ)2〕，因子Ⅻ不具活性，在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)棰黙，具有轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的活性，在鈣參與下，使纖維蛋白單體上的一條谷氨酸旁鏈與另一條纖維蛋白單體上的賴氨酸交叉連接，使原來可溶性的纖維蛋白變成不溶性），一旦持續(xù)進(jìn)展，纖維蛋白單體代謝發(fā)生紊亂，游離谷氨酸增多，神經(jīng)元微環(huán)境平衡失調(diào)，而神經(jīng)元微環(huán)境的電解質(zhì)平衡是維持神經(jīng)元正常興奮性的基礎(chǔ)（常見電解質(zhì)為鈉或鈣離子），神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝與所處神經(jīng)元的生存環(huán)境相互影響。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸或γ氨基丁酸的攝取能力發(fā)生改變時可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。[9]（3）血液高凝狀態(tài)：先天性或獲得性凝血機(jī)制障礙（遺傳性：抗凝血酶Ⅲ缺乏蛋白C、蛋白S缺乏、凝血因子Vleiden突變及活性蛋白C抵抗等，獲得性高凝狀態(tài)：妊娠及產(chǎn)褥期等，識別與診斷靜脈竇血栓本身的臨床表現(xiàn)呈多樣化特點(diǎn)，且與動脈性血栓的癥狀相似，缺乏特異性，因此，當(dāng)腦血管血栓患者原有臨床癥狀加重或新出現(xiàn)癲癇等表現(xiàn)，除了考慮動脈性腦血管血栓塞進(jìn)展還需要除外腦靜脈竇血栓繼發(fā)癲癇。DAS為代表的影像學(xué)檢查仍為靜脈竇血栓最重要的診斷手段。當(dāng)患者病情過重、或?qū)υ煊皠┻^敏導(dǎo)致無法完善這些檢查，或臨床擔(dān)心患者過度檢查時，可經(jīng)過顱腦磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）、磁共振靜脈成像（magneticresonancevenography，MRV）或數(shù)字減影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA等腦靜脈竇血栓可能性除外，D-二聚體和纖維蛋白也可用于CVST患者評估，D-二聚體是纖維蛋白在凝血因子Ⅷ作用下產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)血漿纖溶酶降解后的終產(chǎn)物之一，常提示血液高凝狀態(tài)易發(fā)生血栓，一項基于大量患者Dentali等[10]通過對14項包括1134例CVST患者的系統(tǒng)性回顧及meta分析研究，結(jié)果表明D-二聚體在靜脈竇血栓形成早期診斷中的敏感性為93.9%，特異性為89.7%，D-二聚體水平＞500μg/L可能為CVST的有效的診斷工，D-二聚體可應(yīng)用于靜脈血栓抗凝治療后再發(fā)風(fēng)險評估[11]。國內(nèi)外研究尚未明確各年齡層D-二聚體界限值，因此是否需要重新界定一個符合靜脈竇血栓的D-二聚體界限值需要更多的研究來總結(jié)。除D-二聚體外，纖維蛋白原升高和癲癇癥狀也可做為SCVT患者的診斷[12]，以上三者指標(biāo)的有效評估，能否減少部分患者不必要的放射檢查，國內(nèi)外尚無相關(guān)研究支持，需要在設(shè)計良好的對照試驗中謹(jǐn)慎評估。治療與預(yù)防根據(jù)2017年中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新"顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的診治研究進(jìn)展"[13]靜脈血栓主要為紅色血栓，所以主要抗凝治療，傳統(tǒng)抗凝主要采用肝素和華法林為主，適用于大量顱內(nèi)出血外的CVST患者，但對于出血傾向較嚴(yán)重的患者仍需慎重。臨床上經(jīng)常使用的抗凝藥物有低分子肝素和普通肝素，低分子肝素采用皮下注射給藥，普通肝素采用靜脈給藥。有研究顯示，低分子肝素較普通肝素更安全、有效，且很少引起出血，同時不需要監(jiān)測凝血時間。根據(jù)歐美指南，CVST患者應(yīng)該盡早接受抗凝治療，合并顱內(nèi)出血不是抗凝治療的禁忌證，并且不會增加出血風(fēng)險。[14]臨床上對于急性期（2周內(nèi)）患者多采用低分子肝素抗凝治療，急性期后改為華法林口服，并使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在2~3，口服抗凝療程需根據(jù)患者的病因、血栓形成傾向及復(fù)發(fā)的風(fēng)險性來決定，對于病因明確且臨床癥狀改善的患者，推薦使用華法林3個月；對于特發(fā)性病因的血液高凝狀態(tài)的患者，建議使用6~12個月；對于復(fù)發(fā)性或有嚴(yán)重血栓形成傾向的患者，建議終身抗凝治療。新型抗凝藥物如利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班等，由于該類藥物在CVST的抗凝治療中缺乏臨床經(jīng)驗?zāi)壳吧形磸V泛應(yīng)用。血管內(nèi)治療：目前國內(nèi)開展血管內(nèi)治療主要用于病情危重且難以治療的或抗凝治療無效的CVST患者[15]溶栓治療主要用于昏迷、靜脈性梗死或/和出血、癲癇、雖進(jìn)行抗凝治療但病情不斷惡化的患者等常用的系統(tǒng)性靜脈溶栓藥物主要是尿激酶50~150萬U/d，5~7d（同時檢測纖維蛋原≥1.0g）；r-tPA0.6~0.9mg/kg，總用量≤50mg。靜脈竇接觸性溶栓是指導(dǎo)管延伸接觸到靜脈竇，微導(dǎo)管通過股靜脈置于血栓遠(yuǎn)端，緩慢持續(xù)泵入尿激酶溶栓治療，反復(fù)溶栓，增加再通率。用量常為尿激酶50~150萬U/d，靜脈點(diǎn)滴，2~4次/d，3~7d，具體用藥時間根據(jù)患者臨床癥狀改善、影像學(xué)靜脈竇通暢來確定。對癥治療：2.3.1控制癲癇發(fā)作研究報道，30%~40%的CVST患者在發(fā)病早期（2周內(nèi)）可出現(xiàn)癲癇發(fā)作[31]，僅9.5%患者在2周后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，患者意識障礙、局灶性神經(jīng)功能缺損及上矢狀竇血栓形成等可能與癲癇發(fā)作有關(guān)。由于癲癇發(fā)作可導(dǎo)致患者腦實質(zhì)損害，應(yīng)及時給予抗癲癇治療，對于首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作且不伴有腦實質(zhì)損害的患者，早期抗癲癇治療可能有益，但最佳抗癲癇時間尚不明確；但對于未出現(xiàn)癲癇發(fā)作患者，是否行預(yù)防性抗癲癇治療目前仍然存在爭議。2.3.2其他治療對于感染性CVST患者應(yīng)及時給予足量、足療程的抗生素治療，對于顱高壓患者可酌情給予脫水藥物降顱壓，及其他治療包括改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等。3預(yù)后在20世紀(jì)中期，CVST的病死率高達(dá)50%，隨著診療技術(shù)的不斷提高，近年來病死率為5%~10%，故病死率較前明顯下降。影響CVST預(yù)后的主要因素包括患者的年齡、靜脈竇血栓形成的部位和范圍、昏迷程度、及合并顱內(nèi)出血等。早期確診并及時規(guī)范診療是影響CVST預(yù)后的關(guān)鍵總結(jié)靜脈竇血栓相關(guān)癲癇診斷后不予以積極治療，易出現(xiàn)腦出血等可能。靜脈竇血栓合并癲癇的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，前趨感染史，妊娠及產(chǎn)褥期，自身免疫性疾病，長期口服避孕藥，血液系統(tǒng)疾病等導(dǎo)致了機(jī)體的高凝狀態(tài)，增加了靜脈竇血栓形成繼發(fā)癲癇的風(fēng)險、合并某些基礎(chǔ)疾病是重要的高危因素。靜脈竇血栓的臨床表現(xiàn)易被癲癇、頭痛等癥狀掩蓋，其診斷有賴于DSA為代表的影像學(xué)檢查，有研究