生物藥劑學(xué)：第6章 注射劑

第一節(jié)注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過(guò)濾洗瓶過(guò)濾一注射劑車間基本要求與空氣凈化技術(shù)一、注射劑車間的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)管理《GMP，藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》科學(xué)化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要（一）注射劑車間的設(shè)計(jì)要求1、位置的選擇：2、房間的布置：人流、物流分開，緩沖間潔凈度高的在中心位置3、內(nèi)部結(jié)構(gòu)單高層、全密閉、無(wú)窗、全部空調(diào)注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等無(wú)控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等

100000級(jí)或300000級(jí)潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等

100級(jí)或10000級(jí)無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求（二）層流潔凈室、潔凈臺(tái)的應(yīng)用水針的灌封無(wú)菌粉針的分裝（三）車間的生產(chǎn)管理1、潔凈室的管理：人員、潔凈室的衛(wèi)生、溫度、濕度、2、工藝規(guī)程：處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注意事項(xiàng)3、生產(chǎn)記錄：真實(shí)、及時(shí)、完整、簽名注射劑容器安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝二、注射劑容器和處理方法安瓿注射劑示意圖安瓿

種類有頸安瓿——SFDA強(qiáng)制推行使用粉末安瓿

顏色無(wú)色透明琥珀色

玻璃種類

1.中性玻璃低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐耐堿性能好

3.含鋯玻璃較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕安瓿的處理

1.洗滌洗滌的步驟洗滌的方式丟水洗滌法：三次，

5ml

加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿超聲波洗滌法最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水

安瓿的處理

2.干燥或滅菌干燥120-140°C

滅菌180°C，90分鐘無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿

24小時(shí)內(nèi)使用大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱加壓噴射氣水洗滌機(jī)隧道式紅外線干燥箱原輔料的準(zhǔn)備

1．原輔料的選用原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格2．投料計(jì)算三注射劑的制備投料計(jì)算

注射液的配制方法稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過(guò)后再稀釋至需要濃度用具和容器采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等注射液的濾過(guò)

1．濾過(guò)的概念

2．濾器的種類

3．濾過(guò)的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。

a.高位靜壓

b.加壓濾過(guò)

c.減壓濾過(guò)借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過(guò)，將固體微粒與液體分離的過(guò)程a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機(jī)e.鈦濾器

垂熔玻璃濾器砂濾棒微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進(jìn)液口出液口板框壓濾機(jī)鈦濾器加壓濾過(guò)裝置減壓濾過(guò)裝置注射劑的灌封灌裝和熔封100級(jí)在同一臺(tái)機(jī)器上完成

灌裝要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間熔封要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對(duì)于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封四、注射劑的滅菌

滅菌灌封后12小時(shí)內(nèi)必須滅菌常用方法流通蒸汽滅菌法注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機(jī)五滅菌技術(shù)（一）基本概念

1、滅菌（sterilization）：指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病菌微生物繁殖體和芽孢的手段。

2、滅菌法：指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。

3、滅菌制劑：指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

4、無(wú)菌（sterility）：指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。

5、無(wú)菌操作法（aseptictechnique）指在整個(gè)操作過(guò)程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一各操作方法或技術(shù)。

6、無(wú)菌制劑：指采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

7、防腐（antisepsis）：指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段，也可稱抑菌。（抑菌劑或防腐劑）

8、消毒（disinfection）：指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。

9、無(wú)菌制劑包括：注射用制劑；眼用制劑；植入型制劑；創(chuàng)面用制劑；手術(shù)用制劑。（二）滅菌與無(wú)菌技術(shù)

1、目的：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。

2、滅菌法分類：物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無(wú)菌操作法。滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過(guò)除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法

物理滅菌法

1.干熱滅菌法（熱穿透力較差）火焰物品與用具干熱空氣耐高溫玻璃與金屬制品及藥品

2.濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌消毒、不耐熱制劑煮沸滅菌消毒低溫間歇式滅菌對(duì)熱敏感制劑熱壓滅菌3.射線滅菌法

輻射滅菌不耐熱

紫外線滅菌（紫外線和臭氧）：空氣滅菌微波滅菌不耐熱4.濾過(guò)除菌法（機(jī)械除菌）

0.22μm或0.3μm的微孔濾膜濾器，G6號(hào)垂熔玻璃漏斗（芽胞>0.5μm）熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜門搬運(yùn)車滅菌柜外殼活動(dòng)格車化學(xué)滅菌法

1.氣體滅菌法主要用于環(huán)境滅菌和器具、設(shè)施、設(shè)備滅菌

2.藥液滅菌法常用滅菌藥液無(wú)菌操作法

定義

整個(gè)過(guò)程在無(wú)菌條件

條件

在無(wú)菌操作室或無(wú)菌柜內(nèi)一切用具、材料以及環(huán)境，滅菌法采用層流潔凈工作臺(tái)適用物質(zhì)

不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺(tái)（三）滅菌參數(shù)

1、D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物所需的滅菌時(shí)間。D值隨微生物的種類、環(huán)境和滅菌溫度變化而異。

2、Z值：降低一個(gè)LgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。

Z＝（T2-T1）/（LgD2-LgD1）

3、F值：在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。F值目前僅限于熱壓滅菌。

F＝Δt∑10(T-T0)/Z

4

、F0值：在一定滅菌溫度（T），Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min)。F0值目前僅限于熱壓滅菌。

F0＝Δt∑10(T-121)/Z六空氣凈化技術(shù)（一）概述空氣凈化系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。（二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1．含塵濃度：即單位體積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)（計(jì)數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。2．凈化方法：（1）

一般凈化：以溫度、濕度為主要指標(biāo)的空氣調(diào)節(jié)，可采用初效過(guò)濾器。（2）

中等凈化：除對(duì)溫度、濕度有要求外，對(duì)含塵量和塵埃粒子也有一定的指標(biāo)。可采用初、中效二級(jí)過(guò)濾器。（3）

超凈凈化：除對(duì)溫度、濕度有要求外，對(duì)含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求，含塵量采用計(jì)數(shù)濃度。需采用初、中、高效三級(jí)過(guò)濾器?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

（三）空氣凈化技術(shù)空氣濾過(guò)是空氣凈化的關(guān)鍵措施之一。1．過(guò)濾方式空氣濾過(guò)屬于介質(zhì)濾過(guò)，可分為表面濾過(guò)和深層濾過(guò)。（1）表面過(guò)濾：系指大于過(guò)濾介質(zhì)微孔的粒子被截留在介質(zhì)表面，使其與空氣得到分離的方法。常用的過(guò)濾介質(zhì)有醋酸纖維素、硝酸纖維素等微孔濾膜。（2）深層過(guò)濾：系指小于過(guò)濾介質(zhì)微孔的粒子被吸附在介質(zhì)內(nèi)部，使其與空氣得到分離。常用的過(guò)濾介質(zhì)有玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材等。根據(jù)塵粒與介質(zhì)的作用方式，可分為靜電作用擴(kuò)散作用攔截作用

慣性作用（一）空氣過(guò)濾的機(jī)理空氣濾過(guò)的機(jī)理當(dāng)含有粉塵的空氣通過(guò)具有很多細(xì)孔的濾過(guò)介質(zhì)時(shí)，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離。其濾過(guò)機(jī)理復(fù)雜，主要有以下幾種：（1）攔截作用：當(dāng)粒徑大于纖維間的間隙時(shí)塵粒被纖維截留的作用。（2）吸附作用：小于過(guò)濾介質(zhì)微孔的粒子與纖維發(fā)生接觸被吸附，（2）吸附作用①靜電作用含塵氣流通過(guò)纖維時(shí)，由于摩擦產(chǎn)生靜電作用使塵粒沉積在纖維表面。②分子間范德華力塵粒與纖維分子間范德華力使塵粒截留在纖維表面。③慣性作用空氣通過(guò)纖維層的彎曲通道時(shí)，由于塵粒的慣性較大，可脫離彎曲流線與纖維碰撞而附著。慣性作用隨氣流速度及塵粒粒徑的增加而增大；④擴(kuò)散作用塵粒隨空氣圍繞纖維表面作布朗運(yùn)動(dòng)時(shí)，因擴(kuò)散作用使與纖維碰撞而附著。這一作用在塵粒較小，空氣流速低時(shí)更為明顯。空氣濾過(guò)的影響因素有：①

粒徑大小粒徑越大，慣性、攔截作用越大，粒徑越小，擴(kuò)散作用越顯著。中間粒徑的濾過(guò)效率較低，因此常以中間粒徑的粒子來(lái)檢查高效濾過(guò)器的效率。②

濾過(guò)風(fēng)速風(fēng)速越大，慣性作用強(qiáng)，但風(fēng)速過(guò)大，易將纖維表面附著的塵粒吹出，且風(fēng)速過(guò)大濾過(guò)的阻力增加；風(fēng)速小擴(kuò)散作用強(qiáng)，能捕集小塵粒，濾過(guò)的阻力也小。

空氣濾過(guò)的影響因素有③介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性纖維越細(xì)，越密實(shí)，則接觸面積越大，慣性作用與攔截作用越強(qiáng)，但濾過(guò)的阻力增加。④附塵隨著濾過(guò)的進(jìn)行，在纖維表面沉積的塵?？稍黾訑r截效果，但塵粒有再次飛散的可能，因此需要定期清洗濾過(guò)介質(zhì)。

塵粒粒徑風(fēng)速纖維直徑和密實(shí)性附塵作用粒徑越大，慣性作用和攔截作用越顯著，則過(guò)濾效率越高在一定范圍內(nèi)，風(fēng)速越大，粒子易被吸附。但過(guò)強(qiáng)的風(fēng)速易導(dǎo)致二次污染，因此風(fēng)速應(yīng)適宜。

纖維越細(xì)、越密實(shí)，則攔截和慣性作用增強(qiáng)，但阻力也相應(yīng)增加，因此纖維的直徑和密實(shí)性應(yīng)適宜。

隨著過(guò)濾的進(jìn)行，纖維表面沉積的塵粒增加，攔截作用提高，但積塵到一定程度后，阻力明顯增加且降低風(fēng)量，故過(guò)濾器應(yīng)定期清洗或更換3．空氣濾過(guò)器潔凈室的設(shè)計(jì)①空氣濾過(guò)器

空氣濾過(guò)器往往以單元形式制成，即把濾材裝進(jìn)金屬或木材框架內(nèi)組成一個(gè)單元濾過(guò)器。

空氣過(guò)濾器的種類

主要濾除粒徑大于1μm的塵粒，一般置于高效過(guò)濾器之前起保護(hù)作用。濾速為0.2~0.4m/s，過(guò)濾效率為30%~50%。其結(jié)構(gòu)為抽屜式或袋式，可清洗更換。宜集中設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的正壓段。主要濾除5μm以上的塵粒，用于新風(fēng)過(guò)濾。濾速一般為0.4~1.2m/s，過(guò)濾效率為20%~30%。一般采用易于拆卸的板式或袋式，可清洗或更換。不宜選用浸油式過(guò)濾器。主要濾除粒徑小于1μm的塵粒，一般置于凈化空調(diào)系統(tǒng)終端。濾速一般為0.01~0.03m/s，過(guò)濾效率為99.91%。為增大過(guò)濾面積，過(guò)濾器的濾材需多次折疊，濾紙間以波紋板分隔。其特點(diǎn)為效力高、阻力大、不能再生，安裝時(shí)正反方向不能倒裝。初效過(guò)濾器中效過(guò)濾器高效過(guò)濾器層流是指空氣流線平行，又稱平行流，常用于100級(jí)的潔凈區(qū)。層流有垂直層流和水平層流兩種。亂流是指空氣氣流具有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡，也稱紊流。這種流動(dòng)，送風(fēng)口只占潔凈室斷面很小一部分，送入的潔凈空氣擴(kuò)散到全室稀釋含塵空氣達(dá)到凈化目的，亂流只能達(dá)到10萬(wàn)級(jí)潔凈度。

②氣流形式與潔凈度高效濾過(guò)器的潔凈空氣氣流有層流式和亂流式。

3．空氣濾過(guò)器潔凈室的設(shè)計(jì)

③局部?jī)艋胧崈羰以靸r(jià)很高，而且無(wú)法徹底消除操作人員人為造成的污染，局部?jī)艋胧┛山鉀Q這一問(wèn)題。如100級(jí)潔凈度的局部區(qū)域（潔凈操作臺(tái)）安裝在1萬(wàn)級(jí)的潔凈室內(nèi)。④對(duì)進(jìn)入潔凈室的人與物的要求4.水針劑生產(chǎn)設(shè)備

按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個(gè)部分：1、配液過(guò)濾設(shè)備2、安瓿滅菌干燥設(shè)備3、安瓿洗滌設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備安瓿洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線水針車間主要設(shè)備選型參考：

位號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)外型尺寸(mm)單機(jī)電量生產(chǎn)能力1安瓿蒸煮柜GFSJ-182000*1280*12007.5Kw2安瓿注水機(jī)AZJ-1型2000*1200*12503.6Kw3安瓿甩水機(jī)SSJ-851型1150*670*9401.5Kw4安瓿注水機(jī)AZJ-1型2000*1200*12503.6Kw5安瓿甩水機(jī)SSJ-851型1150*670*9401.5Kw6隧道滅菌烘箱JN86-26000*1650*190072KW25000支/h年產(chǎn)2億支小針生產(chǎn)線傳遞灌裝間滅菌烘房燈檢印字外包儲(chǔ)瓶安瓿初洗檢驗(yàn)潔具配液(1)Vc注射液

【處方】

維生素C104g(主藥)EDTA-2Na0.05g(絡(luò)合劑)

碳酸氫鈉49.0g(pH調(diào)節(jié)劑)

亞硫酸鈉2.0g(抗氧劑)

注射用水加至1000ml(溶劑)

【制備】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)→注射用水全量→過(guò)濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。四、注射劑處方與制備工藝分析【注解】(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。(2)維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過(guò)程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。(2)VB2注射液【處方】維生素B22.575g(主藥)

煙酰胺77.25g(助溶劑)

烏拉坦38.65g(局麻劑)

苯甲醇7.5ml(抑菌劑)

注射用水加至1000ml（溶劑）

【制備】煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過(guò)濾→灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。(3)柴胡注射液

【處方】北柴胡1000g(主藥)

氯化鈉8.5g(等滲調(diào)節(jié)劑)

吐溫8010ml(增溶劑)

注射用水加至1000ml（溶劑）

【制備】柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過(guò)濾→灌封→100℃,30min滅菌。第二節(jié)輸液劑輸液劑的分類與質(zhì)量要求(1)分類：電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營(yíng)養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等含藥輸液：如替硝唑、苦參素等(2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。更應(yīng)注意無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度這三項(xiàng)一、輸液劑的制備工藝流程原輔料

成品輸液瓶膠塞配制過(guò)濾灌裝加膜上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢包裝隔離膜塑料瓶塑料袋洗滌洗滌洗滌二、輸液劑的生產(chǎn)技術(shù)按各崗位操作要求進(jìn)行生產(chǎn)前準(zhǔn)備填寫領(lǐng)料單，領(lǐng)取物料容器的洗滌藥液的配制灌封滅菌質(zhì)量檢查包裝與貯存輸液容器

靜脈輸液應(yīng)用于疾病治療以來(lái)，其容器經(jīng)歷了三代變化：第一代-----全開放式輸液容器為廣口玻璃瓶。用時(shí)需打開瓶蓋傾注液體，液體大量暴露與空氣中，微生物及微?？蓢?yán)重污染液體。第二代----半開放式輸液容器為玻璃瓶(或塑料瓶)。在使用過(guò)程中需插入空氣針，建立空氣通路，使得輸液能夠順利滴注。包括玻璃瓶、隔離膜、橡膠塞和鋁蓋幾部分第三代----封閉式輸液容器為全封閉塑料軟袋無(wú)需引入外界空氣即可順利滴注。加藥口和輸注口分開，防止污染。輸液容器的洗滌玻璃瓶：一般采用水洗和堿洗相結(jié)合的方式進(jìn)行塑料瓶：常水沖洗，再用微孔濾膜濾過(guò)的注射用水洗至澄明塑料袋：洗滌方法同輸液瓶橡膠塞和隔離膜的洗滌橡膠塞：常水洗堿洗反復(fù)水洗至中性用純化水煮沸30min注射用水洗至合格

置新鮮注射用水中或熱壓滅菌，干燥密封備用隔離膜：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用95％藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘；再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。輸液配制溶劑：新鮮、無(wú)熱原的注射用水配制方法：濃配法濾過(guò)：加壓三級(jí)濾過(guò)裝置濾過(guò)后:用新鮮注射用水稀釋配制完后:立即認(rèn)真清洗配制用容器、濾過(guò)裝置及輸送管道；定時(shí)滅菌板框式過(guò)濾器（或砂濾棒）、垂熔玻璃濾器、微孔濾膜輸液的灌封灌封：潔凈度100級(jí)或局部100級(jí)

藥液灌注塞橡膠塞加隔離膜軋鋁蓋

注：藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)等聯(lián)動(dòng)化生產(chǎn)注：從配制到滅菌不超過(guò)4h輸液的滅菌滅菌：采用熱壓滅菌法

輸液瓶：115℃、30min塑料袋：109℃、45min三、質(zhì)量判斷裝量、澄明度、熱原、無(wú)菌、pH、含量測(cè)定微粒檢查：澄明度合格后，用以檢查100ml以上的靜滴對(duì)微粒的限度：每1ml含10μm以上的微粒不得超過(guò)20粒，25μm以上微粒不得超過(guò)2粒澄明度與微粒的問(wèn)題1.異物與微粒的危害

較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過(guò)多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。2.微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法(1)工藝操作中的問(wèn)題：加強(qiáng)工藝過(guò)程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過(guò)和聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好(3)原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響，國(guó)內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

四、存在的問(wèn)題1、澄明度問(wèn)題微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等危害：血管栓塞、過(guò)敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置2、染菌外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等原因：生產(chǎn)過(guò)程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動(dòng)、包裝等3、熱原反應(yīng)

輸液器和輸液管道五、處方分析與制備葡萄糖注射液(glucoseinjection)【處方】注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】

按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，反復(fù)濾過(guò)至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。六、營(yíng)養(yǎng)輸液由于某種原因，患者一切所需營(yíng)養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營(yíng)養(yǎng)液(totalparenteralnutrition)。這種營(yíng)養(yǎng)方法一般是將營(yíng)養(yǎng)輸液通過(guò)靜脈給藥，所以又叫全靜脈營(yíng)養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營(yíng)養(yǎng)成份，而營(yíng)養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。(一)復(fù)方氨基酸注射液(輸液)必需氨基酸：異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等半必需氨基酸：精氨基酸、組氨酸等，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等處方設(shè)計(jì)時(shí)，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體的氮平衡。只有L型氨基酸才能被人體利用。復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題：澄明度：影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均需反復(fù)精制。穩(wěn)定性：主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為明顯。影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮?dú)猓{(diào)節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。(二)靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑?？晒╈o脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用。制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑。采用合理的處方、嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑。1.質(zhì)量要求

80%粒徑<1

m，微粒大小均勻；不得有大于3

m的微粒。成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓作用與溶血作用。

2.原料和乳化劑的選擇原料常選用植物油，大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等數(shù)種。以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑常用油酸鈉。3.其他附加劑：甘油、山梨醇、注射用水制法在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2

m膜濾過(guò)后加入罐中。油(如精制大豆油)經(jīng)0.2

m膜濾過(guò)后加入罐中并攪拌均勻。分散均勻的初乳液，用40

m濾膜濾過(guò)，然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。經(jīng)10

m濾膜濾過(guò)、灌裝。充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在4～10℃下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。

脂肪乳注射液

【處方】

精制大豆油150g(油相)

精制大豆磷脂15g(乳化劑)

注射用甘油25g(等滲調(diào)節(jié)劑)

注射用水加至1000ml

(溶劑)

【制備】大豆磷脂→搗碎→甘油、注射用水400ml→N2，攪拌至半透明狀→大豆油、注射用水→N2下勻化多次→過(guò)濾，分裝→滌綸膜、膠塞→加軋鋁蓋→預(yù)熱90℃，121℃，滅菌15min→浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10℃貯存。第三節(jié)注射用凍干制品

定義應(yīng)用方法適合藥物配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，也稱粉針劑?？股仡愃幬锛懊富蜓獫{等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。一、注射用凍干制品的制備工藝定義適用對(duì)象

極不穩(wěn)定的藥物

采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結(jié)，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這類制劑稱為注射用凍干制品。分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品注射用凍干制品的制備工藝?yán)鋬龈稍锍Ｓ美鋬鰴C(jī)(二)凍干無(wú)菌粉末的制備工藝1、流程圖藥液的配制→預(yù)凍→升華干燥（除去水分）→再干燥2、制備工藝(1)預(yù)凍：恒壓降溫過(guò)程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20℃。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法：速凍法：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法：形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時(shí)間一般2～3小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。預(yù)凍一定要完全，否則減壓時(shí)可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。(2)升華干燥：恒溫減壓過(guò)程→恒壓升溫過(guò)程①一次升華法適用于共熔點(diǎn)為-10～-20℃，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度在10～15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動(dòng)真空泵，通過(guò)擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。

②反復(fù)冷凍升華法

只是在預(yù)凍過(guò)程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍。

適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。某制品低共熔點(diǎn)為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。(4)再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過(guò)程即告結(jié)束。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫度。一次升華法適用于低共熔點(diǎn)為-10~-20℃、溶液黏度較小的制品。反復(fù)預(yù)凍升華法用于熔點(diǎn)低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、黏度大及具有引濕性的制品再干燥可保證制品含水量〈1%。速凍法所得結(jié)晶粒子均勻細(xì)膩、疏松易溶；慢凍法所得結(jié)晶粗大，但有利于提高凍干效率測(cè)定產(chǎn)品