藥物化學第五章 消化系統(tǒng)藥物

第五章消化系統(tǒng)藥物DigestiveSystemAgents止吐藥

2肝膽疾病輔助治療藥物433抗?jié)兯?/p>

31本章主要內容促胃動力藥知識點：重點：替丁、拉唑、聯(lián)苯雙酯其他：司瓊、匹坦、多潘立酮、莫沙必利、水飛薊賓、熊去氧膽酸第一節(jié)

抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents一、基本醫(yī)學知識胃的解剖圖各種胃潰瘍的形態(tài)特征臨床對抗?jié)兯幬锏囊?.緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2.治愈率高（現(xiàn)已達90%）3.防止復發(fā)和并發(fā)癥4.免除藥物的副反應5.價廉易得黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反饋抑制鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌黏膜的損傷幽門螺桿菌防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因子胃潰瘍的成因圖抗酸藥抑酸藥黏膜保護藥抗微生物藥物各類抗胃潰瘍藥物一、抗酸藥二、抑制胃酸分泌藥圖5-1抗膽堿能藥物

H2受體拮抗劑

抗胃泌素藥

質子泵抑制劑

發(fā)展和化學結構類型在40年代，人們就知道內源性組胺涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調節(jié)。H2受體拮抗劑在20世紀40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應，用于抗過敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用。

(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)人們猜想，體內存在組胺受體的兩個亞型，并把可能在胃壁細胞存在的有關胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體。1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物.p146受體拮抗劑的理性藥物設計實例：西咪替丁史克公司的藥物化學家Ganellin、Durant藥理學家Black爵士

Black爵士由于發(fā)現(xiàn)了普萘洛爾及對西咪替丁的貢獻，分享了1988年的生理學和醫(yī)學諾貝爾獎。沒有運用定量構效關系研究沒有采用分子圖形學方法1964-1972-1976基于內源性配基進行結構改造和合理藥物設計的經典范例因H1受體拮抗劑都沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結構改造出發(fā)。第一步：建立有效的生物評價(篩選)方法

當時還沒有HTS技術，只得建立一個繁瑣的體內評價方法：將組胺灌注到麻醉的大鼠，以刺激胃酸分泌，然后在受試化合物給藥前后，測定胃中灌注液的pH值。第二步：先導物的尋找

在其后四年的時間里制備了大約200個化合物都沒有顯示任何的H2受體拮抗活性。怎么辦？生物活性評價方法的進一步優(yōu)化————更新、更敏感的檢測方法得到了第一個先導化合物：Nα-脒基組胺胍基代替氨基>側鏈的柔性非常重要高特異性的H2組胺受體競爭性拮抗劑缺陷：人口服活性差都是部分激動劑，只能阻斷組胺的結合，不能抑制胃酸分泌相似極性不帶電荷非堿性硫脲純粹的拮抗劑，但活性弱側鏈延長至4個拮抗活性提高口服效果差：藥代動力學？Or藥效學？R給電子基團，c為主R吸電子基團，a為主b的存在比例由環(huán)的pKa和溶液pH決定生理溫度和pH下：

組胺的咪唑基pKa為5.90，側鏈吸電子，a為主

布立馬胺的咪唑基pKa為7.25，側鏈推電子，c為主假定希望得到的咪唑環(huán)形式與組胺的相似，怎么辦？

-史克研究組決定增強布立馬胺側鏈的吸電子作用。硫醚鍵增加分子柔性，環(huán)上甲基有助于構象定向組胺：有激動劑活性無拮抗劑活性

Nα-脒基組胺具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用咪唑環(huán)引入甲基，限制側鏈的自由旋轉，有助于定向結合-藥效構象的重要性甲硫咪胺被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥，試驗被迫終止?！拔覀兘拥焦镜碾娫挘f甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了。”

甲硫咪胺在700名十二指腸潰瘍患者中進行了試驗，表明能夠顯著提高治愈率，且能明顯減輕癥狀。史克研究組推測是由甲硫咪胺的硫脲基造成的，繼續(xù)電子等排替換1976年首先在英國上市（總共12年），成為第一個年銷售額超過10億美元的重磅炸藥級別的藥物?；氐诫一?引入吸電子-降低堿性思考與回顧：在生理病理知識基礎上提出相對合理的假說，來設計藥物的化學結構生物電子等排原理在藥物開發(fā)中的應用Me-too&Me-bettera)重磅炸彈：西咪替丁是第一個上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美圓/100粒，是第一個每年銷售額超過10億美圓的藥物。b)本品有A、B、C、Z、H等多種晶型。從有機溶劑中可得A型晶，mp.139-144℃，其生物利用度及療效最佳。生產中用水結晶可降低成本，但產品為混晶型，mp.136-144℃，影響產品質量和療效。1、咪唑類

西咪替丁分子具極性和親水性質，限制了它對生物膜的穿透作用，故如何提高藥物脂溶性，改善藥代動力學的性質顯得尤為重要：改造氫鍵鍵合的極性基團，用脂水分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團代替氰胍基團獲得奧美替丁。由于脂溶性提高（分配系數(shù)增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持時間更長，但有H1拮抗副作用。1、咪唑類-奧美替丁2

.呋喃類-咪唑環(huán)的突破有效無效魯匹替?。河弥峙湎禂?shù)大的5-取代異胞嘧啶代替雷尼替丁中的二氨基硝基乙烯作為氫鍵鍵合的極性基團，可獲得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受體拮抗劑。3.噻唑類-咪唑環(huán)的突破雷尼替丁生物利用度不高，將親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)所得的尼扎替丁Nizatidine，其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度高達95%。

硫替丁Tiotidine其拮抗H2受體作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，環(huán)上氮原子與胍基中氨基上的氫形成分子內氫鍵有利于生物活性。長期服用可產生壁細胞萎縮和致癌等毒性而停用法莫替丁(Famotidine)

1)噻唑類H2受體拮抗劑的代表藥，其氫鍵鍵合的極性基團為氨磺酰脒基。是選擇性最高和作用最強的首選H2受體拮抗劑。2)無抗雄激素作用，與肝藥酶系統(tǒng)的細胞色素P450無相互作用，不影響其他藥物經該系統(tǒng)的代謝，故配伍禁忌少。3)能增加胃黏膜的血流，加強防御機制，提高止血效果。臨床用于治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征。4)法莫替丁有A、B兩種晶型。B型晶為短小三菱棒狀結晶，表觀密度為0.2g/ml，mp.150~160℃，A型晶為長針狀結晶，表觀密度為0.78g/ml，mp.167~170℃。B型晶的活性和療效均優(yōu)于A型晶。A型晶較穩(wěn)定，在結晶時若處理不當，B型可轉變?yōu)锳型而出現(xiàn)混晶，使產品熔點不穩(wěn)定，熔距變長。法莫替?。?.哌啶甲苯類-呋喃類的演化-氧移至環(huán)外-長效抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強8倍，作用持續(xù)達24h。哌啶甲苯醚類的代表藥，具強效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。羅沙替丁乙酸酯，作用快，用量小、不良反應少，復發(fā)率低。組胺H2受體拮抗劑的構效關系（SAR）H2受體拮抗劑H2受體堿性的芳環(huán)結構谷氨酸殘基的陰離子連接部分(4原子柔性鏈、直接連接、構象限制形式)影響幾何形狀與藥效基團的空間定位平面的極性基團氫鍵1.氫鍵鍵合的極性基團常見有效的氫鍵鍵合的極性基團如下：這些有效基團都有相似幾何形狀的平面π電子系統(tǒng)，與藥效學密切相關。它們的特點有：①不易旋轉，成平面狀排列；②弱二性結構，在生理pH（7.4）時處于非離子化狀態(tài)；③具偶極和親水性質。1970年瑞典研究人員在篩選抗病毒藥物時，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺具有抗胃酸分泌的作用。該化合物對肝臟的毒害很大。經減毒結構改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基團用硫醚置換，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑具有很強的抗胃酸分泌作用。然而毒理實驗發(fā)現(xiàn)其阻礙人體甲狀腺對碘的攝取。進行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并咪唑環(huán)上引人適當?shù)娜〈?，可將其副作用除去。硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767二、質子泵抑制劑吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑已經沒有阻礙碘攝取的副作用。吡考拉唑的結構中含有芳酸酯結構，化學穩(wěn)定性較差。進一步進行結構衍化。在吡啶環(huán)上引入3,

5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換甲氧甲酰基后得到奧美拉唑(Omeprazole)，其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強5-10倍，化學穩(wěn)定性好，為第一個上市的質子泵抑制劑。作用機制：通過抑制胃壁細胞H+/K+-ATP酶的作用，直接抑制胃酸分泌。奧美拉唑(Omeprazole)前藥-不可逆的質子泵抑制劑

Omeprazole的亞砜基具有手性，Omeprazole的S和R兩種光學異構體療效一致。但藥物代謝選擇性卻有所區(qū)別。R-(+)-Omeprazole的5位甲基被藥物代謝酶CYP2C19羥基化而失活；S-(-)-異構體則主要被同工酶CYP3A4作用。藥理研究指出S-(-)-異構體埃索美拉唑（Esomeprazole）的體內清除率大大低于R-(+)-異構體。所以埃索美拉唑的療效和作用時間都優(yōu)于Omeprazole。

S-enantiomer(Esomeprozole)

R-enantiomer

奧美拉唑-手性硫雷貝拉唑鈉rabeprazolesodium雷貝拉唑鈉代謝-非酶途徑為主質子泵抑制劑的構效關系第二節(jié)止吐藥

antiemetics人體的本能將食入胃內的有害物質排除，保護人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導致失水，電解質紊亂，酸堿平衡失調，營養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥嘔吐的醫(yī)學知識多種神經遞質影響嘔吐的對癥治療某些疾病引起惡心嘔吐，必需進行對癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療根據(jù)受體選擇性的分類：1.

DA受體拮抗劑2.Ach受體拮抗劑3.

H1受體拮抗劑4.

5-HT3受體拮抗劑5.

神經激肽（neurokinin1，NK1）受體拮抗劑

具有抗精神病作用的曼尼希堿咔唑酮曼尼希堿昂丹司瓊格拉司瓊帕洛司瓊ondansetrogranisetronpalonosetron一、5-HT3受體拮抗劑手性：咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R構型的活性較大，臨床上使用外消旋體。合成：昂丹司瓊

托烷司瓊阿洛司瓊阿扎司瓊

tropisetron

alosetron

azasetron托烷司瓊：第二代5-HT3受體拮抗劑，更近似5-HT結構，故抑制活性更強。具有抑制外周和中樞神經系統(tǒng)中5-HT3受體的雙重作用。5-HT3受體拮抗劑的構效關系二、NK1受體拮抗劑

神經激肽（neurokinin，NK）家族：P物質（substanceP，SP）、神經激肽A和神經激肽B。SP是中樞神經系統(tǒng)最重要的神經遞質之一，主要分布于中樞神經系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體。

SP興奮NK1受體：惡心、嘔吐。

NK1受體拮抗劑：阻止SP與NK1受體結合而產生止吐作用，對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用?？ㄋ髌ヌ筩asopitant

貝非匹坦befetupitant奈妥匹坦netupitant馬羅匹坦maropitant維替匹坦vestipitant阿瑞匹坦aprepitantCYP3A4的中度抑制劑，CYP2C9的誘導劑福沙吡坦(阿瑞匹坦前藥，提高水溶性)第三節(jié)促胃動力藥

prokinetics一、多巴胺D2受體拮抗劑(DopamineD2ReceptorAntagonists)甲氧氯普胺Metoclopramide1.臨床上所使用的第一個胃動力藥，結構與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無局部麻醉和抗心率失常的作用。2.中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用，故具有促動力作用和止吐作用。3.本品有中樞神經系統(tǒng)的副作用(錐體外系癥狀)，常見嗜睡和倦怠。

多潘立酮domperidone

1.作用較強的外周D2受體拮抗劑，有促進胃動力及止吐作用。2.極性較大，不能透過血腦屏障，故較少甲氧氯普胺的錐體外系癥狀。3.CYP3A4酶抑制劑：與唑類抗真菌藥、大環(huán)內酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑合用時，本品血藥濃度增加。4.抗酸劑及抑制胃酸分泌藥物會降低本品的口服生物利用度，不宜合用。5.與抗膽堿藥物合用會拮抗本品治療消化不良的作用。1.苯甲酰胺類促動力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和Ach酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。2.無錐體外系反應。3.主要經肝臟黃素單氧化酶途徑代謝。故與P450(CYP3A4)藥物相互作用小，可合用。鹽酸伊托必利莫沙必利口服吸收迅速，主要經胃腸道吸收，在肝臟中經CYP3A4酶代謝。主要代謝產物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。莫沙必利mosapride

二、5-HT4受體激動劑（5-HT4receptorantagonist）強效選擇性興奮腸肌間神經叢的5-HT4受體，刺激乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少椎體外系副作用。第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases一、肝病輔助治療藥-保肝藥(治標不治本)1.肝臟病變病毒、細菌、原蟲等病原體感染、因毒素、化學藥物的損害、遺傳基因缺陷所致代謝障礙、自身免疫抗體反應異常2.導致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細胞癌變聯(lián)苯雙酯bifendate

降低丙氨酸氨基轉移酶；增強肝臟解毒功能；減輕肝臟病理損傷，促進肝細胞再生。用于治療遷延性肝炎及長期SGPT異?；颊唠p環(huán)醇bicyclol

保護肝細胞核DNA免受損傷；減少細胞凋亡；清除自由基，從而維持生物膜穩(wěn)定性。用于治療慢性肝炎所致的氨基轉移酶升高

聯(lián)苯雙酯Bifendate劉耕陶院士用現(xiàn)代藥學方法研究中藥五味子的基礎上得到治療肝炎的藥物。五味子蜜丸和粉劑：中醫(yī)常用的滋補強壯藥，在20世紀70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的癥狀。五味子水煎劑無效，果仁的酒精提取物有降谷丙轉氨酶的作用，其他部分均無效。

“五仁醇”片劑上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于臨床治療慢性肝炎，確有降谷丙轉氨酶的作用?；瘜W研究五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分，均為木脂素類似物。甲素乙素丙素醇甲1.五味子甲素無效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉氨酶降低，五味子乙素含量最高。2.在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉氨酶作用，含量僅占0.08%。3.確證了五味子丙素的結構為五味子丙素a體，不是最初認定的結構，后命名為五味子丙素γ體的結構，進行藥理研究。4.五味子丙素的全合成難度大，不能提供樣品作藥理研究，把全合成中得的中間體和類似物共31個，進行初步的藥理研究。有16個化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性，苯環(huán)上有次甲二氧基的有效物質占15個。5.選擇中間體聯(lián)苯雙酯及二苯乙烯作了進一步的研究。6.聯(lián)苯雙酯發(fā)展為保肝藥物，化學結構較簡單，合成易，利于生產，幾無毒性，盡管生物活性不是最高，于八十年代初在我國上市，供臨床使用。

五味子丙素a體五味子丙素γ體197019751980198519901995載入中國藥典開始研究五味子臨床試用合成Bifendate并發(fā)現(xiàn)該化合物的保肝作用研制滴丸成功上市研究開發(fā)歷程聯(lián)苯雙酯的合成

聯(lián)苯雙酯的代謝

雙環(huán)醇（bicyclol）——我國第一個擁有自主知識產權的國家一類抗肝炎新藥。本品的極性較聯(lián)苯雙