第三節(jié) 第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

./第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代<ChemicalStructureandMetabolism>第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化<PhaseⅠBiotransformation>藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化是指體各種酶對藥物分子進(jìn)行的官能團(tuán)化反應(yīng),主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上,或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位,包括引入新的官能團(tuán)及改變原有的官能團(tuán)。本節(jié)講授的主要容包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫鹵素反應(yīng)和水解反應(yīng)。一、氧化反應(yīng)藥物代中的氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等,是在CYP—450酶系、單加氧酶、過氧化酶等酶的催化下進(jìn)行的反應(yīng)。在藥物代中的氧化反應(yīng)中,我們主要介紹芳環(huán)及碳—碳不飽和鍵的氧化、飽和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六個方面的容。<一>芳環(huán)及碳—碳不飽和鍵的氧化1．含芳環(huán)藥物氧化代的特點(diǎn)①含芳環(huán)藥物的氧化代主要是在CYP—450酶系催化下進(jìn)行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成環(huán)氧化合物,由于環(huán)氧化合物比較活潑,在質(zhì)子的催化下會發(fā)生重排生成酚,或被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物。②生成的環(huán)氧化合物還會在谷胱甘肽S—轉(zhuǎn)移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進(jìn)代產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若和體生物大分子如DNA、RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)生成共價鍵的結(jié)合物,就會使生物大分子失去活性而產(chǎn)生毒性。③含芳環(huán)藥物的氧化代以生成酚的代產(chǎn)物為主,一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理,供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行,生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度,生成酚羥基的位置在取代基的間位。如芳環(huán)上含有強(qiáng)吸電子取代基,如可樂定<Clonidine,3—4>和丙磺舒<Probenecid,3—5>,則不發(fā)生芳環(huán)的氧化代。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣,芳環(huán)的氧化代部位也受到立體位阻的影響,通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如苯妥英<Phenytoin,3—1>和保泰松<Phenylbutazone,3—2>在體經(jīng)代后生成羥基化合物。保泰松在體氧化代后生成的代產(chǎn)物是羥基保泰松<Oxyphenbutazone,3—3>,它的抗炎作用比保泰松強(qiáng)而毒副作用比保泰松低,這是藥物經(jīng)代后活化的例子。④如果藥物分子中含有二個芳環(huán)時,一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代。如<3—1>和<3—2>,若二個芳環(huán)上取代基不同時,一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪<Chlorpromazine,3—6>易氧化生成7-羥基化合物<3—7>,而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。多核芳烴如苯并[α]芘<3—8>在氧化代過程中生成的環(huán)氧化合物<3—9>極易和DNA、RNA及蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)共價結(jié)合,產(chǎn)生強(qiáng)致癌毒性,這是苯并[α]芘致癌的原因。2．含烯烴和炔烴藥物的代①由于烯烴化合物比芳香烴的π鍵活性較大,因此烯烴化合物也會被代生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定,常?？梢员环蛛x出及確定其性質(zhì)。例如抗癲癇藥物卡馬西平<Carba-mazepine,3—10>在體代生成10,11—環(huán)氧化合物<3—11>,是卡馬西平產(chǎn)生抗癲癇作用的活性成分。該環(huán)氧化合物會經(jīng)進(jìn)一步代,被環(huán)氧化物酶立體選擇性地水解產(chǎn)生10S,11S-二羥基化合物〔3—12,并隨尿液排出體外。烯烴類藥物經(jīng)代生成環(huán)氧化合物后,可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物,或?qū)Ⅲw生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化而產(chǎn)生毒性,導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1<Aflatoxin,3—13>經(jīng)代后生成環(huán)氧化合物<3—14>,該環(huán)氧化合物會進(jìn)一步與DNA作用生成共價鍵化合物<3—15>,是該化合物致癌的分子機(jī)理。②炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大,被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同,生成的產(chǎn)物也不同。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子,則隨后發(fā)生氫原子的遷移,形成烯酮中間體,該烯酮可能被水解生成羧酸,也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化反應(yīng)；若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上,則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N—烷基化反應(yīng)。這種反應(yīng)使酶不可逆的去活化。如甾體化合物炔雌醇就會發(fā)生這類酶去活化反應(yīng)。<二>飽和碳原子的氧化1．含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化烷烴類藥物經(jīng)CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中間體<3—16>,再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物,酶在催化時具有區(qū)域選擇性,這種選擇性取決于被氧化碳原子附近的取代情況。生成的含自由基中間體也會在CYP—450酶系作用下,發(fā)生電子轉(zhuǎn)移,最后脫氫生成烯烴化合物。目前對CYP—450在什么情況下生成羥基化合物還是脫氫生成雙健尚不清楚,但生成羥基化合物的情況較為優(yōu)先。長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基,羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基稱為ω—氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上,稱ω—1氧化。如抗癲癇藥丙戊酸鈉<SodiumValproate,3—17>經(jīng)ω—氧化生成ω羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω—1氧化生成3—丙基—4—羥基戊酸鈉。含有烷烴側(cè)鏈的環(huán)狀化合物氧化時和碳鏈化合物相同。烷烴化合物除了ω—和ω—1氧化外,還會在有支鏈的碳康子上發(fā)生氧化,主要生成羥基化合物,如異戊巴比妥<Amobarbital,3—18>的氧化,其氧化是在有支鏈的碳原子上。飽和的脂環(huán)容易發(fā)生氧化生成羥基化合物,如四氫萘的氧化主要是發(fā)生在脂肪環(huán)上,而不是在芳香環(huán)上。取代的環(huán)己基藥物在氧化代時,一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物,并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥醋磺己脲<Acetohexamide,3—19>。2．和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時,如羰基的α碳原子、芳環(huán)的芐位碳原子及雙鍵的α碳原子,由于受到sp2碳原子的作用使其反應(yīng)活性增強(qiáng),在CYP—450酶系的催化下,易發(fā)生氧化生成羥基化合物。處于羰基α位的碳原子易被氧化,如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮<安定><Diazepam,3—20>,經(jīng)代后生成替馬西泮<羥基安定><Temazepam>。處于芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位,以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對于伯醇會進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇會進(jìn)一步氧化生成酮。如降血糖藥物甲苯磺丁脲<Tolbutamide,3—21>的代,先生成芐醇,最后形成羧酸。睪酮<Testosterone,3—25>在體經(jīng)不同的CYP—450酶的催化氧化,可分別生成6—羥基睪酮<3—26>和6,7—脫氫睪酮<3—27>。氧化羥基化反應(yīng)是在酶的催化下進(jìn)行的,因而有一定的立體選擇性。如β-受體阻滯劑的抗高血壓藥物美他洛爾<Metoprolol,3—28>,在氧化代時生成二個對映異構(gòu)體<3—29a><1’R>和<3—29b><1’S>,其中<1’R>異構(gòu)體比<1’S>異構(gòu)體多。此外,1’R和1’S異構(gòu)體的比例取決于2位的立體化學(xué)。2R—美他洛爾代產(chǎn)物的比為<1’R,2R>／<1’S,2R>=9.4,而2S—美他洛爾代產(chǎn)物的比為<1’R,2S>／<1’S,2S>=26。由此可見美他洛爾中甲氧乙基側(cè)鏈的代受到苯環(huán)對位取代基的影響。3．其它結(jié)構(gòu)類型碳原子的氧化非芳香雜環(huán)化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發(fā)生氧化,先生成羥基化合物,再進(jìn)一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲嗎啉〔Phenmetrazine,3—30氧化代后生成酰胺類化合物<3—31>；生成的羥基化合物也會進(jìn)一步分解生成脫烷基化產(chǎn)物,這部分容將在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代中介紹。烷基氰化合物在CYP-450的作用下,經(jīng)氧化代后會生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基的α-缺電子的碳原子上,形成不穩(wěn)定的氰醇,該化合物不穩(wěn)定易分解生成氰化物和醛。小分子烷烴氰化合物的毒性大小為：<三>含氮化合物的氧化含氮藥物的氧化代主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上發(fā)生N—脫烷基化和脫氮反應(yīng),另一是發(fā)生N—氧化反應(yīng)。1．N—脫烷基化和脫胺反應(yīng)N—脫烷基和氧化脫胺是一個氧化過程的兩個不同方面,本質(zhì)上都是碳—氮鍵的斷裂,條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子<即α—?dú)湓?gt;,該α—?dú)湓颖谎趸闪u基,生成的α—羥基胺是不穩(wěn)定的中間體,會發(fā)生自動裂解。該反應(yīng)是<見圖3—1>在CYP—450酶的作用下,在氮原子和α-碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移所致。胺類藥物的N—脫烷基代是這類藥物的主要的和重要的代途徑之一。叔胺和仲胺氧化代后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物,而伯胺代后,只有一種產(chǎn)物。氯胺酮<Ketamine,3-34>為甲基仲胺,代后先生成脫甲基產(chǎn)物<3—35>,由于該代產(chǎn)物氨基的α碳原子為叔碳原子,不能進(jìn)行氧化羥基化,得不到進(jìn)一步氧化脫氨基產(chǎn)物。胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基,以及其它α氫原子的基團(tuán)。取代基的體積越小,越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物,叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快,這與它們之間的脂溶性有關(guān)。如利多卡因<Lidocaine,3—36>的代,脫第一個乙基比脫第二個乙基容易。N—脫烷基后代產(chǎn)物極性加大,親水性增加,因此擴(kuò)散通過細(xì)胞膜的速度降低,和受體的作用減小,藥物的生物活性下降。利多卡因進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)后產(chǎn)生的代產(chǎn)物由于難以擴(kuò)散通過血—腦屏障,而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。胺類藥物代脫N—烷基化后,通常會產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥物,如三環(huán)類抗郁抑藥物丙米嗪<Imipramine,3—37a>經(jīng)脫N—甲基代生成地昔帕明<Desipramine,3—37b>,它也具有抗郁抑活性；或產(chǎn)生毒副作用,如上述的利多卡因<3—36>的代以及N—異丙甲氧明<N-isopropyl-methoxamine,3—38>經(jīng)脫N-烷基后生成甲氧明<Methoxamine,3—39>,會引起血壓升高,臨床上用于升高血壓。取代的酰胺和芳香胺也會發(fā)生類似的脫N—烷基化反應(yīng)。2．N—氧化反應(yīng)一般來說,胺類藥物在體經(jīng)氧化代生成穩(wěn)定的N—氧化物主要是叔胺和含氮芳雜環(huán),而伯胺和仲胺類藥物的這種代通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無α—?dú)湓?則氧化代生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。酰胺類化合物的氧化代也與之相似,見圖3—2。參與N—氧化的酶類有黃素單加氧酶,CYP—450酶系及單胺氧化酶<MAO>。胺類的N—氧化反應(yīng)是可逆反應(yīng),在CYP—450酶系和其它還原酶的作用下,氧化生成的N—氧化物又能脫氧還原成胺。叔胺經(jīng)N—氧化后,生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N—氧化物,不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng),如抗高血壓胍乙啶<Guanethidine,3—40>,在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N—氧化物<3—41>?？菇M胺藥賽庚啶<Cyproheptadine,3—42>在狗體代時,主要產(chǎn)生α—N—氧化物<3—43>,而沒有β—N—氧化物生成,這是由于體酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。如果在正常情況下,用過氧化氫氧化<3—42>,則可以得到α—和β—兩種N—氧化物。伯胺和仲胺類化合物也可氧化代生成N—氧化物,但生成的N—氧化物不穩(wěn)定,會進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng),生成一系列含氮氧化物<見圖3—2>。只要伯胺和仲胺有氨基α—?dú)湓哟嬖?主要還是以α—氧化羥基化代為主。如<3—33>的氧化生成N—羥基胺<3—44>,亞胺,肟<3—45>,最終重排生成硝基化合物<3—46>?？赡苡腥藭J(rèn)為,<3—33>的氧化脫N—烷基生成酮是由肟<3—45>水解得到。然而事實上,在體N—羥基胺<3—44>重排生成肟<3—45>的程度極小,且肟在體不能水解成為酮。芳香伯胺由于無α—?dú)湓拥拇嬖?可以氧化生成N—羥基胺。如抗麻風(fēng)病藥氨苯砜<Dapsone,3—47>的氧化。芳香伯胺和仲胺在N—氧化后,形成的N—羥胺會在體反應(yīng)生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán),因此,形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反應(yīng)生成烷基化的共價鍵,產(chǎn)生毒副作用。酰胺類藥物也會經(jīng)歷N—氧化代。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng),得到的是N—羥基化合物；而叔胺的酰胺不進(jìn)行N—氧化反應(yīng)。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣,生成的羥胺中間體會被活化,然后和生物大分子反應(yīng),產(chǎn)生細(xì)胞毒性和致癌毒性。<四>含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化主要是醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下,進(jìn)行氧化O—脫烷基化反應(yīng)。其O—脫烷基化反應(yīng)的機(jī)制和N—脫烷基化的機(jī)制一樣,首先在氧原子的α—碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng),然后C—O鍵斷裂,脫烴基生成醇或酚,以及羰基化合物。藥物分子中醚的基團(tuán)大部分是芳香醚,如可待因,維拉帕米,多巴胺,非那西汀等。如鎮(zhèn)咳藥可待因<Codeine,3—49a>經(jīng)氧化代O—脫甲基后生成嗎啡<3—49b>、非甾體抗炎藥吲哚美辛<1ndomethacin,3—50a>經(jīng)氧化代后生成O—脫甲基化合物<3—50b>。O—脫烷基化反應(yīng)的速度和烷基鏈長度及分支有關(guān)。鏈越長,分支越多,O—脫烷基化速度越慢。較長的碳鏈還會發(fā)生ω—和ω—1氧化。有些藥物分子中含有一個以上醚基,在這種情況下,通常只有一個醚基發(fā)生氧化O—脫烷基化反應(yīng)。代的結(jié)果和立體效應(yīng)、電子效應(yīng)及環(huán)上的取代基有關(guān)。如血壓維持藥物甲氧明<Methoxamine,3—5la>,在狗的體會區(qū)域選擇性地代生成2’—O—脫甲基化產(chǎn)物<3—51b>。次甲二氧苯醚類化合物<3—52>經(jīng)代后O—脫烷基化得二酚化合物<3—53>。<五>含硫化合物的氧化含硫原子的藥物相比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代反應(yīng),即氧化S—脫烷基,氧化脫硫和S—的氧化。1．S—脫烷基芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系的作用下,經(jīng)氧化S—脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6—甲巰嘌呤<6—Methylmercaptopurine,3—54>經(jīng)氧化代脫6—甲基得巰嘌呤<Mercaptopurine,3—55>。2．氧化脫硫氧化脫硫反應(yīng)主要是指含碳—硫雙鍵<C=S>和磷—硫雙鍵<P=S>的化合物經(jīng)氧化代后生成碳—氧雙鍵<C=0>和磷—氧雙鍵<P=O>。硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物,經(jīng)單加氧酶氧化后生成S—單氧化物,進(jìn)一步轉(zhuǎn)化生成S—雙氧化物,這些S—氧化物不穩(wěn)定。S—單氧化物很容易脫硫生成羰基化合物,通常見于硫代酰胺和硫脲的代。如硫噴妥<Thiopental,3—56a>,經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥<Pentabarbital,3—56b>。S—雙氧化物比較活潑,能迅速地和生物大分子中親核性部分反應(yīng)而產(chǎn)生毒性。含磷—硫雙鍵的藥物氧化脫硫原理和含碳—硫雙鍵的藥物一樣。3．S—氧化反應(yīng)硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S—烷基代外,還會在黃素單加氧酶或CYP—450酶的作用下,氧化生成亞砜,亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜。如抗精神失常藥硫利噠嗪<Thioridazine,3—57>,經(jīng)氧化代后生成亞砜化合物美索噠嗪<Mesoridazine,3—58>,其抗精神失?；钚员?lt;3—57>高一倍。其它如驅(qū)蟲藥阿苯噠唑<Albendazole,3—59>和非甾體抗炎藥硫茚酸<Sulindac,3—61>經(jīng)氧化代,分別生成亞砜化合物<3—60>和<3—62>,其生物活性均比氧化代前提高。硫茚酸實際上是前藥,經(jīng)氧化代生成亞砜<3—62>后才有效。<六>醇和醛的氧化含醇羥基的藥物在體醇脫氫酶的催化下,脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體很容易被氧化生成醛,但醛不穩(wěn)定,在體醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。乙醇的氧化是體代的主要途徑。乙醇在體經(jīng)氧化生成乙醛和乙酸,乙酸是乙醇體代的最終產(chǎn)物,并以此形式排出體外。但是,在體代生成的乙醛,當(dāng)大量積聚時,會和體蛋白質(zhì)等生物大分子反應(yīng)生成加成物,而減弱酶及蛋白質(zhì)的功能,引起細(xì)胞毒性；此外,還會引起肝臟毒性及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化。大量接觸甲醇會通過皮膚及呼吸道進(jìn)人體。甲醇的代速度比乙醇慢,使其在體滯留時間較長。甲醇進(jìn)人體后,被代生成甲酸,幾乎檢測不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集,因肝臟的酶系統(tǒng)難以使其很快分解成二氧化碳,而導(dǎo)致酸中毒及視神經(jīng)損傷,使眼睛失明。催化伯醇氧化生成醛的醇脫氫酶是雙功能酶,既能催化伯醇氧化生成醛,也會催化醛還原生成醇。該反應(yīng)的平衡和pH有關(guān),在較高pH<—pHl0>條件下有利于醇的氧化；在較低pH<-pH7>條件下有利于醛的還原。在生理pH的條件應(yīng)有利于醛的還原。但是,由醛氧化生成羧酸是一個降低能量的過程,因此,在體的醛幾乎全部氧化生成羧酸,僅有很少一部分醛被還原生成醇。在實際中,幾乎沒有含醛基的藥物。只有伯醇和伯胺經(jīng)代后生成醛,成為藥物產(chǎn)生毒性的根源。處于芐位的甲基也可經(jīng)氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾體抗炎藥甲滅酸,<Mefenamicacid,3—65a>經(jīng)代生成相應(yīng)的羧酸代物<3—65b>。二、還原反應(yīng)氧化反應(yīng)是藥物代的主要途徑,但還原反應(yīng)在藥物代中也起著非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的藥物,經(jīng)代生成相應(yīng)的羥基和氨基化合物,由于這些代物的極性增加,有助于第Ⅱ相的軛合反應(yīng)進(jìn)行,而排出體外。體還原代反應(yīng)的主要類型見表3—2。<一>羰基的還原在"醇的氧化"中提及,觀察到醛的氧化在體幾乎很少。酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán),通常在體經(jīng)酮還原酶的作用生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下,立體專一性還原生成一個手性羥基,主要是S—構(gòu)型,即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖藥醋磺己脲<Acetohexamide,3—66>經(jīng)代后以生成S—<->—代物為主；鎮(zhèn)痛藥S—<+>—美沙酮<Methadone,3—67>經(jīng)代后生成3S,6S—α—<->—美沙醇。對于具有手性的酮類藥物,還原酶不僅具有立體專一性的還原能力,而且在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。如抗凝血藥華法林<Warfarin,3—68>有一手性中心,還原反應(yīng)主要是R—<+>—異構(gòu)體,而S—<->—異構(gòu)體的還原需在較高濃度時才能進(jìn)行。R—<+>—異構(gòu)體經(jīng)還原后生成<R,S>—華法林醇,而S—<->—異構(gòu)體經(jīng)還原后生成4:1的<S,S>—醇和<S,R>—醇。當(dāng)華法林以消旋物服用時,引起代上的差異。因此,有不少手性藥物需以純立體異構(gòu)體的形式服用。這種酶代的立體專一性,在不同種屬之間亦有差異。如非成癮性阿片類藥物拮抗劑納洛酮<Naltrexone,3—69>,在雞體代生成6α—醇,在人體和兔體代生成6β—醇。α,β—不飽和酮在體代還原后得到飽和醇,即發(fā)生碳—碳雙鍵的還原和羰基還原。如計劃生育用藥炔諾酮<Norethindrone,3—70a>和甲基炔諾酮<Norgestrel,3—70b>,在婦女體中經(jīng)代還原后分別生成5β—H—3β,17—β—二醇,<3—7la>和5β—H—3α,17β—二醇<3—71b>。Δ4—雙鍵還原得到5β—構(gòu)型,而3—酮羰基分別得到3β和3α羥基的異構(gòu)體。<二>硝基的還原芳香族硝基在代還原過程中,在CYP—450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下,還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程,其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程,氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。硝基苯長期使用會引起正鐵血紅蛋白癥,也是由還原中得到苯基羥胺所致?？贵@厥藥氯硝西泮<Clonazapam,3—72a>經(jīng)還原后生成相應(yīng)的胺<3—72b>。在某些情況中,硝基的還原代無法觀察到,因為生成的還原產(chǎn)物不穩(wěn)定極易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗蟲藥尼立達(dá)唑<Niridazole,3—73a>經(jīng)還原生成羥胺化合物<3—73b>,但<3—73b>在空氣極易氧化成為<3—73a>。硝基呋喃類的抗菌藥物呋喃西林<Nitrofurazone,3—74>在還原中得到5-羥氨基衍生物和5-氨基衍生物,后者不穩(wěn)定,會引起呋喃環(huán)開環(huán),生成<3—75>而失效。<三>偶氮基的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似,該反應(yīng)也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。氧的存在通常也會抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中,偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵,最后斷裂形成二個氨基。例如,抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶<Sulfasalazine,3—76>在腸中被腸道中細(xì)菌還原生成磺胺吡啶<Sulfapyridine,3—77>和5—氨基水酸<5—aminosalicylicacid,3—78>。<四>其它基團(tuán)的還原N-氧化物<3—79>,二硫化合物<3—80>,亞砜<如二甲亞砜,3—81>,雙鍵,醌等,都可以被還原成相應(yīng)的叔胺、硫醇、硫醚等。三、脫鹵素反應(yīng)在日常生活中,許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類,如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等,這些鹵代烴在體經(jīng)歷了各種不同的生物代過程。在體一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物代排出體外,其余的在體經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代。在代過程中,鹵代烴生成一些活性的中間體,會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng),產(chǎn)生毒性。氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代途徑。CYP—450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇,然后,再消除鹵氫酸得到羰基化合物<醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物>。這一反應(yīng)需要被代的分子中至少有一個鹵素和一個α—?dú)湓?。偕三鹵代烴,如氯仿,比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代,生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體,或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng),產(chǎn)生毒性。抗生素氯霉素<Chloramphenicol,3—82>中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代氧化后生成酰氯<3—83>,能對CYP—450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?。還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中,經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負(fù)離子,然后,脫去一個鹵素,生成自由基。該自由基可以從體得到一個質(zhì)子得到還原產(chǎn)物；或接受一個電子形成碳負(fù)離子,可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭ㄙe或烯烴；或和氧分子反應(yīng)生成過氧自由基。如吸入性全身麻醉藥氟烷<Halothane,3—84>在還原性脫鹵反應(yīng)中先生成自由基負(fù)離子,再脫去溴生成自由基<3—85>。<3—85>或得到電子再發(fā)生β—消除反應(yīng)生成烯烴<3—86>；或得到質(zhì)子生成還原物<3—87>；也可以和細(xì)胞蛋白質(zhì)反應(yīng)形成共價鍵結(jié)合物,是引起肝臟毒性的主要原因。氟烷<