基因指導下的腫瘤治療選擇

基因指導下的腫瘤治療選擇基因指導下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療基因指導下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療癌癥是人類生命健康的巨大危害目前全球每年癌癥新發(fā)病例1200萬人，死亡760萬全球患癌癥病例超過2500萬人WHO：如果我們丌積極行動，到2020年每年將有1000萬人死于癌癥4Chenetal,CACANCERJCLIN

20152015年中國癌癥新發(fā)人數和死亡人數(千人)肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌Chenetal,CACANCERJCLIN

201562015年不同年齡組癌癥新發(fā)人數和死亡人數(千人)男性特點：肺癌發(fā)病率最高結直腸和前列腺發(fā)病率呈上升趨勢女性特點：乳腺癌發(fā)病率最高，呈上升趨勢，甲狀腺癌發(fā)病率急速上升，宮頸癌呈上升趨勢2000~2011年十年間中國主要癌癥發(fā)病率變化情況Chenetal,CACANCERJCLIN

20157男性特點：前列腺癌及結直腸癌死亡率上升，其它癌癥死亡率穩(wěn)定女性特點：子宮頸癌死亡率上升其它癌癥死亡率下降或穩(wěn)定2000~2011年十年間中國主要癌癥死亡率變化情況Chenetal,CACANCERJCLIN

20158癌癥是遺傳物質損傷導致的疾病基因組研究及其結果在癌癥精準防治中的應用與癌癥相關的遺傳變異體細胞突變種系變異功能分析遺傳結構檢測致病機制治療靶點生物標志早期診斷個體化醫(yī)療預后預防精準治療10目前對癌癥發(fā)生的病因學的認識環(huán)境因素作用+自發(fā)性癌癥(~15%)純環(huán)境因素引起

(~2%)純遺傳因素引起

(~5%)基因-環(huán)境交互作用引起

(~78%)+遺傳因素作用11癌癥病因學研究的關鍵問題化學因素生物因素物理因素哪些遺傳因素？哪些與環(huán)境危險因素交互作用？可檢測

難以檢測遺傳因素

環(huán)境因素只有全面闡明癌癥的外因和內因才能有效推動癌癥的個體化防治1213癌癥發(fā)生的遺傳風險因素高外顯率的遺傳改變在人群中的發(fā)生率<1%發(fā)生癌癥的風險高達數十倍至數千倍低外顯率的遺傳改變在人群中較常見(5%~50%)發(fā)生癌癥的風險增加1~2倍癌癥發(fā)生原因的“兩次打擊”學說14*攜帶RB基因種系突變的兒童，發(fā)生視網膜母細胞瘤的風險比正常兒童高10萬倍

(Knudson,

PNAS

1971;68:820-823)15遺傳綜合征染色體/基因癌類型Li-Fraumeni綜合征17q13/p53肉瘤、白血病以及乳腺、腦、腎上腺皮質、肺、前列腺等腫瘤家族性視網膜母細胞瘤13q14/Rb成視網膜細胞瘤、骨肉瘤；乳腺、前列腺、膀胱和肺癌家族性結腸腺瘤樣息肉病(Gardner綜合征)5q21/Apc結腸腺瘤和腺癌、腦腫瘤、纖維瘤、其他胃腸道腫瘤、肉瘤、腎上腺皮質、甲狀腺、垂體及其他內分泌腫瘤、肝胚細胞瘤遺傳性黑素瘤9p21/p16黑素瘤、胰腺腫瘤雙側聽神經多發(fā)性纖維瘤病22q11-12/Merlin腦膜瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、聽神經瘤von

Hippel-Linndau病3p25/VHL腎細胞壁癌、中樞神經系統(tǒng)和視網膜成血管細胞瘤、嗜鉻細胞瘤von

Recklinghausen多發(fā)性神經纖維瘤病17q11.2/NF-1視神經瘤、腦瘤、神經原性和非神經原性肉瘤、Wilms瘤、非淋巴細胞白血病、黑素瘤、肝細胞瘤Wilms瘤/Drash

綜合征11p13/WT-1Wilms瘤、泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、腎小球硬化與抑癌基因有關的常染色體顯性癌遺傳易感綜合征16遺傳因素染色體/基因癌癥類型遺傳性非息肉病結腸癌(HNPCC,Lynch

綜合征)2p16/MSH23p21/MLH12q31-33/PMS17p22/PMS2結腸癌、內膜癌、其他胃腸道腫瘤、卵巢腫瘤、泌尿生殖道腫瘤等家族性乳腺/

卵巢癌17q21/BRCA113q14/BRCA2乳腺癌、卵巢癌Muir-Torre

綜合征2p16/MSH23p21/MLH1結腸癌、內膜癌、其他胃腸道腫瘤、卵巢腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、皮脂腺瘤運動失調性毛細血管擴張癥11q22-23/ATM淋巴瘤、白血病、Hodgkin氏病和腦、胃、卵巢或其他上皮腫瘤Bloom

綜合征15q26.1/BLM白血病、淋巴瘤、胃腸道、皮膚及其他上皮腫瘤Fanconi

貧血9q22.3(FACC)20q?白血病、肝腫瘤、雄激素治療后腦瘤、婦科腫瘤、胃腸道腫瘤著色性干皮病(XP)XPA~XPG皮膚基底細胞和鱗狀細胞癌、黑素瘤、舌鱗狀細胞癌與DNA修復基因相關的遺傳性癌易感綜合征BRCA1種系突變與乳腺癌/卵巢癌風險40200608010002040年齡6080BRCA1-乳腺癌對照人群－乳腺癌BRCA1－卵巢癌對照人群－卵巢癌相對風險

%預防性手術后乳腺癌風險從87%降低到<5%17我國人群BRCA1/2種系突變與乳腺癌風險(37%)Yaoetal,BreastCancerResTreat

20162014拉斯克獎: 基于人群的BRCA1/2篩查Mary-Claire

King在女性發(fā)生癌癥之后才能確定其為易感基因攜帶者，這是癌癥預防的失敗。對所有

30歲的女性都應當提供BRCA1/2

基因的遺傳變異篩查，作為常規(guī)醫(yī)療保健的一部分。對有高風險的女性應當進行針對性的專項篩查和咨詢。JAMA

201419遺傳性/家族性乳腺癌/卵巢癌遺傳基因檢測以及根據檢測結果的管理指南20結-直腸癌遺傳易感性研究較清楚的遺傳綜合征Lynch綜合征家族性腺瘤樣息肉病(FAP)MUTYH相關息肉病(MAP)其它罕見的綜合征Muir-Torre綜合征Turcot(膠質瘤息肉病綜合征)Gardner綜合征Gowen綜合征(多發(fā)性錯構瘤綜合征)Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征—幼年息肉病綜合征—鋸齒狀息肉病綜合征常見癌癥的遺傳風險結直腸癌乳腺癌子宮內膜癌黑色素瘤22胰腺癌前列腺癌胃癌卵巢癌常見癌癥的遺傳風險24癌癥發(fā)生的遺傳風險因素高外顯率的遺傳改變在人群中的發(fā)生率<1%發(fā)生癌癥的風險高達數十倍至數千倍低外顯率的遺傳改變在人群中較常見(5%~50%)發(fā)生癌癥的風險增加1~2倍序列變異(0.08%)單核苷酸多態(tài)(SNP,

群體中頻率

1%的突變)結構變異(0.12%)2~1,000

bp:

插入/缺失,倒位,微衛(wèi)星,重復,串聯(lián)重復等1

kb~超微觀:

拷貝數變異,節(jié)段重復,微缺失,微易位等微觀~次染色體:染色體丟失,染色體插入,染色體易位整個染色體~全基因組:染色體之間易位,異倍體,等人類個體之間的遺傳變異2626影響基因的轉錄影響基因產物蛋白的功能影響mRNA剪切和/或穩(wěn)定性影響microRNA結合和/或mRNA翻譯SNP對基因功能的影響人類個體基因型差異造成的表型差異遺傳差異決定個體疾病易感性遺傳差異決定個體對治療的敏感性3030全基因組關聯(lián)研究

(GWAS)用高通量方法(如生物芯片)篩查大樣本量病例和對照的遺傳標志(如SNP和CNP)比較病例與對照之間遺傳標志(SNP或CNP)

頻率的差異對有顯著差異(P

10-7)

的遺傳標志進行大樣本量的獨立驗證進行精細定位和功能研究31NHGRIGWACatalog/GWAStudies

www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/PublishedGenome-WideAssociationsthrough

12/2013PublishedGWAatp≤5X10-8for17trait

categories基因指導下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療肺癌的病理分類在臨床上根據肺癌組織的癌細胞病理特征分為非小細胞肺癌（NSCLC）：肺腺癌約占40%，肺鱗癌約占30%，大細胞肺癌約占10%。小細胞肺癌（SCLC）：約占20%。百分比,肺癌,…肺鱗癌,30,

30%百分比,百小分細比胞,大肺細癌胞,…百分比百分比,肺腺癌肺腺,

癌40,

40肺%鱗癌大細胞肺癌小細胞肺癌肺癌需要做哪些檢查？肺癌相關的檢查項目包括：–

血清腫瘤標志物、正側位X線檢查、CT、MRI、痰脫落細胞檢查、支氣管鏡檢查、經皮肺穿刺檢查、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、全身骨ECT、PET-CT、基因檢測等。胸片MRI脫落細胞學檢查每位肺癌患者的病情都丌同，醫(yī)生會根據您的病情要求您接受相關的檢查。為什么肺癌要做基因檢測？即使同一種病理類型，在不同的患者間，基因表達和突變狀態(tài)也差異明顯，因此患者對治療方案的敏感性也不同。醫(yī)生忠告：肺癌的治療已經進入“個體化”時代，基因檢測成為治療前診斷時不可或缺的環(huán)節(jié)?；诨驒z測結果的預測，醫(yī)生會給患者制定相對的最佳治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。肺癌的“驅動基因”有哪些？目前已經鑒定出的肺癌驅動基因有:K-RAS、EGFR、HER2、BRAF、ALK融合基因等;已有研究表明，根據特定的驅動基因選擇特異性的靶向治療，可大大延長肺癌患者的生存期。JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract

8019.驅動基因：NSCLC從組織學到分子學分型的變革精準醫(yī)學：肺癌治療模式的改變———基因檢測和藥物使用同等重要檢測需求已丌限于治療前的病理檢測,己逐漸擴展到治療期間療效監(jiān)測和預后檢測(血液、轉移灶等),

檢測將擴展到多次、多重檢測；涉及病理、檢驗等多個科室。亞裔肺腺癌患者，個體化治療是大勢所趨87%患者已有可知驅動基因SeoJS,etal.GenomeRes2012;

22:2109-2119.81%驅動基因已有明確的靶向抑制劑66%患者可接受已上市藥物的個體化靶向治療什么是靶向治療？靶向治療是近年來隨著分子生物學技術的進展和人類對癌癥發(fā)病機制的認識而發(fā)展起來的一種抗擊癌癥的新武器化 療靶 向不分好壞全部殺死好壞有別只殺壞、不殺好在中國，多少患者能獲益于口服靶向藥物的治療？全部人群中，超過一半患者能從口服靶向藥物中獲益口服靶向藥物治療基因突變患者的療效怎么樣？口服靶向藥物：10人中7-8人獲益緩解率70%-80%TonyS.Moketal.NewEngland

2009國際權威指南推薦2012年ESMO指南:EGFR突變陽性患者一線推薦使用EGFR-TKIALK陽性NSCLC一線推薦克唑替尼2013年NCCN指南：EGFR突變陽性患者一線推薦使用EGFR-TKIALK陽性NSCLC一線推薦克唑替尼/?r=about&p=side-effects2012ESMO指南2013

NCCN指南衛(wèi)計委原發(fā)性肺癌臨床路徑

晚期非小細胞肺癌尤為腺癌患者，推薦進行EGFR突變、ALK融合基因檢測基因指導下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療舉例

1:COX-2基因遺傳變異與非小細胞肺癌患者生存的相關性遺傳多態(tài)與肺癌放療環(huán)氧化物酶-2

(COX-2)COX-2細胞凋亡血管生成非小細胞肺癌免疫反應較高的COX-2表達水平不腫瘤患者較差的預后相關；已發(fā)現COX-2基因的數個功能性SNP。研究工作假設COX-2

基因的功能性遺傳變異可能通過影響COX-2的表達，并進而導致不同非小細胞肺癌患者在接受放療或放化療后的生存時間的差別。COX-2

?1195G/A

SNP不患者生存總生存無進展生存COX-2

?1195G/A不接受丌同治療患者生存放化療同步放化療化療小

結COX-2基因功能性SNP可影響非小細胞肺癌患者生存；COX-2功能性SNP對接受不同治療非小細胞肺癌肺癌患者生存的影響不同。舉例

2:P53andATMPolymorphismsinradiation-inducedpneumonitisamonglungcancer

patients

研究背景Radiation-inducedpneumonitis

(RP)ATM

–111G>AP53

Arg72Pro

病人和方法

研究結果遺傳多態(tài)與肺癌放療研究背景—RP

in

LCaRadiation-inducedpneumonitis(RP),oneofthemostcommonanddose-limitingtoxicitiesof

radiotherapy.ThecharacteristicsymptomsofRPincludeshortnessofbreath,cough,fever,anddeathresultingfromrespiratoryfailure.Afterthoracicirradiation,approximately10–20%oflungcancerpatientsdevelopsevereRP,andalmosthalfofthesepatientsdieof

it.Ourandothers’resultshaveshownthatgeneticsusceptibilityfactorsplayaroleinindividualresponsetoradiotherapyandRP

development.Forexample,wefoundthataninATM–111G>ASNP

wasassociatedwithincreasedriskofRPin

Chinese.Yuanetal.shownthatTGF-betars1982073869T>CSNPisassociatedwithRPriskofNSCLCpatientsin

Caucasians.研究背景—Genetics

of

RPZhangLandYangM,etal.IJROBP2010.YuanX,etal.JCO

2009.研究背景：ATM

–111G>AZhangLandYangM,etal.IJROBP

2010.研究背景—P53

Arg72ProP53ATMPhosphorylatedand

activatedP53IL-6TGF-betaICAM-1OthergenesAllinvolvedinRP

development細胞凋亡細胞周期研究背景：P53

Arg72ProArg/ArggenotypeinducesapoptosiswithfasterkineticsandsuppressestransformationmoreefficientlythanthePro/Progenotype.theP5372Proalleleseemstobebetteratinitiatingsenescenceandcellcyclearrestthanthe72Arg

allele.TheP53Arg72Propolymorphismhasanimpactonradiotherapy-inducedskinsidee