糖皮質(zhì)激素與耐藥型腎病綜合征

糖皮質(zhì)激素與耐藥型腎病綜合征中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心何慶南腎上腺皮質(zhì)激素天然的腎上腺皮質(zhì)激素：

腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞利用血中膽固醇合成C21甾體屬于類固醇激素(甾體激素)人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素:

與天然結(jié)構(gòu)類似的化合物對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行改構(gòu)的化合物腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺糖皮質(zhì)激素

正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol,考的索)

健康成人每天分泌量為15~25mg

合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)調(diào)節(jié)腎上腺鹽皮質(zhì)激素

主要為醛固酮、去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮

健康成人每天醛固酮分泌量為200

g

在體內(nèi)有很強(qiáng)的保鈉排鉀作用OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021O616HOOHC=OCH2OH9O269OOHC=OCH2OHO9HOOHC=OCH2OHCH3F16OHOOHC=OCH2OH潑尼松潑尼松龍甲基潑尼松龍氫化可的松地塞米松腎上腺糖皮質(zhì)激素按合成激素的結(jié)構(gòu)分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素氫化可的松〔皮質(zhì)醇、可的索〕人工合成并改變結(jié)構(gòu)的腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸可的松/可的松(考的松,皮質(zhì)素)醋酸潑尼松(強(qiáng)的松)/潑尼松龍(強(qiáng)的松龍,氫化潑尼松)甲基潑尼松龍(甲基強(qiáng)的松龍/甲強(qiáng)龍)曲安西龍(去炎松)/曲安奈德(曲安縮松)地塞米松(氟美松)/倍他米松/帕拉米松/氟西奈德(氟輕松,膚輕松)丙酸倍氯米松/氟替卡松/布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力強(qiáng)于天然氫化可的松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強(qiáng)2、5、7倍腎上腺糖皮質(zhì)激素人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)與血漿皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合較少，游離局部多；在血漿和組織中的半衰期較長(zhǎng)，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強(qiáng)，增強(qiáng)了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反響。腎上腺糖皮質(zhì)激素生理作用：生理劑量維持生命,影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等代謝過(guò)程。糖代謝過(guò)多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病，缺乏那么可發(fā)生低血糖反響。蛋白質(zhì)代謝長(zhǎng)期過(guò)量可引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩，影響兒童生長(zhǎng)。脂肪代謝超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖。水和電解質(zhì)代謝過(guò)多時(shí)與11羥類固醇脫氫酶結(jié)合達(dá)飽和，那么與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀交換，導(dǎo)致水鈉潴留和鉀喪失；過(guò)多時(shí)使組織蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，使鉀從細(xì)胞內(nèi)釋出。腎上腺糖皮質(zhì)激素藥理作用：抗炎作用--藥理劑量免疫抑制作用抗休克作用其他刺激骨髓造血功能、使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加改變血細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，改變粒細(xì)胞在骨髓與外周血的相比照例，使外周血粒細(xì)胞數(shù)增多大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細(xì)胞，減少淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝血時(shí)間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、沖動(dòng)、失眠；可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時(shí)可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍糖皮質(zhì)激素抗炎的機(jī)制——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果1855年第一個(gè)商品化的糖皮質(zhì)激素〔可的松〕上市1935年糖皮質(zhì)激素首次被用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的治療。

1948年糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制由于人們逐漸認(rèn)識(shí)到糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐漸將其應(yīng)用到更廣泛的臨床領(lǐng)域，而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素臨床使用歷程腎上腺糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用：糖皮質(zhì)激素是許多疾病的重要治療藥物，如哮喘、血液病、關(guān)節(jié)炎等。糖皮質(zhì)激素用于腎病綜合征的治療已逾半個(gè)世紀(jì)*，目前仍然是其主要治療藥物。需要用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾?。涸l(fā)性腎病綜合征、繼發(fā)性腎臟疾病、急性腎損傷。*ArneilGC.Treatmentofnephrosiswithprednisolone.Lancet.1956,270:409-11原發(fā)性腎病綜合征單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)有效的病理類型微小病變腎病〔MCD〕系膜增生性腎炎〔MsPGN(包括IgA腎病)局灶節(jié)段性腎病〔FSGS〕必須聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的病理類型特發(fā)性膜性腎病〔IMN〕原發(fā)性腎病綜合征糖皮質(zhì)激素在腎臟病中療效不理想的原因診斷錯(cuò)誤，腎病類型對(duì)糖皮質(zhì)激素反響不同。存在影響糖皮質(zhì)激素療效的合并癥，如感染〔有時(shí)很隱匿〕。腎病綜合征重度水腫的患者，胃腸道的吸收功能明顯減退，口服糖皮質(zhì)激素的生物利用度明顯降低，應(yīng)在一段時(shí)間內(nèi)改用靜脈制劑。肝功能異常的患者可換用甲強(qiáng)龍。因治療劑量甲強(qiáng)龍不增加肝酶誘導(dǎo)，其藥物代謝動(dòng)力學(xué)比較穩(wěn)定：呈既非劑量亦非時(shí)間依賴型，故其量／效關(guān)系更易于掌握。聯(lián)合使用可能降低糖皮質(zhì)激素藥物濃度的其它藥物(影響吸收或肝臟代謝)；遺傳性腎小球疾病。聯(lián)合用藥對(duì)糖皮質(zhì)激素藥物代謝的影響糖皮質(zhì)激素增加清除%減少清除%甲潑尼龍卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050潑尼松龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750原發(fā)性腎病綜合征激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)愈來(lái)愈被關(guān)注早期診斷的問(wèn)題有效治療的問(wèn)題遠(yuǎn)期預(yù)后的問(wèn)題定義：SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽(yáng)性,除外感染、遺傳等因素所致者耐藥型原發(fā)性腎病綜合征為什么會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素耐藥現(xiàn)象？原發(fā)性激素耐藥是怎么回事？繼發(fā)性激素耐藥是怎么回事？什么因素決定了激素耐藥的發(fā)生？激素是如何發(fā)生效應(yīng)的？糖皮質(zhì)激素效應(yīng)機(jī)制GC受體前代謝酶？細(xì)胞因子的影響？分子泵？GR亞型、結(jié)構(gòu)、數(shù)量、分布？GR分子伴侶