蛋白質錯折疊與疾病課件VIP

蛋白質的錯折疊與疾病ProteinMisfoldingandHumanDisease1可編輯課件PPT01蛋白質折疊與錯折疊04目錄CONTENT背景介紹前景展望2可編輯課件PPT

背景介紹蛋白質折疊與錯折疊前景展望蛋白質是生物體內一切功能的執(zhí)行者。人體內的任何功能,從催化化學反應到抵御外來侵略都是蛋白質作用的結果。蛋白質折疊是生命活動的最基本過程,近年發(fā)現蛋白質的錯誤折疊可以導致一些疾病。蛋白質的錯誤折疊與疾病的關系已成為分子生物學新的研究前沿。3可編輯課件PPTFabrizioChitiandChristopherM.Dobson.ProteinMisfolding,FunctionalAmyloid,andHumanDisease2024/2/164可編輯課件PPT前景展望蛋白質折疊與錯折疊背景介紹在細胞內大多數天然蛋白質能自發(fā)形成比較穩(wěn)定的天然結構,或被配體和代謝因子所穩(wěn)定。但約10%～20%新合成的多肽鏈需要分子伴侶的幫助才能正確折疊。此外,約有20%新合成的多肽鏈不能形成正確的三維結構而被蛋白酶降解,包括由于錯誤轉錄和翻譯形成的不完全蛋白質,翻譯后受到化學損傷或其他因素引起的失活、去折疊或折疊錯誤的蛋白質。EwaltKL,HendrickJP,HouryWA,etal.Invivoobservationofpolypeptidefluxthroughthebacterialchaperoninsystem[J].Cell,1997,90:491-5005可編輯課件PPT在真核細胞中,多余的蛋白質主要通過泛素化(ubiquitination)過程降解。分子伴侶和蛋白酶系統(tǒng)是保證蛋白質正常功能的兩大質量控制系統(tǒng)。2024/2/166可編輯課件PPT分子伴侶分子伴侶是與其他蛋白不穩(wěn)定構象相結合并使之穩(wěn)定的蛋白，它們通過控制結合和釋放來幫助被結合多肽在體內的折疊組裝、轉運或降解等。分子伴侶可逆地與未折疊肽段的疏水部分結合隨后松開,如此反復進行可防止錯誤的聚集發(fā)生，使肽鏈正確折疊。

DobsonCM.Principlesofproteinfolding,misfoldingandaggregation[J].SeminCellDevBiol,2004,15:3-162024/2/167可編輯課件PPT分子伴侶也可與錯誤聚集的肽段結合,使之解聚后再誘導其正確折疊分子伴侶主要分為伴侶素家族(chaperonin,Cpn)、應激蛋白70家族(Stress-70family)、應激蛋白90家(Stress-90family)及核質素T受體結合蛋白(TRAP)等。2024/2/168可編輯課件PPT蛋白酶系統(tǒng)大部分細胞內蛋白降解均通過泛素-蛋白酶體途徑。錯誤折疊或已損傷的蛋白質經泛素標記后被蛋白酶體所降解。泛素是由76個氨基酸組成的蛋白質,在所有類型細胞中均有表達，蛋白質與泛素分子共價結合得以降解。第一個泛素分子與蛋白質結合后,可連接另一泛素分子,如此繼而形成多泛素鏈。多泛素標記的蛋白質含4個或更多的泛素，可被26S蛋白酶體識別并降解。2024/2/169可編輯課件PPT蛋白質的錯誤折疊與聚集

如果保證蛋白質正常折疊的質量控制系統(tǒng)發(fā)生障礙,例如錯誤折疊的蛋白質所暴露的表面不能被分子伴侶或蛋白酶所識別,或形成聚合的速度大于被分子伴侶、蛋白酶識別的速度,那些未被分子伴侶保護又未被蛋白酶降解的錯誤折疊分子就可能發(fā)生聚合。到目前為止已發(fā)現近20種蛋白能發(fā)生病理性的聚合,形成淀粉樣沉淀。蛋白質構型的改變是蛋白質錯誤折疊的主要原因。一般而言，天然構象主要由α-螺旋和無規(guī)卷曲組成，而錯誤折疊的構象富含β-折疊結構。FabrizioChitiandChristopherM.Dobson.ProteinMisfolding,FunctionalAmyloid,andHumanDisease2024/2/1610可編輯課件PPT淀粉樣蛋白的形成淀粉樣蛋白纖維是蛋白質單體通過成核作用相關途徑進行自我裝配后形成的，與蛋白質高度有序的結晶作用類似，具有強特異性。其中，蛋白質聚集過程有以下共同特征：(1)在蛋白質濃度低于某一閥值時，不發(fā)生聚集；(2)蛋白質聚集之前存在延滯時間，在此期間存在緩慢的初始成核階段；(3)在聚集生長期，晶核快速生長并形成大型難溶聚合體；(4)若在過飽和狀態(tài)的延滯期，加入“聚種”，體系立即發(fā)生聚集；(5)在穩(wěn)態(tài)期，有序聚集體和單體間存在平衡。在淀粉樣蛋白質的聚集過程中，相似的淀粉樣蛋白纖維不能作為聚種。雖然部分淀粉樣蛋白纖維能共聚集外源肽鏈，但隨著共聚集蛋白質序列差異的增加，聚集效率會迅速下降；說明蛋白質分子間的特異性相互作用，才是淀粉樣蛋白纖維形成的主要影響因素。FabrizioChitiandChristopherM.Dobson.ProteinMisfolding,FunctionalAmyloid,andHumanDisease2024/2/1611可編輯課件PPT前景展望背景介紹蛋白質折疊與錯折疊SUMMARYPOINTS：1.很多疾病與淀粉樣蛋白的形成相關。2.生命體可以利用蛋白質的固有性質形成特殊結構以具有特殊的新的生物功能。3.最近在對淀粉樣蛋白的分子結構研究中取得了很大進展。4.大量聚集體（如松散的寡聚體和結構化的原纖維）的形成促進了淀粉樣蛋白的形成。12可編輯課件PPTFUTUREISSUESTOBERESOLVED：盡管在分子水平上對淀粉樣蛋白的結構已經有了很大進展，但是淀粉樣蛋白原纖維的結構和促進其形成的松散的聚集體的結構知之甚少，這些結構可能在蛋白質沉淀疾病的形成中起著重要的作用。現階段的研究成功地

提供了理解蛋白質聚集基礎的框架。而現階段的挑戰(zhàn)則是進一步探索結構和細胞環(huán)境的關系。3.

淀粉樣蛋白沉淀和它們前體的致病性的確切來源還不是很清楚。4.

成功地治療方式的設計需要加深對淀粉樣蛋白在體內的形成機制和生物體內各種成分對產生的聚集體的影響。FabrizioChitiandChristopherM.Dobson.ProteinMisfolding,FunctionalAmyloid,andHuma