靶向治療專題知識(shí)講座培訓(xùn)課件

靶向治療專題知識(shí)講座VEGF概述也被稱為血管滲透因子（VPF）結(jié)合于膜受體酪氨酸激酶（RTK）RTKs激發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)VEGF結(jié)合不止一個(gè)RTKRTKs位于不同的細(xì)胞類型2靶向治療專題知識(shí)講座VEGF家族及其受體血管形成淋巴管形成血管形成淋巴管形成PlGF=胎盤生長因子3靶向治療專題知識(shí)講座VEGF的功能血管形成血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化、生存、遷移和增殖淋巴管形成免疫應(yīng)答抑制樹突狀細(xì)胞成熟促進(jìn)免疫細(xì)胞（如造血干細(xì)胞、單核細(xì)胞）的生存和遷移4靶向治療專題知識(shí)講座VEGF在腫瘤生長中的功能VEGF刺激腫瘤血管形成血管形成是腫瘤生長所必需的VEGF刺激形成的腫瘤血管為異常血管易滲漏，形態(tài)扭曲發(fā)育異常VEGF是發(fā)育不全的腫瘤血管的生長因子VEGF可以抑制腫瘤的免疫應(yīng)答VEGF在許多腫瘤中過表達(dá)5靶向治療專題知識(shí)講座VEGF是血管形成關(guān)鍵的介導(dǎo)因子缺氧↑COX-2↑NO↑癌基因釋放VEGF結(jié)合并活化VEGF受體內(nèi)皮細(xì)胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活劑下游信號(hào)傳導(dǎo)通路生存遷移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O26靶向治療專題知識(shí)講座正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)正常血管腫瘤血管成熟的因子出現(xiàn)支持細(xì)胞出現(xiàn)很少依賴于生存因子通透性差降低整合素表達(dá)易滲漏支持細(xì)胞少優(yōu)先表達(dá)整合素αvβ3,αvβ5,andαvβ1生長和生存因子（VEGF等）出現(xiàn)7靶向治療專題知識(shí)講座VEGF與異常的腫瘤血管Thurstonetal.Science.1999;286:2511.野生型小鼠的血管VEGF過表達(dá)小鼠的血管8靶向治療專題知識(shí)講座靶向VEGF的原理抑制VEGF可以阻止新的腫瘤血管的生長可以導(dǎo)致血管消退可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)絕大部分腫瘤過表達(dá)VEGF在動(dòng)物模型中抑制VEGF可以抑制腫瘤的生長9靶向治療專題知識(shí)講座VEGFR的小分子抑制劑10靶向治療專題知識(shí)講座11靶向治療專題知識(shí)講座Vatalanib(PTK787/ZK222584)1、是人工合成的小分子拮抗劑，2、對目前已知VEGFR均有抑制作用3、還能抑制PDGFR-β

(platelet-derivedgrowthfactorreceptorbeta)和c-Kit臨床前資料示能抑制裸鼠移植瘤的生長及血管形成12靶向治療專題知識(shí)講座藥代動(dòng)力學(xué)示劑量可高至1000mg/d,口服吸收良好，半衰期3－6小時(shí)；藥動(dòng)學(xué)示大于等于1000mg的日劑量是生物起效的劑量但bid的用法可以使谷濃度明顯增高13靶向治療專題知識(shí)講座FOLFOX4±PTK/ZK

CONFIRM-1隨機(jī)Ⅲ期臨床研究HechtJRetal,ASCO2005,AbstractLBA3.既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者n=1,168FOLFOX4/PTK/ZK奧沙利鉑85mg/m2第1天亞葉酸鈣200mg/m2靜脈點(diǎn)滴大于2小時(shí)5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小時(shí)持續(xù)靜滴第1-2天,每2周1次PTK/ZK1,250mg口服，每日一次n=585FOLFOX4奧沙利鉑85mg/m2第1天亞葉酸鈣200mg/m2靜脈點(diǎn)滴大于2小時(shí)5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小時(shí)持續(xù)靜滴第1-2天,每2周1次安慰劑每日一次口服n=583主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期和總生存期次要終點(diǎn)：緩解率和毒性14靶向治療專題知識(shí)講座CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK

結(jié)果PFS比單用FOLFOX4僅稍有提高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異HechtJRetal,ASCO2005,AbstractLBA3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4緩解率（％）4246無進(jìn)展生存期（月）7.77.615靶向治療專題知識(shí)講座CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK

毒性反應(yīng)HechtJRetal,ASCO2005,Abstract3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4+高血壓－3級21%6%靜脈血栓7%4%動(dòng)脈血栓3.6%1.7%出血NS穿孔NS16靶向治療專題知識(shí)講座SU5416（semaxanib）小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制劑體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)芤种埔蕾嘨EGF的上皮細(xì)胞增生，增加B16和GL261細(xì)胞的放療敏感性毒性較大II期臨床試驗(yàn)在軟組織腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、惡黑、激素耐藥的前列腺癌中未證實(shí)單藥有明顯抗腫瘤活性III期試驗(yàn)未能證實(shí)聯(lián)合FU、CF對晚期結(jié)直腸癌有幫助未再進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究17靶向治療專題知識(shí)講座Sorafenib(BAY43-9006)是一種新型口服多激酶抑制劑，針對多個(gè)靶點(diǎn)對Raf-1激酶、B-Raf、血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血小板源生長因子受體、Fms樣酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干細(xì)胞生長因子(c-KIT)均具有抑制作用既能抑制KIT和FLT-3受體酪氨酸激酶及RAF絲氨酸-蘇氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞增殖又能通過抑制VEGFR和PDGFR受體酪氨酸激酶及RAF絲氨酸-蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成18靶向治療專題知識(shí)講座Sorafenib治療腎癌－－TargetstrailTARGETs為多中心、隨機(jī)、雙盲III期對照試驗(yàn)，收入903例晚期腎癌患者隨機(jī)接受安慰劑和Sorafenib400mgbid組結(jié)果：治療組的無進(jìn)展生存期為6月，安慰劑組為3月，（P＜0.000001）總生存方面治療組為19.3月，安慰劑組為14.3月（P＝0.01）安慰劑組的50％患者在轉(zhuǎn)服Sorafenib后，總體生存期仍可延長1.6月。19靶向治療專題知識(shí)講座Sorafenib治療肝癌的II期試驗(yàn)最初的國際多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用索拉非尼單藥400mg，每日2次，連續(xù)口服治療137例無法手術(shù)切除的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者獨(dú)立評價(jià)的結(jié)果：2.2%與5.8%的患者經(jīng)治療后分別獲部分或微小緩解33.6%獲至少為期16周的疾病穩(wěn)定總的臨床獲益率為41.6%中位無疾病進(jìn)展時(shí)間4.2月；總生存期為9.2個(gè)月Ⅲ/Ⅳ度毒副反應(yīng)主要包括疲倦（9.5%）、腹瀉（8.0%）與手足綜合癥（5.1%）。20靶向治療專題知識(shí)講座SHARP試驗(yàn)一項(xiàng)國際多中心雙盲研究（SHARP試驗(yàn)），納入了602例晚期肝細(xì)胞癌患者為驗(yàn)證索拉非尼單藥對晚期肝細(xì)胞癌的療效評價(jià)索拉非尼在改善OS、癥狀無進(jìn)展時(shí)間、TTP、腫瘤控制率及患者生活質(zhì)量等指標(biāo)方面可能存在的優(yōu)勢隨機(jī)給予安慰劑或索拉非尼（400mg，每日2次，連續(xù)口服）治療SHARP研究的初步結(jié)果與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長晚期肝癌患者的總體生存期兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異在負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)監(jiān)測的數(shù)據(jù)管理中心(DMC)建議下，SHARP研究已經(jīng)提前終止，并讓所有安慰劑組患者開始接受索拉非尼治療。21靶向治療專題知識(shí)講座Sorafenib不良反應(yīng)1、皮膚癥狀包括痤瘡、紅斑、剝脫性皮炎2、胃腸道癥狀包括腹瀉、食欲減退、消化不良、口腔炎、胃腸反流等3、白細(xì)胞減少，疲勞等4、感覺神經(jīng)病變22靶向治療專題知識(shí)講座SU11248(Sunitinib)新型口服多靶點(diǎn)TK抑制劑，針對VEGFRs、PDGFR-β、c-Kit、FLT3藥代動(dòng)力學(xué)示口服吸收良好，半衰期長，約40小時(shí)23靶向治療專題知識(shí)講座多中心的II期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)作為一線治療失敗的晚期腎癌二線治療63例患者40％獲PR27％SD，中位TTP8.7月（95％CI5.5-10.7）中位OS16.4月（95％CI10.8-notattained）雙盲隨機(jī)對照多中心III期試驗(yàn)（對比sunitinib同安慰劑治療格列衛(wèi)耐藥的GIST）病情進(jìn)展后揭盲，安慰劑組可轉(zhuǎn)入治療組Sunitinib明顯延長TTP（6.3vs1.5m，p<0.00001）明顯延長了OS（p<0.0067）2006年1月，該藥背FDA批準(zhǔn)用于腎癌和格列衛(wèi)耐藥的GIST.24靶向治療專題知識(shí)講座VEGF的單克隆抗體25靶向治療專題知識(shí)講座貝伐單抗IgG1單克隆抗體與VEGF高親和力結(jié)合直接抑制VEGF的活性阻斷VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR1(Flt-1)核VEGFR2(KDR)相互作用從而抑制腫瘤血管形成26靶向治療專題知識(shí)講座靶向VEGF或VEGFR的一線和二線治療的臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)Ⅲ期數(shù)據(jù)Ⅱ期數(shù)據(jù)一線治療AVF2017g(Hurwitz等)CONFIRM-1(Hecht等)AVF2192g(Kabbinavar等)TREE-2(Hochster等)二線治療ECOG3200(Giantonio等)BOND(Cunningham等)BOND-2(Saltz等)27靶向治療專題知識(shí)講座伊立替康注射5FU/LV±貝伐單抗

AVF2107g隨機(jī)Ⅲ期臨床研究HurwitzHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42.既往未治療過的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靜脈推注IFL+安慰劑n=412靜脈推注IFL+貝伐單抗n=4035FU/LV＋貝伐單抗n=1疾病進(jìn)展伊立替康5-FU注射500mg/m2LV20mg/m2伊立替康125mg/m24周為一個(gè)療程，共6個(gè)療程5FU/LV5FU500mg/m2靜脈推注LV500mg/m26周為一個(gè)療程，共8個(gè)療程貝伐單抗5mg/kg每隔2周×主要終點(diǎn)：生存期次要終點(diǎn)：PFS,RR,緩解期，安全性和生活質(zhì)量疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展進(jìn)展后不用貝伐單抗進(jìn)展后允許用貝伐單抗進(jìn)展后允許用貝伐單抗28靶向治療專題知識(shí)講座AVF2107g：伊立替康±貝伐單抗

生存期HurwitzHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42伊立替康+貝伐單抗伊立替康+安慰劑中位生存期伊立替康+貝伐單抗:20.3個(gè)月伊立替康+安慰劑:15.6個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比=0.66(95%可信區(qū)間:0.54,0.81)P=.0000315.620.3生存期（月）29靶向治療專題知識(shí)講座AVF2107g：伊立替康±貝伐單抗

無進(jìn)展生存期(PFS)HurwitzHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42伊立替康+貝伐單抗伊立替康+安慰劑中位無進(jìn)展生存期伊立替康+安慰劑:6.24個(gè)月伊立替康+貝伐單抗:10.55個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比=0.54(95%可信區(qū)間:0.45,0.66)P<0.000016.210.6無進(jìn)展生存期（月）30靶向治療專題知識(shí)講座AVF2107g：伊立替康±貝伐單抗

無進(jìn)展生存期(PFS)HurwitzHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42終點(diǎn)伊立替康+安慰劑n=411伊立替康+貝伐單抗n=402P總緩解率(%)完全緩解部分緩解中位緩解期(月)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比34.82.232.67.144.83.741.010.40.6.004.00131靶向治療專題知識(shí)講座AVF2107g：伊立替康±貝伐單抗

結(jié)論伊立替康+注射5FU/LV+貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中位生存期提高導(dǎo)30%,無進(jìn)展生存期提高到69%,緩解率達(dá)到29%(35%到45%)與僅次于最佳的化療方案伊立替康＋注射5FU/LV比較在選取的患者中毒性反應(yīng)可以接受中位生存期為25.1個(gè)月的患者亞組提示，貝伐單抗+伊立替康一線治療后序貫奧沙利鉑二線治療可能是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌最佳的治療方案。33靶向治療專題知識(shí)講座注射5FU/AF±貝伐單抗AVF2192g隨機(jī)Ⅲ期臨床研究KabbinavarFF,etal.JClinOncol2005;23:3706–12轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療n=209注射5FU/AF注射5FU/AF+貝伐單抗（5mg/kg/2周）有209名不適于5FU/LV/伊立替康治療患者的多中心、隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)主要目標(biāo)：總生存期次要目標(biāo)：緩解率和無進(jìn)展生存期患者不適于AVF2107g入組研究疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展34靶向治療專題知識(shí)講座AVF2192g:5FU/AF±貝伐單抗

生存期及PFS中位生存期12.9vs16.6個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比=0.79P=.15中位無進(jìn)展生存期5.5vs9.2個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比=0.48P=.0002KabbinavarFFetal.JClinOncol2005;23:3706–1235靶向治療專題知識(shí)講座注射5FU/AF±貝伐單抗在不適用伊立替康的患者中作為一線治療沒有顯著提高中位生存期（12.9到16.6個(gè)月，P＝0.159）二線治療的療效？提高了無進(jìn)展生存期（5.9到9.2個(gè)月，P=0.0002）沒有顯著提高緩解率（15％到26％，P＝0.055）聯(lián)合次最佳方案5FU/LV注射在選取的患者中毒性反應(yīng)是可以接受的KabbinavarFFetal.JClinOncol2005;23:3706–12.36靶向治療專題知識(shí)講座奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療＋貝伐單抗

TREE-1和TREE-2Ⅱ期臨床研究Hochsteretal,ASCO2005,Abstract3515.TREE1既往未經(jīng)治療的mCRC(N=147)TREE2既往未經(jīng)治療的mCRC(N=213)mFOLFOX(n=49)奧沙利鉑85mg/m2,D1+亞葉酸鈣350mg,第1天+5-FU400mg/m2彈丸注射+2,400持續(xù)靜脈滴注,大于46小時(shí),第1天,每2周1次bFOL(n=50)奧沙利鉑85mg/m2,第1、15天+亞葉酸鈣20mg/m2+5FU500mg/m2彈丸注射,第1,8,和15天，每4周1次CapOx(n=48)奧沙利鉑130mg/m2第1天;卡培他濱1,000mg/m2Bid,第1-14天,每3周1次mFOLFOX-B(n=71)mFOLFOX+貝伐單抗5mg/kg每2周1次bFOL-B(n=70)bFOL+貝伐單抗5mg/kg每2周1次卡培他濱(n=72)卡培他濱850mg/m2Bid+貝伐單抗7.5mg/kg每3周1次R主要終點(diǎn)：在開始的12周內(nèi)出現(xiàn)3/4級毒性反應(yīng)次要終點(diǎn)：疾病進(jìn)展事件和總生存期R37靶向治療專題知識(shí)講座TREE-2:奧沙利鉑＋貝伐單抗

療效Hochsteretal,ASCO2005,Abstract3515.TREE-1mFOLFOX(n=49)bFOL(n=50)CapOx(n=48)ORR（確認(rèn)，％）40.820.027.1TREE-2mFOLFOX-B(n=71)bFOL-B(n=70)CapOx-B(n=72)ORR（確認(rèn)，％）523445TREE-2組加入貝伐單抗可以提高客觀緩解率(ORR)(P=.011)38靶向治療專題知識(shí)講座TREE-2:奧沙利鉑＋貝伐單抗

不良事件TREE2加入貝伐單抗增加了腸穿孔、3/4級高血壓、傷口不愈合的發(fā)生率4.7%的bFOL-B患者發(fā)生腸穿孔Hochsteretal,ASCO2005,Abstract3515.FU+OxFU+Ox+貝伐單抗mFOLFOX30%45%bFOL48%47%CapeOx49%50%因不良事件停藥TREE-2組加入貝伐單抗可以提高客觀緩解率(ORR)(P=.011)39靶向治療專題知識(shí)講座FOLFOX4±貝伐單抗作為mCRC的二線治療ECOG3200隨機(jī)Ⅲ期臨床研究GiantonioBJetal,ASCO2005,Abstract2.二線，初次應(yīng)用貝伐單抗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者n=822FOLFOX4奧沙利鉑85mg/m2第1天亞葉酸鈣200mg/m2靜脈滴注大于2小時(shí)5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小時(shí)持續(xù)靜滴第1-2天,每2周1次n=290貝伐單抗10mg/kg每2周1次(n=243)因療效較其他組差，于2003年3月終止FOLFOX4+貝伐單抗奧沙利鉑85mg/m2第1天亞葉酸鈣200mg/m2靜脈點(diǎn)滴大于2小時(shí)5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小時(shí)持續(xù)靜滴第1-2天,每2周1次貝伐單抗10mg/kg每2周1次主要終點(diǎn)：總生存期次要終點(diǎn)：緩解率和無進(jìn)展生存期40靶向治療專題知識(shí)講座E3200:FOLFOX4±貝伐單抗作為mCRC的二線治療療效GiantonioBJetal,ASCO2005,Abstract2.結(jié)果FOLFOX4+貝伐單抗FOLFOX4P總緩解率（％）21.89.2<.001中位無進(jìn)展生存期（月）7.24.8<.0001中位總生存期（月）12.910.8.0018FOLFOX4+貝伐單抗增加了無進(jìn)展生存期和總生存期41靶向治療專題知識(shí)講座E3200:FOLFOX4±貝伐單抗作為mCRC的二線治療療效GiantonioBJetal,ASCO2