GB∕ T 16886.12-2023 醫(yī)療器械生物學評價 第12部分：樣品制備與參照材料（正式版）

代替GB/T16886.12—2017Biologicalevaluationof2023-11-27發(fā)布2024-12-01實施國家市場監(jiān)督管理總局國家標準化管理委員會 I Ⅲ 1 1 1 3 3 35.2生物安全性試驗用RM的認證 36RM作為試驗對照的應用 4 4 49器械代表性部分的選擇 510樣品浸提液制備 510.1總體要求 510.2浸提容器 510.3浸提條件和方法 510.4原位聚合材料的浸提條件 8 8附錄A(資料性)試驗對照 9附錄B(資料性)試驗樣品制備和樣品選擇的基本原則與規(guī)范 附錄C(資料性)試驗樣品浸提原則 附錄D(資料性)聚合材料生物學評價的極限浸提 IⅡ—-2000年首次發(fā)布為GB/T16886.12—2000,2005年第一次修訂，2017年第二次修訂；---本次為第三次修訂。Ⅲ-第2部分：動物福利要求。目的是最大限度利用科學合理的非動物試驗，——第4部分：與血液相互作用試驗選擇。目的是為醫(yī)療器械與血液相互作用評價提供通用-—第17部分：可瀝濾物允許限量的建立。目的是為醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量的建立提供—-第18部分：風險管理過程中醫(yī)療器械材料的化學表征。目的是為醫(yī)療器械成分的定性和定量—第19部分：材料物理化學、形態(tài)學和表面特——第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原則和方法。目的是為醫(yī)療器械潛在 1醫(yī)療器械生物學評價第12部分：樣品制備與參照材料本文件規(guī)定了醫(yī)療器械在主要按照ISO10993(所有部分)的一個或多個部分規(guī)定的生物學系統(tǒng)進-—浸提液制備。用于化學表征的浸提見ISO10993-18。本文件第7章、第8章、第9章、第10章[10.3.5和10.3.11b)除外]和第11章適用于進行化學表征的浸提，附錄C中C.1～C.4給出的信采用計量學上有效程序測定的一種或多種規(guī)定特性的參照材料(RM),并附有證書提供規(guī)定特性2進行多步驟浸提，直到在后續(xù)浸提步驟中通過重量分析法(或通過其他方法實現的量小于首次浸提測得量的10%的浸提。3GB/T16886.12—2023/IS穩(wěn)定性stability4通用要求識別醫(yī)療器械相關的危險(源)并估計風險時，需在試驗設計和樣品制備5.1總體要求RM由各自的實驗室來建立。其化學、物理學和生物學表征的程度由各自的實驗室確定?？捎檬惺凵唐纷鱎M。表征應經3個或3個以上實驗室的協(xié)作標定來確定，再由銷售商提供給研究人員。使用者最好能得到RM或CRM供應商的承諾，聲明這些材料至少在5年內有供應。其次但不太4室內或實驗室之間(或以上兩種情況)反應具有再現性。與該材料有關的RM供應商應對材料進行認證。供應商確定對其進行化學和物理學表征的程度。使用RM的各實驗室應識別RM所需的生物學表征，以使RM符合特定試驗或程序的要求。市場上可買到的材料可用RM認證是在規(guī)定的試驗條件下，為材料的生物學反應賦值(數值或量值)的程序。這一過程以出具證書的形式對該材料的特定反應的試驗和結果加以確認。應通過實6RM作為試驗對照的應用應)來證實試驗程序的適用性。用于這種用途的任何材料在每一預期使用的生物學試驗程序中均應進行表征。一種經表征并認證適用于某種參照試驗方法或反應(如遲發(fā)型超商、等級和類型進行識別。按照第8章制備RM。應對最終產品、取自最終產品中有代表性的樣品或與最終產品以相同的工藝過程制得的材料(見制備試驗樣品與RM時應謹防污染。來自制造過程的任何殘留物、有意或無意的添加劑或污染物對于取自不需要無菌使用器械的試驗樣品，應按供應狀態(tài)使用并在試驗樣品操作。如果某一試驗程序(如細胞毒性試驗)需要無菌試驗樣品，應考慮滅菌或再567GB/T16886.12—2023/IS厚度浸提比例(表面積或質量/體積)±10%材料形態(tài)舉例(低密度材料)注：雖然目前沒有可用于測試對溶劑有吸收的聚合物材料(例如吸收劑和水膠體)的標準化方-—-測定每0.1g或1.0cm2的材料吸收浸提介質的體積；——然后，在進行材料浸提時，對浸提混合物按每0.1g或1.0cm2額外加入該浸提介質的吸收體積?！と绻t(yī)療器械包括多個具有不同厚度的與組織接觸組件，則浸提比例宜論證。其中一種方法是基于該組件的細胞毒性試驗中首選使用含血清培養(yǎng)基作為浸提介質，因為它具有支持10.3.6浸提宜在持續(xù)機械攪動或循環(huán)的條件下進行。當認為靜態(tài)條件或間歇攪動下進行浸提是適宜果浸提液貯存時間超過24h(例如在2℃~8℃條件下冷藏),則應驗證貯存條件下浸提液的穩(wěn)定性和10.3.8不應調整浸提液的pH,除10.3.9浸提液通常不應采用過濾、離心或其他方8劑不應導致聚合物發(fā)生溶解。在揮發(fā)性溶劑的存在下，聚合材料不應發(fā)生軟宜損害(如嚴重溶脹、微粒產生和降解)醫(yī)用材料或器械。應除去溶劑(10.3.11對于溶液和可溶性材料，用于不溶性材料的標準浸提方法可能不合適。除了表1中包含的信a)在最終的試驗液制備中宜考慮試驗系統(tǒng)相容性、給入途徑以及溶解或降解的程度等因素。如的特性與該試驗系統(tǒng)相容(見上述a)和bd)經濟合作與發(fā)展組織(OECD)化學品試驗指南或類似的化學品試驗標準，能用作確定具體試11記錄●批號或批次號，如適用；9(資料性)試驗對照陰性對照陽性對照天然乳膠不銹鋼天然乳膠聚氨酯注：RM和對照品信息只是針對ISO10993(所有部分)中那些并不要求特定的RM或對照品的試驗。本表的縮略語是指可從A.2和A.3指定的來源獲得的代氨基甲酸鋅(SPU-ZDEC)的聚氨酯棒或薄膜或二乙基二硫代氨基甲酸鹽(SPU-ZDBC)、具有已知刺激性物質的PVC、某些乳膠配方、鋅鹽溶液和銅，以及已用于浸提液樣品陽性對照的苯酚和水的稀(資料性)用于生物學測定的材料宜代表最終產品的成分和表面特征以及加工過程(見第7章)。它們制備的浸提液作為試驗材料的生物學試驗，試驗時宜使材料表面使用動物組織或其衍生物并用固定劑進行處理的醫(yī)療器械，宜在制造商對于臨床使用中能導致產生體內微粒的植入材料，在設計材料試驗時宜考慮出了存在的RM和標準樣品的范圍內使用和超范圍使用的情況。本文件的使用者也宜注意(資料性)——熔點和軟化點低于(121±2)℃的材料能在低于該熔點的某一標準溫度下浸提(如密度很低的---預期水解的材料能在使水解量最小的溫度下浸提[如聚酰胺采用(50±2)℃浸提]。宜在能使浸提物達到最大量而不使材料降解的溫度下浸提材料[例如如果已知可吸收的降解產物會影響試驗系統(tǒng)的pH,則可適當調整浸提液的pH,以評估pH的維持是否會影響試驗結果。隨附的生物相容性風險評估宜包括調整pH的理由、最初浸提 在適宜的劑量范圍內獲得最大量的可浸提物，以進行生物學試驗(即生理限度內的劑量范圍):實際操作中，推薦(按10.3.3規(guī)定)標準面積和溶劑體積代替器-—浸提量最大化。C.5和C.6中所給參數的標準化，使醫(yī)療器械的生物學試驗所得到的數據能應用于其他方面。——按表1給出的條件；C.8對在原位聚合的產品，尚不能就其特殊需求給出標準的浸提液制備方法。當設計溶劑浸提方法(資料性)D.1總則聚合材料中通常含有少量的低分子質量化學物質(LMWCs),如催化劑、加工助劑或其他添加劑、體的可瀝濾物的毒性。該理念源自OECD聚合物工作組針對人體健康考量和豁免聚合物試驗的協(xié)議。該報告指出了以下4個對于判定聚合物健康風險非常重要的參數：——反應性官能團的存在(見參考文獻[19]);性和直接接觸細胞毒性試驗除外)。附錄C中指出了加嚴浸提適用于危險識別。在聚合物器械，特別-—對于危險識別，推薦盡可能從聚合物器械中獲得可浸提物的總量并在每一試驗系統(tǒng)中合理-一些文獻報道表明，當從聚合材料中浸提化學物(鄰苯二甲酸鹽、4,4'-二氨基二苯甲烷、雙聚合物及其中的添加劑的種類很多。因此，沒有一種溶進行極限浸提，該研究比較了制備橡膠樣品致敏試驗的試驗浸提液中傳統(tǒng)浸提方法——對于極限浸提，浸提時間不能預先給出規(guī)定，但能按以下方式處理。用所(如24h)對樣品進行系列浸提，并定期換新鮮的溶次浸提的殘留物水平為首次浸提水平的1/10時，有可能認——浸提殘留物是通過在極限浸提后蒸發(fā)溶劑或其他干燥過程獲得的。宜提供干燥過程以及隨后的復溶步驟(如下所述)不會引起浸提物中揮發(fā)物和/或半揮發(fā)性化合物的對于這種情況，與存在于加嚴的生物浸提條件中(見10.3和附錄C)的可浸提物/可瀝濾物相淋巴瘤測定或體外染色體畸變測定(根據ISO10993-3),在細胞接觸這種復溶于DMSO的殘留物溶液之前，需要將DMSO中的復溶殘留物溶液稀釋100倍。如果在生物學試驗之前進行[1]GB/T16886.1—2022醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理中評價與試驗[2]ISOGuide30:2015Referencematerials—Selec[3]ISOGuide31Referencematerials—Contents[6]ISO10993(allp[7]ISO14971Medica[8]ISO17034General[10]ISO/IECGuide99:2007Inconceptsandassociatedterms(V[11]國際理論和應用化學會(IUPAC)分析術語綱要(IUPACCompendiumofAnalyticalNo-[12]UnitedStatesPharmacopeia/NationalFormulary,<88>Biological3]TheJapanSocietyforAnalyticalChemistryResearchCommittrAnalysisHandbook,pp.549-558,Kinokuniya-Shoten,Tokyo,1995(ISB[14]MHLWNotificationbyDire2012.BasicPrinciplesofBiologicalSafetyEvaluationRequiredforApplicationforApprovalt[15]MHLWNotification(Tsuuchi),PrinciplesforBiologicalSafetyEvaluationofMedivices.IyakushinNo.0213001,2003.02.Principles,issuedbytheMHLWNotificationNo.0213001,2003.02.13,Iryokiki-ShinsaNo.36,[17]OECDEnviMeetingofOECDExpertsonPolymers(Tokyo,14-16April1993),[18]EuropeanPharmacopoeia6.0,3.1[19]EPAProposedRule40,CFRPartofSiliconeGelBreastImplantAging,Plast.Reconstr.Surg.,101,1998,p.64[21]AshM.andI.HandbookofPlasticandRubberAdditives,AnInternationalGuidetthan13000ProductsbyTradeName,Chemical,[22]BraybrookJ.H.,MacKayG.A.,Supuseinbiocompatibilitytesting,PolymerInternational,27,1992,pp.157-164[23]HaishimaY.,HayashiY.,YagamiT.,Namater.),58,2001,pp.209edition),editedbyBrandrup,J.andImmergut,E.H.,VII/379-VII/407,Wiley25]MatsuokaA.,HaishimaY.,HasegawaC.,MatsudtextractionofmodelbiomaterialsforuseintheinvitrochromosomeaberMater.Res.,PartA,86,2008,[26]Nakamuraetal.CutaneousandOcularToxicology,22(3),20[27