21基因檢測在乳腺癌診治中的應(yīng)用

21基因檢測在乳腺癌診治中的應(yīng)用21基因檢測的背景TAILORx等21基因檢測相關(guān)研究臨床需求-高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及高化療獲益SparanoJA.TAILORx:trialassigningindividualizedoptions

fortreatment(Rx)[J].Clinicalbreastcancer,2006,7(4):

347-350.21基因檢測的內(nèi)容21基因檢測優(yōu)越于傳統(tǒng)的鑒定方法RS比傳統(tǒng)的臨床病理指標(biāo)更能準(zhǔn)確預(yù)測臨床結(jié)果21基因檢測與臨床推薦2011年NCCN

2011指南中，對于ER+/HER2-患者的化療指征評定需要結(jié)合21基因檢測來判斷2007年

美國臨床腫瘤學(xué)會

(ASCO)

公布乳腺癌治療方案制定過程中應(yīng)該考慮為雌激素受體呈陽性、淋巴結(jié)陰性的早期者進(jìn)行21基因檢測2008年

美國國家癌癥聯(lián)合中心系統(tǒng)

（NCCN）在

2008年乳腺癌治療指南中，建議使用21基因檢測2011年

St.

Gallen會議對于乳腺癌分子亞型的定義中，絕大部分專家團(tuán)成員對于LuminalB(HER2-)同意對于經(jīng)過其他檢測后仍存在不確定性的內(nèi)分泌敏感患者，應(yīng)使用21-基因標(biāo)記(Oncotype

DX)來預(yù)測化療的療效2013年

2013St.

Gallen會議共識中，對于Luminal

A型乳腺癌中，如果21基因評估高RS的患者需要化療21gene

發(fā)展史入組要求：18到75歲女性LN-浸潤性癌激素受體陽性HER2陰性T1，T2ECOG評分0或1血象、骨髓、肝腎功、肺和心臟功能正常研究終點(diǎn)：無病生存率無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率TAILORxSparanoJA.TAILORx:trialassigningindividualizedoptions

fortreatment(Rx)[J].Clinicalbreastcancer,2006,7(4):

347-350.15.9%（1626/10253）67.3%（6897/10253）16.9%（1730/10253）93.8%99.3%98.7%98.0%SWOG-8814入組要求：絕經(jīng)后LN+激素受體陽性研究終點(diǎn)：無病生存期總生存期治療分組：148名他莫昔芬單藥219名CAF后聯(lián)合他莫昔芬The

log-rank

tests

are

stratified

by

number

of

positive

nodes60%49%43%77%68%51%55%43%68%51%正在進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)APhaseIII,RandomizedClinicalTrialofStandardAdjuvantEndocrineTherapy+/-ChemotherapyinPatientsWith1-3PositiveNodes,HormoneReceptor-PositiveandHER2-NegativeBreastCancerWithRecurrenceScore(RS)of25or

Less.RxPONDER:AClinicalTrialRxforPositiveNode,EndocrineResponsive

BreastCancer入組要求：浸潤性導(dǎo)管癌LN+

1-3枚激素受體陽性HER2陰性21基因檢測RX評分≤25治療分組：內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療研究終點(diǎn)：無病生存期總生存期TBCRC

013多中心的評估手術(shù)對新發(fā)現(xiàn)的IV期乳腺癌的作用研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間2年生存率治療方法：各中心提供標(biāo)準(zhǔn)治療NR20m15mP=0.003P＜0.0100%100%69%01P=0.007100%100%77%P=0.00832m22m15m小結(jié)21基因檢測可以預(yù)測LN-

HR+HER2-患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)21基因檢測可以避免對LN-

HR+

HER2-RS低評分患者化療LN+HR+

RS低評分患者不能從蒽環(huán)治療中獲益，但還需要其他前瞻性研究證據(jù)。IV期ER+

Her2-乳腺癌患者，21基因檢測是一個(gè)獨(dú)立的的預(yù)后指標(biāo)外周血HER2檢測在乳腺癌診治中的應(yīng)用外周血HER2的檢測外周血HER2檢測的研究進(jìn)展組織學(xué)IHC和FISH檢測HER2的不足存在一些病例IHC和FISH得出的均為不確定結(jié)果，無法對HER2狀態(tài)做出明確判斷經(jīng)IHC或FISH判斷為HER2陽性的患者未必能從靶向治療中獲益腫瘤異質(zhì)性的存在導(dǎo)致IHC和FISH均無法避免假陰性結(jié)果部分病人無法提供檢測所需的組織標(biāo)本或組織標(biāo)本無法滿足進(jìn)行檢測的基本要求患者病情發(fā)展及治療過程中會發(fā)生HER2狀態(tài)的變化外周血檢測手段HER2

蛋白胞外段（ECD）檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）HER2檢測SledgeGW,PegramMD.“Vertical”InhibitionofHER2YieldsHorizontalGainsintheClinic[J].

ClinicalCancerResearch,2015,21(12):

2663-2665.在金屬蛋白酶的作用之下，HER2蛋白胞外端（ECD）分子質(zhì)量為95kd的區(qū)域?qū)嗔巡⑨尫诺窖貉h(huán)系統(tǒng)中。ReixN,MalinaC,ChenardMP,etal.AprospectivestudytoassesstheclinicalutilityofserumHER2extracellulardomaininbreastcancerwithHER2overexpression[J].Breastcancerresearchandtreatment,2016,160(2):

249-259.HER2

ECD是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素FEHMT,J?GERW,KR?MERS,etal.PrognosticsignificanceofserumHER2andCA15-3atthetimeofdiagnosisofmetastaticbreastcancer[J].Anticancerresearch,2004,24(3B):

1987-1992.外周血高水平HER2

ECD與不良預(yù)后相關(guān)10m19mAliSM,CarneyWP,EstevaFJ,etal.SerumHER‐2/neuandrelativeresistancetotrastuzumab‐basedtherapyinpatientswithmetastaticbreastcancer[J].Cancer,2008,113(6):

1294-1301.曲妥珠單抗治療后HER2

ECD下降比例≥20的患者預(yù)后較好TTP180d320dOS593d898dHER2–amplifiedtumorsandserumHER2ECD＞12.5

ng/mlP=＜0.001HER2–amplifiedtumorsandserumHER2ECD≤12.5

ng/mlP=0.87高水平HER2

ECD患者可以從拉帕替尼治療中獲益HER2-nonamplifiedtumorsandserumHER2ECD＞9.6

ng/mLP=0.02HER2-nonamplifiedtumorsandserumHER2ECD≤9.6ng/mLp=0.68CTCs1986年Ashworth在患者外周血中發(fā)現(xiàn)與原發(fā)腫瘤細(xì)胞、體積和形態(tài)相似的細(xì)胞。定義：從實(shí)體腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶釋放入外周血的腫瘤細(xì)胞特征：EpCAM、DAPI和角蛋白陽性，CD45陰性2007年CTCs被ASCO推薦作為腫瘤標(biāo)志物通常用免疫磁珠法檢測富集CTCFISHRT-PCR免疫組化HER2檢測CTCs

HER2

檢測方法WülfingP,BorchardJ,BuergerH,etal.HER2-positivecirculatingtumorcellsindicatepoorclinicaloutcomeinstageItoIIIbreastcancerpatients[J].ClinicalCancerResearch,2006,12(6):

1715-1720.CTCs

HER2+對患者預(yù)后有預(yù)測價(jià)值HER2-HER2-HER2+HER2+P=0.007P=0.024PestrinM,BessiS,GalardiF,etal.CorrelationofHER2statusbetweenprimarytumorsandcorrespondingcirculatingtumorcellsinadvancedbreastcancerpatients[J].Breastcancerresearchandtreatment,2009,118(3):

523.原發(fā)灶和CTCs中HER2的表達(dá)存在不一致進(jìn)展的ER+/HER2-乳腺癌患者CTCs中可以分離出HER2+和HER2-亞群轉(zhuǎn)移組織的HER2表達(dá)比原發(fā)灶明顯增多入組要求：轉(zhuǎn)移性乳腺癌原發(fā)灶HER2-CTC

HER2+終究終點(diǎn)：CTC清除率總體反應(yīng)率，PFS，OS治療分組：標(biāo)準(zhǔn)治療（化療±內(nèi)分泌治療）標(biāo)準(zhǔn)治療+拉帕替尼BidardFC,FehmT,IgnatiadisM,etal.Clinicalapplicationofcirculatingtumorcellsinbreastcancer:overviewofthecurrentinter