2017年肝硬化腹水治療指南解讀

2017年肝硬化腹水治療指南解讀

-廣州前海人壽醫(yī)院消化科醫(yī)師易春紅

肝硬化腹水1.肝硬化腹水形成機制2.肝硬化腹水診斷3.肝硬化腹水治療4.肝硬化腹水預后

任何病理狀態(tài)下導致腹腔內(nèi)液體量增加超過200ml時，稱為腹水。腹水是多種疾病的表現(xiàn)，根據(jù)引起腹水的原因可分為肝源性、癌性、心源性、血管源性（靜脈阻塞或狹窄）、腎源性、營養(yǎng)不良性和結(jié)核性等。本指南主要介紹肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。腹水是失代償期肝硬化患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進展的重要標志，一旦出現(xiàn)腹水，１年病死率約１５％，５年病死率約４４％～８５％。因此，腹水的防治一直是臨床工作中常見的難點和研究的熱點問題。肝硬化腹水發(fā)病機制肝硬化腹水發(fā)病機制門靜脈高壓RAAS活性增強其他血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強低蛋白血癥淋巴回流受阻腹水診斷、評估、分級與分型1.腹水診斷：癥狀及體征：肝硬化患者近期出現(xiàn)乏力、食欲減退等或原有癥狀加重，或新近出現(xiàn)腹脹、雙下肢水腫、少尿等表現(xiàn)。查體見腹壁靜脈曲張及腹部膨隆等。移動性濁音陽性提示患者腹腔內(nèi)液體》1000ml，若陰性則不能排除腹水。影像學檢查：最常用的是腹部超聲，簡單、無創(chuàng)、價廉。超聲可以確定有無腹水及腹水量，初步判斷來源、位置（腸間隙、下腹部等）以及作為穿刺定位。其次包括腹部CT和MR檢查。2.腹水評估診斷腹水后要對腹水的性質(zhì)和量以及是否合并ＳＢＰ進行評估，包括病史、體格檢查、實驗室檢查、腹部影像學檢查及診斷性腹腔穿刺。腹水實驗室分析見下表：2.腹水評估腹水細胞計數(shù)及分類是腹水檢測的首要指標，無并發(fā)癥的肝硬化腹水細胞總數(shù)＜５００×１０^6／Ｌ。如腹水的中性粒細胞（ＰＭＮ）計數(shù)＞２５０×１０６／Ｌ，即使患者無任何癥狀，也應考慮ＳＢＰ。此ＰＭＮ比例＞腹水白細胞總數(shù)50％，并發(fā)結(jié)核性腹膜炎或腫瘤則以淋巴細胞增高為主。腹水細菌培養(yǎng)陽性率較低，一般在20~40％左右。為了提高陽性率，應以血培養(yǎng)瓶在床旁取得腹水立即注入10-20ｍｌ。不可先沉淀腹水，以沉淀物培養(yǎng)，這會增加ＰＭＮ吞噬細菌的機會，反而不易得到陽性結(jié)果。2.腹水評估

腹水常見原因：肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病約占１５％，其中最常見的是惡性腫瘤、結(jié)核性腹膜炎、慢性心力衰竭或腎病綜合征等。部分腹水患者有兩個或以上的病因。

肝硬化引起的腹水常通過腹水實驗室檢查判斷漏出液或滲出液，以及血清－腹水白蛋白梯度(SAAG)判斷是門靜脈高壓性或非門靜脈高壓性腹水.

SAAG:即血清白蛋白與同日內(nèi)測得的腹水白蛋白之間的差值（SAAG＝血清白蛋白－腹水白蛋白）。腹水中的白蛋白含量可體現(xiàn)腹水的滲透壓，其與血清白蛋白含量之差可間接反映血清與腹水的滲透壓差，可間接判斷腹水是否因為門靜脈壓力增高而引起。SAAG與門靜脈壓力呈正相關(guān)，SAAG越高，門靜脈壓就越高。SAAG≥11g/Ｌ的腹水為門靜脈高壓性，常見于各種原因?qū)е碌拈T靜脈高壓性腹水。SAAG＜11ｇ/L的腹水多為非門靜脈高壓性，病因包括腹腔惡性腫瘤、結(jié)核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美國引起腹水的主要原因是肝硬化（約８５％）、腹腔惡性腫瘤（約７％）、心力衰竭（約３％）和其他少見原因如結(jié)核性腹膜炎、腎病等。以腹水為主要表現(xiàn)就診時可利用ＳＡＡＧ結(jié)合腹水總蛋白判斷常見的主要原因。腹水的原因與ＳＡＡＧ、腹水總蛋白的相關(guān)性分級定義治療1級（少量）只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，患者一般無腹脹的表現(xiàn)，查體移動性濁音陰性；超聲下腹水位于各個間隙，深度＜３ｃｍ。單獨給予螺內(nèi)酯，推薦起始劑量40-80ｍｇ／ｄ，１～２次/天口服，若療效不佳時，３～５ｄ遞增40ｍｇ或聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯常規(guī)用量上限為100mg/d，最大劑量400ｍｇ／ｄ。呋塞米推薦起始劑量20-40ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可遞增20-40ｍｇ，呋塞米常規(guī)用量上限為80ｍｇ/ｄ，最大劑量160ｍｇ／ｄ2級（中量）患者常有中度腹脹和對稱性腹部隆起，查體移動性濁音陰／陽性；超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度３～１０ｃｍ。２／３級腹水或復發(fā)性腹水：螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效明顯高于螺內(nèi)酯序貫或劑量遞增，且高鉀血癥發(fā)生率顯著降低。因此，推薦螺內(nèi)酯與呋塞米起始聯(lián)合使用，初始劑量螺內(nèi)酯８０ｍｇ／ｄ，呋塞米４０ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達最大劑量3級（大量）患者腹脹明顯，查體移動性濁音陽性，可有腹部膨隆甚至臍疝形成；超聲下腹水占據(jù)全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度＞１０ｃｍ。3.腹水分級與分型3.腹水分級與分型頑固型腹水定義：2012年AASLD推薦的頑固型腹水診斷標準(1)限鹽（4-6ｇ/d）及強化利尿藥物（螺內(nèi)酯400mg/d、呋塞米160mg/d）治療至少1周或治療性放腹水（每次＞5000ml），腹水無治療應答反應（4d內(nèi)體質(zhì)量平均下降＜0.8kg/d，尿鈉排泄少于５０ｍＥｑ／ｄ；或已經(jīng)控制的腹水４周內(nèi)復發(fā)，腹水增加至少１級）。（2）出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應：如急慢性腎損傷、難控制的電解質(zhì)紊亂、男性乳房腫大脹痛等。臨床上僅以對利尿藥物的治療反應作為頑固型腹水的定義一直存在爭論。2014年國內(nèi)學者報告了肝硬化頑固型腹水的參考診斷標準（1）較大劑量利尿藥物（螺內(nèi)酯160mg/d、呋塞米80mg/d）治療至少１周或間斷治療性放腹水（4000-5000ml/次）聯(lián)合白蛋白（20-40ｇ/次/d）治療２周腹水無治療應答反應;(2)出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應肝硬化腹水治療的原則：1.治療目標：腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。2.一線治療：包括（1）病因治療；（2）合理限鹽（４～６ｇ／ｄ）及應用利尿藥物［螺內(nèi)酯和（或）呋塞米］；（３）避免應用腎毒性藥物。3.二線治療：包括（1）合理應用縮血管活性藥物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等；（2）大量放腹水及補充人血白蛋白；（3）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（ＴＩＰＳ）；（4）停用非甾體抗炎藥及擴血管活性藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等。4.三線治療：包括（1）肝移植；（2）腹水濃縮回輸或腎臟替代治療；（3）腹腔α－引流泵或腹腔靜脈Denver分流。利尿藥物及計量選擇分級定義治療1級（少量）只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，患者一般無腹脹的表現(xiàn)，查體移動性濁音陰性；超聲下腹水位于各個間隙，深度＜３ｃｍ。單獨給予螺內(nèi)酯，推薦起始劑量40-80ｍｇ／ｄ，１～２次/天口服，若療效不佳時，３～５ｄ遞增40ｍｇ或聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯常規(guī)用量上限為100mg/d，最大劑量400ｍｇ／ｄ。呋塞米推薦起始劑量20-40ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可遞增20-40ｍｇ，呋塞米常規(guī)用量上限為80ｍｇ/ｄ，最大劑量160ｍｇ／ｄ2級（中量）：患者常有中度腹脹和對稱性腹部隆起，查體移動性濁音陰／陽性；超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度３～１０ｃｍ。２／３級腹水或復發(fā)性腹水螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效明顯高于螺內(nèi)酯序貫或劑量遞增，且高鉀血癥發(fā)生率顯著降低。因此，推薦螺內(nèi)酯與呋塞米起始聯(lián)合使用，初始劑量螺內(nèi)酯８０ｍｇ／ｄ，呋塞米４０ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達最大劑量3級（大量）患者腹脹明顯，查體移動性濁音陽性，可有腹部膨隆甚至臍疝形成；超聲下腹水占據(jù)全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度＞１０ｃｍ。

利尿藥及劑量選擇肝硬化腹水患者呋塞米、螺內(nèi)酯的應用劑量及療程均缺乏隨機對照研究。因此，臨床如何選擇利尿藥物及劑量仍以經(jīng)驗性為主。何時應用Ｖ２受體拮抗劑：對于１級腹水患者不推薦托伐普坦，對于2/3級腹水、復發(fā)性腹水患者，當常規(guī)利尿藥物（呋塞米４０ｍｇ／ｄ，螺內(nèi)酯８０ｍｇ／ｄ）治療應答差者，可應用托伐普坦。利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥大多出現(xiàn)在治療１周內(nèi)，因此建議在用藥３ｄ內(nèi)監(jiān)測ＳＣｒ、血鈉、鉀離子濃度。監(jiān)測隨機尿Ｎａ／Ｋ，可評估利尿藥物的治療應答反應，如果尿Ｎａ／Ｋ＞１或尿鈉排泄＞５０ｍＥｑ／ｄ，提示利尿藥物治療有應答反應。利尿藥物的配伍禁忌：肝硬化腹水患者的慎用藥物包括：ＮＳＡＩＤｓ，如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現(xiàn)急性腎衰竭、低鈉血癥等風險，多個指南均建議這些藥物慎用于肝硬化腹水患者；ＡＣＥＩ和ＡＲＢ類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷；氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；造影劑有可能加重腎功能異常患者腎臟損傷的風險。利尿藥物治療應答反應評估和停藥時機效果24小時尿量下肢水腫（選擇雙足中水腫程度較重一側(cè)，檢查部位選擇脛骨嵴或足）腹圍（平臥以臍的位置水平繞腹一周測定腹圍。單位：cm）顯效較治療前增加大于1000ml完全看不到壓痕為無水腫治療后腹圍減少２ｃｍ以上有效較治療前增加500-1000ｍｌ可見壓痕為輕度水腫腹圍減少０～2ｃｍ；無效較治療前增加小于500ｍｌ明顯壓痕為重度水腫無減少或增加。利尿藥物何時停藥：理論上肝硬化腹水患者利尿藥物需要長期維持治療，以避免腹水反復發(fā)生，特別是ＣｈｉｌｄＢ／Ｃ級肝硬化患者。ＨＲＳ時停用利尿藥物仍存在爭議，迄今，沒有證據(jù)支持１型ＨＲＳ應用呋噻米是安全的，但它可維持足夠的尿量。利尿藥物治療應答反應評估和停藥時機營養(yǎng)支持治療與限鹽

合理限鹽：補鈉和限鹽一直是肝硬化腹水治療中爭論的問題。限鹽是指飲食中鈉攝入80-120ｍｍｏｌ／ｄ（４～６ｇ／ｄ）。若更大程度限制鈉的攝入，雖然有利于消退腹水，且１０％～２０％初發(fā)型腹水患者的鈉水潴留明顯改善，減少腹水復發(fā)風險，但長期限鈉會導致患者食欲下降及低鈉血癥，加重營養(yǎng)不良。另一方面，嚴格限鈉，血漿低鈉時ＲＡＡＳ活性增強，尿鈉排泄減少，形成難以糾正的惡性循環(huán)。研究表明，短期大劑量利尿藥物及適當補充鹽治療肝硬化腹水安全有效。因此，多數(shù)學者認為肝硬化腹水不必嚴格限制鈉的攝入。營養(yǎng)支持：肝硬化患者每天攝入熱量應在2000卡以上，以補充碳水化合物為主，肝硬化低蛋白血癥時應補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)及維生素，蛋白質(zhì)１～１．２ｇ/kg/ｄ,明顯肝性腦病時蛋白應限制在０．５ｇ／ｋｇ／ｄ內(nèi)，補給的營養(yǎng)成份可參考相關(guān)指南。肝硬化患者夜間加餐３個月，多數(shù)患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢復正常。

營養(yǎng)支持治療與限鹽人血白蛋白及新鮮血漿：人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特別是頑固型腹水、ＨＲＳ患者的治療中，補充人血白蛋白對于改善肝硬化患者預后及提高利尿藥物、抗菌藥物的治療效果都十分重要。國外指南建議，每放１０００ｍｌ腹水，補充６～８ｇ白蛋白，可以防治大量放腹水后循環(huán)功能障礙，提高生存率。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在腹腔穿刺放腹水即將結(jié)束或剛結(jié)束時，補充人血蛋白８ｇ／１０００ｍｌ或減半劑量４ｇ／１０００ｍｌ，大量放腹水后循環(huán)功能障礙的發(fā)生率相似。對于肝硬化腹水伴ＳＢＰ患者，首日應用人血白蛋白１．5k/kg，第２～５天人血白蛋白１ｇ／ｋｇ，與未使用人血白蛋白患者比較，肝硬化ＳＢＰ患者腎衰竭發(fā)生率、在院期間病死率和３個月病死率明顯降低（分別為4.7％，3.1％和７％ＶＳ25.6％、38.2％和47％）腹腔穿刺放液

腹腔穿刺放腹水仍然是頑固型腹水的有效治療方法，也是快速、有效緩解患者腹脹的方法。大量腹腔穿刺放液后的常見并發(fā)癥是低血容量、腎損傷及大量放腹水后循環(huán)功能障礙。研究證實，連續(xù)大量放腹水（４～６Ｌ／ｄ）同時補充人血白蛋白（８ｇ／１０００ｍｌ腹水）較單用利尿劑更有效，并發(fā)癥更少。對于伴大量或張力性腹水患者，大量放腹水聯(lián)合人血白蛋白治療，可明顯緩解患者的臨床癥狀。肝硬化頑固型腹水患者早期大量放腹水可顯著降低３０ｄ再住院率及９０ｄ病死率。目前有關(guān)放置腹腔引流管放腹水的報道，大多數(shù)為癌癥相關(guān)腹水。比較腹腔放置引流管與反復腹腔穿刺大量放腹水（間隔10ｄ，每次5000ｍｌ）的效果及安全性，放腹水次數(shù)＞９次或存活時間＜９０ｄ的患者，放置引流管的優(yōu)勢僅為節(jié)省費用。因此，即使為癌癥相關(guān)腹水，患者預期生存超過９０天，也不推薦放置腹腔引流管放腹水。

ＴＩＰＳ（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流）

TIPS是治療頑固性腹水的有效方法之一，可以作為需要頻繁進行腹穿放腹水或頻繁住院患者（≥３次／月）或肝移植的過渡治療。ＴＩＰＳ同樣可以緩解６０％～７０％難治型肝性胸腔積液患者的癥狀。研究顯示，ＴＩＰＳ不僅降低門靜脈壓力，緩解腹水，而且能改善尿鈉排泄和腎臟功能。但ＴＩＰＳ后肝性腦病發(fā)生率２５％～５０％，６０歲以上者風險更高。ＴＩＰＳ會增加心臟前負荷，既往有心臟病的患者容易誘發(fā)心衰。因此，肝性腦病、心肺疾病、肝功能衰竭（膽紅素５．８ｍｇ／ｄｌ以上）、膿毒血癥被認為是ＴＩＰＳ的絕對禁忌證，２０１２年ＡＡＳＬＤ治療指南中，還將７０歲以上高齡Child-Pugh評分12分以上作為ＴＩＰＳ的禁忌。腹水超濾濃縮回輸及腎臟替代治療

1.無細胞腹水濃縮回2.腹腔α－引流泵3.腹腔－靜脈分流

4.腎臟替代治肝移植對于ＣｈｉｌｄＣ級肝硬化合并頑固型腹水患者應優(yōu)先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對血管活性藥物治療有反應者，有可能延緩進行肝移植的時間。

病因治療與隨訪

引起肝硬化腹水的病因包括病毒、酒精、膽汁淤積、免疫、遺傳代謝、藥物及寄生蟲等，應重視對原發(fā)疾病的治療。對可進行病因治療的肝硬化要積極進行病因治療，病因治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化的進.病情穩(wěn)定的肝硬化合并腹水患者每３個月復查生化、血常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超聲等。每１２個月復查胃鏡以了解有無食管靜脈曲張及程度。

對失代償期肝硬化患者需制訂長期、甚至是終身的臨床管理方案。腹水出現(xiàn)較為迅速，常有明顯誘因，預后較好。如與門靜脈高壓有關(guān)，則對治療反應較好。腹水發(fā)生的原因如為肝衰竭所致，臨床表現(xiàn)黃疸及肝性腦病，預后差。出現(xiàn)腎功能衰竭，少尿或氮質(zhì)血癥，３個月病死率為５０％～７０％。失代償期肝硬化是肝癌發(fā)生的極高危人群。肝硬化腹水實用治療流程

自發(fā)性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）

定義：ＳＢＰ是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腹腔感染，

是指無明確腹腔內(nèi)病變來源（如腸穿孔、腸膿腫）的情況

下發(fā)生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明顯損害

引起的感染性疾病，是肝硬化等終末期肝病患者常見并發(fā)

癥（４０％～７０％）。

SBP診斷：

1）臨床表現(xiàn)：有以下癥狀或體征之一：①急性腹膜增大、②全身炎癥反應綜合征的表現(xiàn)、③無明顯誘因肝功能惡化、④肝性腦病、⑤休克、⑥頑固性腹水或?qū)騽┩话l(fā)無反應或腎功能衰竭、⑦急性胃腸道出

血。

2）有以下實驗檢查異常之一：①腹水ＰＭＮ計數(shù)≥0.25×１０^9／Ｌ；②腹水細菌培養(yǎng)陽性。③降鈣素原（ＰＣＴ）＞0.5ｎｇ/ｍｌ，排除其他部位感染。

注意：患者出現(xiàn)以下任何２條臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇耶惓ＵJ為是重癥感染：①高熱、寒顫，體溫＞39.5℃；②感染性休克；③急性呼吸窘迫綜合征；④不明原因急性腎損傷３期；⑤外周血白細胞＞１０×１０^9／ｕｌ；⑥ＰＣＴ＞２ｎｇ/ｍｌ。ＳＢＰ抗感染治療

ＳＢＰ早期臨床診斷、早期病原學診斷及早期經(jīng)驗

性的抗感染治療仍是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。區(qū)別社區(qū)獲得ＳＢＰ與院內(nèi)感染ＳＢＰ對于經(jīng)驗性選擇抗菌藥物非常重要

。肝硬化腹水患者住院４８ｈ以后，出現(xiàn)ＳＢＰ的癥狀與體征或符合ＳＢＰ實驗室診斷條件，可認為是院內(nèi)獲得ＳＢＰ。

對于抗生素的選擇，以經(jīng)驗性選擇為主。肝腎綜合征（ＨＲＳ）

診斷標準：

（１）肝硬化合并腹水；

（２）無休克；

（３）ＳＣｒ升高大于基線水平５０％以上，＞1.5ｍｇ/ｄｌ