被動心室遏制：對于擴張型心肌病的一個新的治療理念

被動心室遏制：對于擴張型心肌病的一個新的治療理念被動心室遏制：對于擴張型心肌病的一個新的治療理念DavidA.Kass慢性心臟重構(gòu)是擴張型心臟病的核心特征。這個過程包括細胞外矩陣內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化，心肌細胞本身大小和形態(tài)的變形，以及無數(shù)的分子及細胞異常。在系統(tǒng)和局部釋放的神經(jīng)激素和心室負荷的影響下，這些異常協(xié)力限制基礎(chǔ)和儲備心臟功能并加劇衰竭。在過去的幾十年內(nèi)，心腔的擴張的重要性作為使衰竭惡化的前饋刺激已經(jīng)被逐漸認知。已被證實能有效減少泵衰竭和猝死死亡率的現(xiàn)有的治療具有一個共同特征即能夠抑制和/或逆轉(zhuǎn)心腔的擴張/重構(gòu)。顯著的例子是阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和β-腎上腺素能系統(tǒng)的藥物治療及近期出現(xiàn)的以起搏為基礎(chǔ)的治療被稱為心臟再同步治療。在前者中，通過阻滯有害的生物化學(xué)途徑使重構(gòu)被阻止；在后者中，涉及由更一致收縮致使收縮性且有力的改善以及區(qū)域性心腔負荷重新分布。限制心腔擴張的另一個方法在一定程度上更直接—就是對心臟運用一個包圍膜作為一個彈性被動的遏制物。原則上，這提供了一個大小的提示物使心臟不能超過，可能類似于一條昂貴的褲子即使幾年過去了你仍然希望能合身，結(jié)果是心臟能間歇性膨脹而不受限制的生理學(xué)，但不能過度，因而提供一個有效的限制以防止慢性擴張。有幾個原因使心包不能作為一個治療性限制工作。實際上它一旦牽張超過它的靜息容量是無柔韌性，它要么不能提供有效限制要么提供過度限制。慢性心力衰竭時心包也會擴張/重構(gòu)。但是擴張的程度看似不會恢復(fù)到對容量擴張的正常儲備空間，因此衰竭的心臟看似靠近心包的限制而運行。最初由骨骼肌組織以及最近由人工材料構(gòu)成的其它膜看似具有對于一個彈性限制的必備特性。骨骼肌心肌成形術(shù)作為一個令人驚奇的觀察開始出現(xiàn)已經(jīng)引領(lǐng)一個新的心力衰竭治療，即非生物性被動性包裹被應(yīng)用于心臟周圍使擴張保持在控制之中。這個策略看似不僅阻止進行性擴張，而且實際上逆轉(zhuǎn)擴張以及其伴發(fā)的許多生物化學(xué)和分子異常。此章回顧了描述這個新方法發(fā)展的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，縱使是初始的并且仍然有限。一個概念的開端：心肌成形術(shù)的教訓(xùn)在20世紀80年代中期，心血管外科醫(yī)生中的先鋒開始探索用背闊肌薄片作為心臟的肌肉推進泵的可行性?；A(chǔ)科學(xué)工作已經(jīng)闡明有能力將快速抽動易疲勞的骨骼肌力通過周期性非痙攣性刺激轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為更慢的不疲勞的心臟表型。游離的骨骼肌被包裹在心臟周圍，然后用猝發(fā)的電脈沖刺激，它將收縮以協(xié)助心臟收縮射血。被稱為動態(tài)心肌成形術(shù)（dCM）的這個治療作為歐洲和美國的幾個多中心研究在20世紀90年代中期開始進入臨床試驗。然而，盡管作為輔助心室收縮的構(gòu)想，爾后的試驗和臨床試驗數(shù)據(jù)似乎指出接近占優(yōu)勢的如果不是主要的益處來自于包裹的被動圍繞作用。當然，圍繞作用的觀點已經(jīng)被列于可能機制中，但極少人認為這可能起到一個主要作用?？赡鼙粍幼饔帽戎鲃虞o助作用更重要的最早暗示來自于1995后報道的一個小規(guī)模煽動性研究。三位患者接受dCM治療，每位患者在手術(shù)前經(jīng)歷了有創(chuàng)性導(dǎo)管壓力-容量法分析收縮和舒張功能，然后連續(xù)隨訪一年。試驗比較了主動輔助功能開啟和關(guān)閉的數(shù)據(jù)。如圖1A和B中所描述，dCM導(dǎo)致顯著的重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，壓力-容量環(huán)數(shù)據(jù)向左漂移，盡管維持射血量，并不影響舒張功能。收縮末壓力-容量關(guān)系向左漂移，但舒張壓力-容量關(guān)系保持不變。重要的是，這與當dCM被急性開啟（猝發(fā)刺激）或關(guān)閉時對心功能無任何可表明的作用相反它影響慢性作用（參見圖1C）。這引出這樣的觀念即慢性重構(gòu)逆轉(zhuǎn)不可能由直接收縮輔助導(dǎo)致，而是可能與肌肉的束縛作用有關(guān)。事實上，作者推測，如果正確的話，一個人工的心臟套襯（heartsock）可能達到同樣作用，而避免了不必要的更加繁復(fù)的肌肉手術(shù)。這個預(yù)言后來被試驗研究所證實。在一項隨訪研究中，在狗中采用快速起搏模式誘發(fā)心力衰竭，然后用心肌成形術(shù)包裹處理這個動物。為了保證不可能存在收縮輔助作用，肌肉被不能誘發(fā)肌肉收縮的標準的單脈沖起搏器刺激，盡管它將肌肉轉(zhuǎn)化為心臟表型。結(jié)果引人注目，再顯示逆轉(zhuǎn)慢性重構(gòu)并改善收縮功能參數(shù)，降低舒張壓力和容量。這些結(jié)果與來自相同研究者的平行研究的對照甚至更引發(fā)人們對興趣，在后者中肌肉成形包裹是動態(tài)的，用猝發(fā)刺激來產(chǎn)生收縮輔助功能。心腔重構(gòu)逆轉(zhuǎn)的程度和心功能的改善與單純被動包裹的觀察相比如果不是輕度不如就是相似的，這進一步強調(diào)了束縛機制的價值。公正的說，有幾項對于動物和人類的其它研究發(fā)現(xiàn)dCM能夠提供一些收縮輔助效果。然而，明顯的心腔擴張逆轉(zhuǎn)發(fā)生在沒有證據(jù)表明收縮輔助的個體中提示人工被動包裹可能具有同樣效用。圖1A、B，人類個體中與心肌成形術(shù)有關(guān)的重構(gòu)逆轉(zhuǎn)。在一位慢性擴張型心肌病患者獲得的壓力-容量關(guān)系，在一過性阻塞腔靜脈以改變前負荷的過程中啟示的心動周期，得出收縮末期和舒張末期壓力-容量關(guān)系（分別為ESPVR和EDPVR），A中顯示的是基線數(shù)據(jù)；B中顯示的是慢性肌肉成形的作用（垂直箭頭，初始舒張末期容量）基線的ESPVR和EDPVR添加在后圖中以顯示變化。ESPVR明顯左移而慢性肌肉成形的EDPVR無明顯變化。重要的是，盡管這種重構(gòu)效應(yīng)和收縮功能的改善，在同一患者中并沒有可表明的主動輔助作用（C）。LVP，左室壓力。（復(fù)制于KassDA,BaughmanKL,PakPH,etal:Reverseremodelingfromcardiomyoplastyinhumanheartfailure:Externalconstraintversusactiveassist.Circulation91:2314-2318,1995）被動的遏制：心腔重構(gòu)被心肌成形的經(jīng)驗刺激，科學(xué)家開始研究一種單純的被動的聚合物-為基礎(chǔ)的能包繞心臟并提供彈性遏制的護套。到目前為止大多數(shù)發(fā)展和實驗室及臨床試驗已經(jīng)采用由AcornCardiovascular（St.Paul,MN）開發(fā)的聚酯網(wǎng)格材料（CorCap）一個由Nitinol制造的替代裝置正由Paracor（Sunnyvale,CA）研發(fā)中，盡管目前還沒有公開數(shù)據(jù)報道。因此，本章的剩余篇幅集中討論AcornCardiovascular裝置。正如圖2A和B中所描述，CorCap或心臟支持裝置（CSD）被用于右心室（RV）和左心室（LV）周圍，沿一單縫縫合以提供合身的但不壓縮的包裹圍繞著心臟。這種材料具二軸不均一特性，長軸比圓軸輕微地更可膨脹。目前植入需要開胸手術(shù)，盡管最小限度有創(chuàng)布置方法正在研發(fā)之中。圖2C顯示了CorCap的非線性彈性特性。它比心包更易膨脹特別是以更大的膨脹比例。圖36-2A，來自AcornCardiovasular(St.Paul,MN)的心臟支持裝置（CSD）。聚酯網(wǎng)格材料被貼服地應(yīng)用于心外膜表面縫合縫口連接在心底單一縱向接縫沿著前室間溝。B，網(wǎng)格材料的高功率放大圖像。這種編織構(gòu)成本身纖維材料的基礎(chǔ)，最終遏制是聚酯網(wǎng)和纖維的合成物。C，正常心包（顯示的是牛心包）與CSD在縱軸和環(huán)方向上的壓力-張力曲線?？v向可輕度膨脹的更大，這有助于使心臟朝向更橢圓（即正常）的方向發(fā)展。（A來自于SaavedraWF，TuninRS，PaolocciRN,etal:Reverseremodelingandenhancedadrenergicreservefrompassiveexternalsupportinexperimentaldilatedheartfailure.JAmCollCardiol39:2069-2076,2002）對CSD的最初研究很大程度聚焦在擴張型心肌口病的動物上。在羊中用快速起搏致心力衰竭模型Power及其同事報道左心室收縮分數(shù)改善，二尖瓣返流減少，在用被動遏制相對于對照縱軸尺寸更小。隨后的研究檢查了CSD對于由相同模型誘發(fā)更嚴重的心力衰竭的心臟的效果，并且也闡明對阻止進行性擴張的有效性而無導(dǎo)致限制性生理反應(yīng)。然而，由于起搏模型甚至在植入包裹之后仍需要持續(xù)的快速心率，有些難以闡明來自遏制治療的益處。在狗遭到慢性順序冠脈內(nèi)微血栓致彌漫性缺血模型中這個限制被消除了。一旦確立，在這些動物中心力衰竭進展為心腔擴張并且收縮功能不全。動物接受AcornCardiovascular裝置表現(xiàn)舒張末期和收縮末期的心腔大小較小，縮短分數(shù)增加肌細胞肥大和間質(zhì)纖維化減輕。在爾后的研究中，相同的這些調(diào)查者們問詢是否在植入AcornCardiovascular支持裝置的過程急性容量減少導(dǎo)致更多的收益。在手術(shù)植入的過程中給予靜脈點滴多巴酚丁胺心臟的容量減小。凈效果是三個月后舒張末期容量降低25%，而對照個體大小增加16%。二尖瓣返流和心腔球形減低。然而，是否遏制應(yīng)當運用急性降低心臟容量的目的仍不清楚。無對照的臨床試驗提示太積極的遏制能轉(zhuǎn)化為壓迫，并且可能當突然需要急性心臟擴張的空間而沒有可能是有害的。重要的是，研究已經(jīng)顯示即使當急性容量極少甚至沒有減少時CSD也伴有慢性重構(gòu)逆轉(zhuǎn)。Saavedra及其同事報道了一個對逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的更全面的以壓力-容量關(guān)系為基礎(chǔ)的分析。在這個研究中，在發(fā)生心力衰竭狀態(tài)之后和在植入遏制裝置后3到6個月之后獲得一系列壓力-容量關(guān)系。圖3A顯示壓力-容量環(huán)的示例以及長期植入CSD之前和之后的關(guān)系。CSD植入導(dǎo)致靜息壓力-容量環(huán)向左移動（見圖3A，黑線），收縮末期電力-容量關(guān)系（ESPVR）也同樣，符合逆轉(zhuǎn)重構(gòu)。這個ESPVR左移定量為在生理范圍內(nèi)匹配的壓力下心室收縮末容量（V110，110mmHg）降低。通過長期CSD治療V110從44.7±5.2下降到33.9±3.9mL。盡管舒張期壓力-容量曲線的個體變化在有些不同，以單指數(shù)冪彈性模型為基礎(chǔ)的心腔順從性（植入CSD前的0.09±0.03與CSD后的0.11±0.02mL-1；P>0.4）。圖2B顯示了總結(jié)數(shù)據(jù)揭示收縮末期和舒張末期容量都幾乎下降了20%（兩者的P<0.0001），但是射血分數(shù)（EF）和舒張末期壓力沒有明顯改變。收縮功能的其它參數(shù)如壓力峰速率增加（2025±130與1765±67mmHg/s），心臟功率與前負荷之間的線性關(guān)系（從同一套壓力-容量環(huán)而來如圖1A；54.1±11.1與54.4±9.4mmHg），以及等容松弛（49.9±4.5與51.7±5.4ms）不被CSD改變。這些穩(wěn)定的結(jié)果與心力衰竭模型本身的自然進程相反，后者進行性收縮功能下降并且心腔擴張。圖3A，CSD的血流動力學(xué)作用。在一個充血性心力衰竭（CHF）動物中長期植入CSD之前和之后的左室壓力-容量關(guān)系。淺灰色環(huán)反映基礎(chǔ)狀態(tài)；深色環(huán)是在長期植入CSD治療之后測量的。收縮末期壓力-容量關(guān)系左移，舒張末期心腔容量（EDV）和收縮末期容量（ESV）都下降。B，右欄顯示六個動物的總數(shù)據(jù)。觀察到ESV和EDV顯著下降，而射血分數(shù)（EF）傾向于增加舒張末期壓力（EDP）傾向于下降（兩者個體數(shù)據(jù)和組平均數(shù)據(jù)±標準差）。LVP，左室壓力；ESPVR，收縮末期壓力容量關(guān)系。（摘自SaavedraWF,TunninRS,PaolocciRN,etal:Reverseremodelingandenhancedadrenergicreserveformpassiveexternalsupportinexperimentaldilatedheartfailure.JAmCollCardiol39:2069-2076,2002,）心肌梗死后研究被動遏制裝置的最早的概念性目標之一是近期的梗死后心室。由于缺血性心力衰竭的進展，這樣的心臟通常經(jīng)歷梗死擴展和心腔擴大。Pilla及其同事檢驗了由被動遏制改善這種重構(gòu)的能力，他們用開胸冠狀動脈結(jié)扎的方法造成羊心肌梗死模型，1周后植入CSD或佯裝手術(shù)。用磁共振成像法評價心功能。結(jié)果指出這種治療的幾個新奇的特點。盡管梗死導(dǎo)致左室室壁的25%～30%不運動，接受CSD的動物表現(xiàn)為不運動面積絕對值和相對值都下降50%以上，而在對照的動物中則不變。盡管心腔的容量和大小沒有報道，室壁厚度（包括CSD和在CSD動物中的相對纖維化）在治療的動物中明顯更厚。從這個分析缺少的也是可能識別梗死面積大小的減少是否與舒張壓改變偶聯(lián)的心室壓力數(shù)據(jù)。然而，這些令人好奇的結(jié)果提示對梗死心肌的束縛可能是一種降低對心腔幾何學(xué)和重構(gòu)的慢性副作用的有效途徑。對心臟儲備功能的影響有關(guān)CSD裝置的研究報道集中于基礎(chǔ)表型。然而，有限的數(shù)據(jù)提示收益可能更廣泛。特別是Saavedra及其同事檢驗了在缺血性心力衰竭模型中長期CSD對β-腎上腺素能儲備的作用。在基礎(chǔ)衰竭狀態(tài)，靜脈內(nèi)多巴酚丁胺僅誘出適度收縮反應(yīng)，與腎上腺素能信號下調(diào)相協(xié)調(diào)。然而，在長期CSD治療之后這被相當大的增強了，這反映在多種測量心臟性能方法中包括心輸出量和外部功率，EF和收縮指數(shù)。這些數(shù)據(jù)與通過輔助裝置達到心室長期解除負荷觀察到的結(jié)果類似。但是，在左室輔助的情況下，心輸出量正常，但左室本身的工作負荷被極大的減少，全身性和局部神經(jīng)內(nèi)分泌刺激降低，CSD方法本身沒有替代心臟的收縮功能。在這種情況下，必然引起與重構(gòu)逆轉(zhuǎn)有關(guān)的心功能改善的繼發(fā)反應(yīng)。事實上，來自于CSD治療的心臟中的心肌比無CSD的心力衰竭的對照個體相比異丙腎上腺素刺激將（信使核糖核酸等）轉(zhuǎn)換成腺苷酸環(huán)化酶的活動增強。然而，β-腎上腺素能受體密度和結(jié)合能力沒有改變。附屬于外部遏制裝置的主要關(guān)注是他們是否限制舒張充盈，以及進而影響Frank-Starling儲備能力。衰竭的心臟的心包擴張以適應(yīng)心肌擴大，但這種擴張總體說來不足以防止對前負荷儲備的限制[12]。CSD的被動性特性與心包相比更小突然非線性，容量擴張20%，壓力增加7mmHg，容量擴張30%壓力增加9mmHg。這使該種材料能夠更好的伸展以適應(yīng)容量的充盈。有人研究了長期CSD對前負荷儲備的作用，這些作用提示維護這種機制。CSD治療的動物被給予血容量擴張（右旋糖苷）并顯示收縮功能對前負荷發(fā)生反應(yīng)（參見圖4）。例如，心輸出量增加接近100%，壓力增加和下降的最大速率都被增強。如果存在功能性病理生理壓縮就不會出現(xiàn)這種反應(yīng)。圖4CSD對心臟收縮（β腎上腺素能-刺激）和前負荷儲備的作用在基礎(chǔ)狀態(tài)和長期CSD治療之后給急性輸注多巴酚丁胺（Dob）刺激過程中壓力-容量環(huán)及關(guān)系的例子。多巴酚丁胺之前的ESVPR被顯示在每個示例中（對照）。在CSD植入之前，多巴酚丁胺反應(yīng)較小，ESPVR僅輕微左移。但是，在長期CSD治療之后相同劑量使反應(yīng)幅度明顯擴大。B，在CSD治療前后多巴酚丁胺-增強收縮功能的總結(jié)數(shù)據(jù)。觀察多個收縮參數(shù)顯著增加。功率指數(shù)（PI）：最大功率/EDV2，P<00.05，?P<0.02；相對于基礎(chǔ)反應(yīng)。C，接受長期CSD治療的衰竭的心臟用右旋糖苷急性擴張容量時收縮和舒張功能改善。EDP幾乎增高10mmHg，心輸出量增加接近100%，壓力變化速率的最大值（dPdtmx）和最小值（dPdtmn）均有顯著變化。因此前負荷依賴的儲備功能我被CSD抑制。CO，心輸出量，EF，射血分數(shù)；LVP，左室壓力；SV，每搏射血量；SW，射血功率。（復(fù)制于SaavedraWF,TuninRS,PaolocciRN,etal:Reverseremodelingandenhancedadrenergicreservefrompassiveexternalsupportinexperimentaldilatedheartfailure.JAmCoolCardiol39:2069-207,2002）一項近期結(jié)合心臟儲備力兩種機制的研究報道了在快速起搏誘發(fā)心力衰竭的綿羊中用AcornCardiovascular遏制裝置治療后基礎(chǔ)和運動能力改善。細胞與分子重構(gòu)最近的數(shù)據(jù)進一步支持由被遏制裝置的逆轉(zhuǎn)重構(gòu)觀念包括細胞和分子水平的改變。Sabbah及其同事發(fā)現(xiàn)離體肌細胞縮短改善，以及盡管與對照個體相比抑制仍顯著，縮短和再伸長的峰速率仍然幾乎比未治療的衰竭心臟超出100%。通過遏制治療心肌細胞的面積，長度和寬度均明顯下降，達到的數(shù)值接近健康對照（圖5）。此外，這些研究者闡明心力衰竭的典型改變的異常分子表達顯著的逆轉(zhuǎn)，包括鈣調(diào)控和牽張反應(yīng)蛋白。類似于p38分裂素-激活激酶和p21ras等蛋白是肥大反應(yīng)中涉及的重要信號蛋白，它們的增加與收縮功能失常和纖維化偶聯(lián)。兩者都在未治療的的心力衰竭中明顯增加但在長期CSD治療下朝向基線水平減小。圖5缺血性擴張型心肌病的動物模型中由于長期CSD治療導(dǎo)致心肌細胞形態(tài)學(xué)及分子信號重構(gòu)逆轉(zhuǎn)A，顯示的是正常心臟（NL）、衰竭心臟（HF）和用CSD治療的衰竭心臟的肌細胞截面的面積（MCSA）、長度和寬度。B，在同樣三組中肌漿網(wǎng)腺苷三磷酸酶（SERCA2a），受磷蛋白（PLB）、磷酸化PLB（PLB-Ser16和PLB-Thr17）以及集鈣蛋白（calsequestrin,CSQ，對照）的蛋白免疫印跡。最值得注意的是PLB和磷酸化PLB的降低被長期CSD治療所改善。（復(fù)制于SabbahHN,SharovVgtg,GuptaRC,etal:Reversalofchronicmolecularandcellularabnormalitiesduetoheartfailurebypassivemechanicalventricularcontainment.CircRes93:1095-1101,2003）鈣調(diào)控蛋白如受磷蛋白（phospholamban，PLB）和肌漿網(wǎng)腺苷三磷酸酶（SERCA2a）等異常在衰竭的心臟中收縮功能抑制和松弛延遲中發(fā)揮了核心作用。PLB表達下降40%，在未治療的心力衰竭中低于對照值（見圖5B），但是在用裝置治療的心臟中它增加幾乎2倍。這更進一步的伴發(fā)于絲氨酸16和蘇氨酸2的PLB磷酸化增加。這樣的磷酸化很重要，因為它偶聯(lián)于SERCA2a鈣攝取增強。盡管在SERCA2a鈣結(jié)合親合力有可測量的增加，肌漿網(wǎng)鈣攝取的最大速率不被CSD治療所改變。人類試驗數(shù)據(jù)AcornCardiovascularCSD的臨床試驗開始于1999年。在最初27位患者的經(jīng)驗的早期報道中，Konertz及其同事報道心功能分級改善，90%的個體心功能I級或II級而手術(shù)前則為35%。在這些人中有一部分進行了超聲心動圖檢查，調(diào)查者報道EF改善（由22%到3個月時為28%而6個月時為33%）而舒張末期容量下降15%。由于Lembcke及其同事進行的一項研究，近期更細致的分析被展示出來。進行了CSD植入的14例患者被強化對照檢查，觸發(fā)后的心電圖，電子光束CT。舒張末期容量從383±140下降到311±139mL，收縮末期容量從310±132下降到237±134mL。心肌質(zhì)量也下降10%。EF增加與先前發(fā)現(xiàn)類似。在個分析中沒有真正的對照比較，盡管年齡和性別匹配有相似心力衰竭程度的個體具有更大的容量和更小的EF。與CSD有關(guān)的外科和內(nèi)科合并癥總體上很少。在一篇總結(jié)到2003年中的全球外科經(jīng)驗的綜述中，Oz及其同事[27]報道在這一系列的48個安全而可行的研究中平均植入手術(shù)耗時27分鐘，在手術(shù)中心臟容量平均減少僅4.6±1%，沒有裝置相關(guān)性術(shù)中并發(fā)癥。在經(jīng)歷了伴隨冠狀動脈搭橋術(shù)的缺血性心臟病的亞組中，無壓縮性疾病的依據(jù)，遏制沒有冠脈血流或血流儲備。在2003年六月，CorCap一個多中心前瞻性隨機對照臨床試驗完成了患者登記。這個研究從北美洲的29個中心征集了300例患者。這些患者包括兩個臨床組：擴張型心肌病患者（107例）沒有其它指征需要開心手術(shù)，以及需要手術(shù)修復(fù)二尖瓣的心力衰竭患者（193例）。征集的患者中有半數(shù)沒有植入CSD（對照組）。所有患者均接受最佳的內(nèi)科治療，97%接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，大約85%接受β阻滯劑治療。自最后一位患者被登記12個月后（隨訪中間數(shù)為22個月），這些患者被隨訪到共同截止日。初級終點是臨床組